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1、 ARBs在高血压治疗中的地位在高血压治疗中的地位 从降压到靶器官保护从降压到靶器官保护 吸烟吸烟吸烟吸烟血脂异常血脂异常血脂异常血脂异常糖尿病糖尿病糖尿病糖尿病重构重构重构重构/ /纤维化纤维化纤维化纤维化肥胖肥胖肥胖肥胖糖尿病糖尿病糖尿病糖尿病左心室左心室结构结构和功能正常和功能正常左心室左心室重构重构亚亚临床临床左心室左心室功能障碍功能障碍临床临床心力衰竭心力衰竭数数数数年年年年/ / / /数月数月数月数月数数数数年年年年HTNMILVHHF收缩收缩功能障碍功能障碍舒张舒张功能障碍功能障碍Levy et al. JAMA 1996;275:1557 从从高血压到心力衰竭高血压到心力衰竭
2、降压降压目标目标SBP (mmHg) DBP (mmHg)一般一般高血压高血压 1401409090合并合并糖尿病糖尿病 1301308080合并合并肾脏病变肾脏病变 1301308080Chobanian AV et al. JAMA. 2003;289:25602572. .JNC JNC 7 7 & ESH& ESH/ /ESC 2003ESC 2003 高血压高血压指南指南Initial Drug Choices*JNC 6: Treatment of HypertensionCompelling Indications: No ARBs Heart failure ACE inhib
3、itorsDiureticsMyocardial infarction- -blockers (non-ISA)ACE inhibitors (with systolic dysfunction)Diabetes mellitus (type 1) with proteinuriaACE inhibitorsIsolated systolic hypertension (older persons) Diuretics preferredLong-acting dihydropyridine calcium antagonists*Based on randomized controlled
4、trials.HEAALHEAALJNC 7JNC 7 中的强制性适应证中的强制性适应证JAMA. 2003; 289: 2560-2572强制性适应症强制性适应症利尿剂利尿剂 受体阻滞剂受体阻滞剂ACEIARBCCB醛固酮拮抗剂醛固酮拮抗剂心力衰竭心力衰竭心肌梗死后心肌梗死后冠心病高危危险冠心病高危危险糖尿病糖尿病慢性肾病慢性肾病预防中风复发预防中风复发用药选择用药选择1.心力衰竭心力衰竭 ACEI, Diur + B, ARB, 2.心肌梗死心肌梗死 B,ACEI3.冠心病高危冠心病高危 B,CCB + Diur, ACEI4.糖尿病糖尿病,蛋白尿蛋白尿 ACEI,CCB + Diur,
5、B,ARB5.肾脏疾病肾脏疾病 ACEI + ARB 6.卒中复发预防卒中复发预防 Diur, ACEI JNC-6 WHO JNC-7 (1997) (2003)抗高血压药物的选择抗高血压药物的选择 抗高血压治疗的获益主要取决于血压降低本身抗高血压治疗的获益主要取决于血压降低本身 不同类别的抗高血压药物具有特别的临床益处不同类别的抗高血压药物具有特别的临床益处 ARBs 优越的降压作用优越的降压作用ARBs 降压疗效降压疗效VALUE研究：研究： 缬沙坦降压幅度缬沙坦降压幅度 -15.5/ -8.2 mmHgLIFE研究：研究： 氯沙坦降压幅度氯沙坦降压幅度 - 30.2/ - 16.6 m
6、mHgSCOPE研究研究： 坎地沙坦降压幅度坎地沙坦降压幅度 - 20.7/ - 10.8 mmHg SeDBP from baseline (mmHg) SeDBP from baseline (mmHg)IrbesartanIrbesartan300 mg300 mg(n = 134)(n = 134)IrbesartanIrbesartan150 mg150 mg(n = 129)(n = 129)LosartanLosartan100 mg100 mg(n = 131)(n = 131)PlaceboPlacebo(n = 138)(n = 138)Time (weeks)Time (
7、weeks)00114488-12-12-10-10-8-8-6-6-4-4-2-200*伊伊贝沙坦贝沙坦 vs 氯沙坦氯沙坦 固定固定固定固定剂量治疗后平均坐位舒张压的变化剂量治疗后平均坐位舒张压的变化剂量治疗后平均坐位舒张压的变化剂量治疗后平均坐位舒张压的变化Kassler-Taub K et al. Am J Hypertens 1998;11:44553.* * p p 0.01 vs. losartan 0.01 vs. losartan p p 0.02 vs. losartan 0.02 vs. losartan伊贝沙坦伊贝沙坦 vs 氯沙坦氯沙坦 固定固定固定固定剂量治疗后平均
8、坐位收缩压的变化剂量治疗后平均坐位收缩压的变化剂量治疗后平均坐位收缩压的变化剂量治疗后平均坐位收缩压的变化* * p p 0.01 vs. losartan 0.01 vs. losartan*-18-18-16-16-14-14-12-12-10-10-8-8-6-6-4-4-2-20000114488IrbesartanIrbesartan300 mg300 mg(n = 134)(n = 134)IrbesartanIrbesartan150 mg150 mg(n = 129)(n = 129)LosartanLosartan100 mg100 mg(n = 131)(n = 131)P
9、laceboPlacebo(n = 138)(n = 138)Kassler-Taub K et al. Am J Hypertens 1998;11:44553. SeSBP from baseline (mmHg) SeSBP from baseline (mmHg)Time (weeks)Time (weeks) Trough ABP from baseline(mmHg)ADBP伊贝沙坦伊贝沙坦 vs 缬沙坦缬沙坦 24242424小时动态血压小时动态血压小时动态血压小时动态血压谷谷谷谷值的变化值的变化值的变化值的变化Mancia G. Blood Pressure Monitorin
10、g 2002;7(2):13542.0-22-44-66-88-1010-1212ASBP(p p = 0.035)= 0.035)(p p 0.01)1 危险危险因素因素Alderman M et al. N Eng J Med 1991;324:10981104RAS活性增强与高血压患者发生心肌梗死的危险性增加有关，即使患者的血压已经获得良好控制*P 0.001 vs placebo.Adapted with permission from Biollaz J et al. J Cardiovasc Pharmacol. 1982;4:966972.尽管血浆尽管血浆ACE活性仍然被良好地抑
11、制，但是血浆血管活性仍然被良好地抑制，但是血浆血管紧张素紧张素 II 的水平随时间而逐渐升高的水平随时间而逐渐升高长期长期ACEIACEI治疗后治疗后血管紧张素血管紧张素II II逃逸逃逸Plasma ACE (nmol/mL/min)100806040200*3020100Plasma A II (pg/mL)*Placebo4h24h123456HospitalMonths AT1 AT1 受体阻断的临床意义受体阻断的临床意义A IIAT2血压血压血压血压动脉粥样硬化动脉粥样硬化动脉粥样硬化动脉粥样硬化内皮功能内皮功能内皮功能内皮功能神经内分泌神经内分泌神经内分泌神经内分泌LVHLVH心脏
12、保护心脏保护 血管保护血管保护 肾脏保护肾脏保护AT1AT1 受体阻断受体阻断AT2 结合于结合于AT2 受体受体ARBStimulation of the AT2 receptor results in:ARBsARBs：靶器官保护靶器官保护 逆转左心肥厚 改善肾病预后LVH 使所有原因死亡使所有原因死亡的相对危险增加的相对危险增加 2.5倍倍Vakili et al. Am Heart J 2001;141:334341Levy (m)BIRNHKahnLevy (w)Parfrey#*Koren*Ghali -CADGhali CADMensah*Liao (m)Liao (w)Fole
13、yLarsen#*Sullivan*SPRINT*Dunn (w)Dunn (m)Boden*Kannel (w)*Kannel (m)*CDP#*Sokolow*All StudiesAll StudiesRelative riskElectrocardiographic LVH; Echocardiographic LVH; #unadjusted; (m) men; (w) women; CAD=coronary artery disease; *P0.0501234567890123456789N N4854548545LVH 消退与心血管预后消退与心血管预后Verdecchia et
14、 al. Circulation 1998;97:4854Event: new-onset coronary artery disease (myocardial infarction or angina), stroke, transient ischaemic attack, aorto-iliac occlusive disease, retinal artery thrombosis, hospitalization for progressive heart failure or renal failure requiring dialysisRegressors (n=52)P=0
15、.002Non-regressors (n=60)Probability of event-free survival (%)Rate of events (per 100 patient-years)100908070605040010020030040001234567RegressorsNon-regressorsTime to event (week)5001.66.3LIFE: 心电图左心室肥厚逆转心电图左心室肥厚逆转-18-16-14-12-10-8-6-4-20Cornell ProductSokolow-Lyon从基线的变化从基线的变化, %LosartanAtenololp0
16、0001p 2440 mV msec (男男) ( RaVL + SV3 +6) QRS 间期时间间期时间 2440 mV msec (女女) JACC 1992; 20:1180-1186 & Sokolow-Lyon电压增高电压增高： Sv1 + Rv5或或Rv6 38mV JACC 1995; 25:417-423 LIFE: AT1-受体受体拮抗剂对高血压的临床益处拮抗剂对高血压的临床益处 降压以外的作用降压以外的作用B Dahlof et al. Lancet 2002;359:9951003AT1-受体拮抗剂比同样有效降压的受体阻滞剂更加显著地减少主要终点事件 (心血管死亡; 脑卒
17、中; 心肌梗死)0246810121416Patients with first event (%)LosartanAtenololStudy Month0612182430364248546066Adjusted Risk Reduction 130% P = 0021Unadjusted Risk Reduction 146% P = 0009伊贝沙坦与氨氯地平对伊贝沙坦与氨氯地平对LVMI的影响的影响-2525-2020-1515-1010-55003 months3 months6 months6 monthsDecrease Decrease in LVMI (%)in LVMI (
18、%)-11.4%-13%-23.2%-24.7%Amlodipine 5 - 10 mgIrbesartan 150 - 300 mg Gaudio C et al. J Cardiovasc Pharmacol 2003;42(5):622-8.IRMA-2: 伊伊贝沙坦延缓糖尿病肾病的进展贝沙坦延缓糖尿病肾病的进展0 05 51010151520200 06 6121218182424安慰剂安慰剂安慰剂安慰剂150 mg150 mgirbesartanirbesartan300 mg 300 mg irbesartanirbesartanMonths of follow-upMonths
19、of follow-up糖尿病糖尿病糖尿病糖尿病肾病的肾病的肾病的肾病的发生率发生率发生率发生率 (%) (%)P = 0.10 vs P = 0.10 vs P = 0.10 vs placeboplaceboplaceboP 0.001 vs P 0.001 vs P 0.001 vs placeboplaceboplaceboAT1-受体拮抗剂防止了白蛋白尿患者进展为显著肾病Parving, H-H, et al. N Engl J Med 2001;345:87087800.10.20.30.40.50.6061218243036424854IrbesartanAmlodipinePl
20、aceboMonths of follow-upProportion of patients withprimary endpointRisk reductionvs placebo 20% (P = 0.010)vs amlodipine 23% (P = 0.006)AT1-受体拮抗剂在获得与氨氯地平相同的血压降低时，更有效地减少了肾脏转归终点的危险Lewis, EJ N Engl J Med 2001;345:851860IDNT: 主要主要联合终点联合终点 (血清血清肌酐翻倍肌酐翻倍, ESRD和和/或或死亡死亡)根据IDNT研究（1715例，2.6年）的结果:病人能延长寿命 0.34
21、 - 0.71 年每个病人能节省因终末期肾病（ESRD）所引起的治疗费用-比利时、法国：欧元 21,163 - 27,044-美国：美元 26,290药物经济学评估药物经济学评估Katherine F. et al. Drugs 2004;64(9):999-1028. 靶器官保护：靶器官保护：其它有益作用其它有益作用 预防糖尿病预防糖尿病 (LIFE(LIFE，CHARMCHARM，VALUE)VALUE) 改善血管内皮功能改善血管内皮功能, , 抗动脉粥样硬化抗动脉粥样硬化 治疗心力衰竭治疗心力衰竭 (Val-HeFT, CHARM)(Val-HeFT, CHARM) 治疗心肌梗死治疗心肌
22、梗死 (OPTIMAAL, VALIANT)(OPTIMAAL, VALIANT) 预防心房颤动预防心房颤动Irbesartan 能显著能显著增加维持窦性心律的可能增加维持窦性心律的可能002020404060608080100100Probability of maintaining sinus rhythm (%) Irbesartan + amiodaroneMadrid A et al. Circulation 2002;106:3316.p = 0.008 vs. amiodaroneAmiodarone85%63% 159 例例持续性心房颤动患者随机接受胺碘酮或胺碘酮持续性心房颤动
23、患者随机接受胺碘酮或胺碘酮Irbesartan治疗治疗2个月后的结果个月后的结果持续性心房颤动复律后窦性心律的维持持续性心房颤动复律后窦性心律的维持Amiodarone + IrbesartanAmiodarone1.01.00.90.90.80.80.70.70.60.60.50.50.40.40.30.30.20.20.10.10.00.0Patients free of recurrences (%)00303060609090120120150150180180210210240240270270300300330330360360390390Follow-up (days)治疗治疗治
24、疗治疗2 2月后心房颤动的复发明显减少月后心房颤动的复发明显减少月后心房颤动的复发明显减少月后心房颤动的复发明显减少复律后至首次心律失常发生的时间显著延长复律后至首次心律失常发生的时间显著延长复律后至首次心律失常发生的时间显著延长复律后至首次心律失常发生的时间显著延长p = 0.008Log Rank = 0.007Madrid AH, Moro C et al. Circulation 2002;106:3316.新发房颤新发房颤 与无心房颤动者相比，发生心房颤动的患者此后发生心血管事件的危险增加 9.2 倍。LIFE:阿替洛尔组新发房颤252例，11.7/1000病人年；氯沙坦组新发房颤1
25、79例，8.2/1000病人年相对危险 0.71, p0.001Val-HeFT: 安慰剂组新发房颤7.86%； 缬沙坦组新发房颤5.27% 相对危险 0.35，p0.0002 优越的治疗依从性优越的治疗依从性ICEICE研究研究 Irbesartan Compliance Evaluation 安博维用药依从性评估安博维用药依从性评估什么是什么是 ICEICE？ ICE ICE 是第一个由多个国家共同建立的数据库，用于评价不同类型抗高血压药物的用药依从性ICEICE：背景背景全球6亿高血压患者中，不到1/4的患者血压得到控制用药依从性差是血压控制不佳的主要原因初始治疗失败对降压治疗的依从性造
26、成不利影响新一类抗高血压药物血管紧张素II受体拮抗剂的耐受性与安慰剂相似，而耐受性影响用药依从性已经证实，伊贝沙坦的抗高血压疗效优于其它的血管紧张素II受体拮抗剂 (氯沙坦和缬沙坦)ICE：方法方法数据库：德国、法国和英国由全科医师治疗的2416例在 1997年10月至1998年9月期间新诊断的高血压患者 治疗方法：所有患者从单药治疗开始分组方法：以首次处方的抗高血压单药治疗分组比较方法：在伊贝沙坦、其它各种类型抗高血压药物及氯沙坦之间进行比较随访时间：12个月ICE：评估终点评估终点主要终点：维持初始处方单药治疗的比例次要终点：在初始处方的单药治疗基础上，需要加用其它抗高血压药物的比例需要改
27、用另一种抗高血压药物单药治疗的比例中止所有抗高血压治疗的比例3,0262,416其他其他其他其他AIIRAs*AIIRAs*(n = 374)(n = 374)伊贝沙坦伊贝沙坦(n = 380)新近诊断为高血压予新近诊断为高血压予单独药物治疗的患者单独药物治疗的患者利尿剂利尿剂(n = 422)CCBs(n = 466)阻滞剂阻滞剂 (n = 441)ACE I(n = 333)AIIRAs(n = 754)ICEICE：患者样本：患者样本Hasford et al. J Human Hypertension 2002;16:569-75.*Includes candesartan, epro
28、sartan, losartan, and valsartanICE: ICE: 1212月后初始抗高血压药物月后初始抗高血压药物 单独治疗的坚持情况单独治疗的坚持情况 001010202030304040505060607070利尿剂利尿剂ACEIsCCBs氯沙坦氯沙坦阻滞剂阻滞剂 ARBs伊伊贝沙坦贝沙坦34.442.043.644.749.751.360.8*坚持坚持初始药初始药物单独治疗物单独治疗患者的比例患者的比例(%)Hasford et al. J Human Hypertension 2002;16:569-75.00100100200200300300400400303040
29、4050506060707080809090100100单独治疗的天数单独治疗的天数坚持坚持初始药初始药物单独治疗物单独治疗患者的比例患者的比例 (%)伊伊贝沙坦贝沙坦所有其他抗高血压药物所有其他抗高血压药物*p = 0.0001 ICE ICE：伊贝沙坦与其他所有抗高血压伊贝沙坦与其他所有抗高血压 药物的用药依从性比较药物的用药依从性比较Hasford et al. J Human Hypertension 2002;16:569-75. 抗高血压药物的持续用药率抗高血压药物的持续用药率抗高血压药物的持续用药率抗高血压药物的持续用药率ICE：结论结论抗高血压药物的最初选择对用药依从性具有重要
30、影响以伊贝沙坦作为初始治疗的患者用药依从性显著优于其它各种类型的抗高血压药物，包括其它血管紧张素II受体拮抗剂以及氯沙坦不同抗高血压药物的可联合方案. 最合理的联合方案用粗线条表示. 该图标明了药物干预实验中证实有效的抗高血压药物种类。2003 ESH-ESC利尿剂b-阻滞剂AT1-受体阻滞剂 a-阻滞剂钙通道拮抗剂ACE抑制剂降压联合用药降压联合用药降压药物的联合应用降压药物的联合应用D Direct(Autoregulation) 直接（自主调节）直接（自主调节）A Adrenergic mechanisms 肾上腺素能机制肾上腺素能机制S Salt (sodium chloride) 盐
31、盐 ( 氯化钠氯化钠 ) H Humors/hormones (All, ET) 体液体液/激素（血管紧张素激素（血管紧张素II，内皮素），内皮素） 降压药物的联合应用降压药物的联合应用直接（自主调节）直接（自主调节）血压血压盐盐（氯化钠氯化钠）激激素素肾肾上上腺腺素素联合用药优点联合用药优点 初始用量很大，初始用量很大，50-7050-70患者血压仍控制不满患者血压仍控制不满意，而需联用意，而需联用 高血压涉及多种发病机制，联用从不同发病机高血压涉及多种发病机制，联用从不同发病机制上干预，会加强降压效应制上干预，会加强降压效应 一种药物可抵销另一种药物副作用一种药物可抵销另一种药物副作用 减
32、少剂量（低于常规用量），减少副反应的危减少剂量（低于常规用量），减少副反应的危险与严重程度险与严重程度 联合用药优点联合用药优点联用更能逆转与保护靶器官，不仅降低血压，联用更能逆转与保护靶器官，不仅降低血压，且发挥药物特异作用（逆转且发挥药物特异作用（逆转 LVH LVH、减少蛋白尿）减少蛋白尿）提高顺从性与耐受性提高顺从性与耐受性简化治疗方案，便于社区医生和患者掌握，可简化治疗方案，便于社区医生和患者掌握，可在大部分高血压人群推广在大部分高血压人群推广降低费用降低费用 单一治疗与联合用药分析单一治疗与联合用药分析目标血压目标血压(130/85)目标血压目标血压(140/90)剂量剂量第一种药
33、物第一种药物效应效应第二种药物第二种药物 推荐的降压联合用药方案推荐的降压联合用药方案利尿剂利尿剂 ACEI (ARB)ACEI (ARB)利尿剂利尿剂 - -阻滞剂阻滞剂CCB CCB ACEI (ARB)ACEI (ARB)CCB CCB - -阻滞剂阻滞剂联合用药的优势联合用药的优势固定剂量联合固定剂量联合- 安博诺安博诺 安博诺安博诺 联合用药中的合理组合联合用药中的合理组合1血管紧张素血管紧张素 IIAT1 受体受体AT2 受体厄贝沙坦厄贝沙坦相对增强相对增强 安博诺安博诺 降压疗效优于各单药成分降压疗效优于各单药成分Weber M et al. J Hypertens. 1998;
34、16(suppl 2):S129. 随机、平行治疗12周与基线相比谷值坐位舒张压下降值(mmHg)安慰剂n=111HCTZ12.5mgn=122厄贝沙坦150mgn=124厄贝沙坦/HCTZ150/12.5mgn=124-5.1-8.2*-9.7*-12-14-12-10-8-6-4-20* 与安慰剂相比，p0.01与单药相比， p0.01安博诺安博诺 强效降压强效降压 达标率高达标率高多中心、开放、单一治疗组，n=920，治疗8周血压控制未达标， 剂量厄贝沙坦/HCTZ 150/12.5mmHg逐渐递增至厄贝沙坦/HCTZ 300/25mmHg孙宁玲等，中华心血管病杂志2005年7月77.83%88.37% 94.35%0%20%40%60%80%100%2周4周8周小小 结结ARBs 优越的降压作用优越的降压作用高血压高血压 与与 RAS AIIARBs 靶器官保护靶器官保护优越的治疗依从性优越的治疗依从性联合用药的优势联合用药的优势谢 谢
