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1、NAs经治复治复发患者的治患者的治疗策略策略主要内容主要内容经治复发患者的概念及现状经治复发患者的概念及现状慢乙肝经治复发人群的特点慢乙肝经治复发人群的特点经治复发患者再治疗策略探讨经治复发患者再治疗策略探讨主要内容主要内容经治复发患者的概念及现状经治复发患者的概念及现状慢乙肝经治复发人群的特点慢乙肝经治复发人群的特点经治复发患者再治疗策略探讨经治复发患者再治疗策略探讨NAs经治复发经治复发经治患者：广义上讲曾经接受过核苷（酸）类似物治疗，目前仍然诊断为慢性乙肝的患者1。NAs经治复发的概念： 1.Van Bommel F, et al. Hepatology 2010; 51: 73-802
2、.陈永平, 等. 中华临床感染病杂志. 2011; 4(2): 65-683.窦晓光.中华肝脏病杂志. 2011; 19(6): 405-4074.肝脏。2011;16(1):58-59.20102010版指南版指南治疗结束时治疗结束时出现病毒学出现病毒学的应答的应答，但停药后但停药后HBV DNA重新升高或阳转重新升高或阳转，伴有伴有ALT或或AST升高升高（排除由其他因素引起的排除由其他因素引起的ALT和和AST升高升高）复发再治疗复发再治疗 指征指征曾经接受过曾经接受过NAs治疗治疗24周以上（周以上（6个月），期间由于各种原因停药，个月），期间由于各种原因停药，目前目前HBV DNA阳
3、性，阳性，ALT2 ULN，需再次进行抗病毒治疗，需再次进行抗病毒治疗2*是否伴有ALT2ULN尚存争议，对于一些高危患者，只需HBV DNA5log10 copies/ml就应该再治3完全应答完全应答无应答HBV DNAHBV DNA水平水平(log(log1010copies/ml)copies/ml)0 01 12 23 34 45 56 67 78 8抗病毒治疗6个月不完全应答停药慢乙肝活动，需要再次治疗时间经治复发患者（经治复发患者（experiencedexperienced）复发（复发（retreatretreat）复发是各种复发是各种 NAs 共同面临的问题共同面临的问题治疗药
4、物HBeAg状态人群患者数NA治疗时间停药后随访时间病毒学复发率LAM(100mg/d)+韩国19512个月2年55.7%-台湾285612个月12周61%加拿大华裔患者32724个月1年50%ADV（10mg/d）+73%亚裔445-150周50%-中国514542个月60个月65.5%ETV(0.5mg/d)+全球137个中心6741年24周63%-全球146个中心725948周24周52%1.Yoon SK et al. Interviology 2005:48,341-349；2.Chein RN, Liaw YF. Antivir Ther 2006;11:947-9523. Fun
5、g SK, et al. J Viral Hepat 2004;11:432-438. 4.Wu IC, et al. Clin Infect Dis 2008;47:1305-1311. 5. Ha M, et al. Arch Virol. 2011; Nov 15. Epub ahead of print6.Gish RG, et al. Gastroenterology, 2007, 133(5):1437-44. 7.Lai CL, et al. N Engl J Med,2006, 354: 1011-20.主要内容主要内容经治复发患者的概念及现状经治复发患者的概念及现状慢乙肝经治
6、复发人群的特点慢乙肝经治复发人群的特点经治复发患者再治疗策略探讨经治复发患者再治疗策略探讨LAM治疗无应答者的患者准种复杂度和多样性升高治疗无应答者的患者准种复杂度和多样性升高在基线水平，应答者和无应答者的准种复杂性和多样性无显著差异 (p0.05)治疗4周时，无应答者的准种复杂性和多样性明显高于应答者(pHBV DNA300cp/mln=20ETV治疗应答不佳患者准种复杂度升高治疗应答不佳患者准种复杂度升高LAM经治耐药患者序贯经治耐药患者序贯ETV治疗诱导治疗诱导多重耐药准种成为优势株群多重耐药准种成为优势株群导致病毒反弹导致病毒反弹刘霖，王宇明等， 中华肝脏病杂志 2010，6月，18（
7、6）：423427经治复发患者准种的复杂度增加，经治复发患者准种的复杂度增加，再治的难度加大再治的难度加大抗病毒药物导致准种改变和/或耐药株产生，影响后续治疗疗NAs（LAM/ETV etc.）治疗应答不理想及病毒学突破者的准种复杂度增高1-3已经存在多个耐药位点准种的情况下换药治疗，可在药物选择性压力下快速发生多重耐药41.Chen L, et al. Journal of Hepatology , 2009, 50: 895-905. 2.Liu F, et al. Gut, 2011 on line first. 3.Rodriguez-Frias F, et al. AASLD 200
8、9 Abstract 447. 4.Baldick CJ, et al. Journal of Hepatology, 2008, 48: 895-902. 小结主要内容主要内容经治复发患者的概念及现状经治复发患者的概念及现状慢乙肝经治复发人群的特点慢乙肝经治复发人群的特点经治复发患者再治疗策略探讨经治复发患者再治疗策略探讨NAs经治复发患者的再治策略经治复发患者的再治策略联合治疗联合治疗NA+NANA+IFN病毒学血清学应答好病毒学血清学应答好预防耐药预防耐药安全性好安全性好患者经济负担小患者经济负担小循证医学证据充分循证医学证据充分避免单药序贯！避免单药序贯！基因型耐药基因型耐药研究结果研
9、究结果 192周ETV耐药率组3(47%)*组2(18%)*组1(0%)（与组1相比，*P=0.004;*P=0.028 ）LAM经治患者经治患者无论是否耐药，无论是否耐药，换药换药ETV耐药风险高耐药风险高1.Lee JH, et al. Hepatology. 2011;54(S1):1042A. Abstract 1435.组组1组组2组组3治疗时间（周）治疗时间（周）组1：NA-nave 患者（n=81），接受ETV 0.5 mg/d组2：LAM经治无LAM耐药患者（n=31），接受ETV 0.5 mg/d组3：LAM 耐药患者（n=62），接受ETV 1.0 mg/d中位治疗时间16
10、4周1.00.80.60.40.20 24 48 72 98 128 144 188 192 P=0.203P=0.004P=0.028LAM经治换用经治换用ETV临床评估临床评估无论是否存在LAM耐药，以ETV换药治疗LAM经治患者，其耐药发生率均高于初治患者临床医生应用ETV单药换药治疗LAM经治患者时必须谨慎Lee JH, et al. AASLD 2011 Abstract 1435. LAM经治患经治患者，即使无者，即使无LAM耐药耐药换用ETV换药治疗ADV经治患者换用经治患者换用ETV治疗治疗疗效不理想疗效不理想u14例经ADV治疗12个月后HBV DNA5log10copies
11、/ml的CHB患者，换用ETV 1mg换药治疗，随访中位数15个月uETV治疗期间HBV DNA水平下降缓慢u仅1例无LAM经治史的患者HBV DNA检测不到uHBeAg检测不到患者数为0Reijnders JGP, et al.Journal of Hepatology, 2009, 50: 674683.有有LAM治疗史的治疗史的ADV经治患者换药经治患者换药ETV治疗治疗疗效降低，耐药增加疗效降低，耐药增加(n=104)(n=12)Reijnders J, et al, J Hepatology 2010(52): 493-500(n=24)对于ADV经治的患者使用ETV再治曾经无LAM
12、经治的患者疗效不降低曾经伴有LAM经治的患者疗效降低，耐药增加小结小结无论是否存在LAM耐药，ETV单药换药治疗LAM经治患者的耐药发生率均显著高于初治患者部分ADV经治患者换用ETV疗效不理想临床医生对NAs经治患者换用ETV单药换药治疗时应谨慎LAMLAM经治患者加用经治患者加用ADVADV联合治疗联合治疗疗效佳，耐药低疗效佳，耐药低中国120120例LAMLAM耐药患者，四种方案比较uLAM经治患者120例，治疗144周，随机分四组 A组：换ADV; B组：先联合LAM12 周，后改为ADV单药; C组：LAM+ADV 联合; D组：换ETV 1mgu联合组基因型耐药发生率最低，病毒学应
13、答最好，与其他组均有统计学差异邱源旺等肝脏 2011 P P0.05P P0.05患者比例（%）ADV经治患者加用经治患者加用LAM联合治疗联合治疗有效抑制病毒复制有效抑制病毒复制u31例未获得病毒学阴转的ADV经治患者u加用LAM联合治疗24周, 所有患者在LAM联合治疗时无基因突变u联合治疗12周和24周，HBV DNA水平平均分别下降1.27和2.03log10 拷贝/ml; 病毒学应答率（HBV DNA103拷贝/ml）分别为6.5%和35.5%5.9610511042103Wang LC, et al. Journal of Viral Hepatitis, 2010, 17: 17
14、8184.ADV经治患者加用经治患者加用LAM联合治疗联合治疗提高生化学和血清学应答率且无耐药发生提高生化学和血清学应答率且无耐药发生24周时，100%生化学应答，34.5%获血清学应答治疗过程中未发现LAM、ADV耐药突变Wang LC, et al. Journal of Viral Hepatitis, 2010, 17: 178184.生化学应答=ALT复常；血清学应答=HBeAg消失(伴随或不伴随HBeAb出现)患者数患者数疗程疗程（中位数）（中位数）安全性结果安全性结果中国研究1202年无肌酐升高英国研究33430个月未出现肾毒性Vassiliadis TG，201014553个月
15、无肌酐升高Li HZ，200921073年无严重不良事件Chen EQ, 200932131550个月肌酐清除率降低1%Lampertico. P ,2008414560个月血肌酐与基线无差异Pan HY, 200859648个月无不良反应大量循证医学证据表明：大量循证医学证据表明：LAM+ADV联合治疗安全性良好联合治疗安全性良好1.Vassiliadis TG, et al. J Gastroenterol Hepatol. 2010 Jan;25(1):54-602.2.Li HZ,etc. J Clin Hepatol，2009. 12(4):265-267. 3.Chen EQ, et al. Virol J. 2009 Oct 9;6:163. 4.Lampertico. P, AASLD 2008. Abstract 9065.Pan HY, et al. AASLD 2008Abstract 217小结小结LAM或ADV经治复发患者，联合治疗能有效提高疗效，降低耐药风险LdT和ETV经治复发再治目前缺乏数据LdT经治复发再治疗策略可参考LAMETV经治复发再治，联合治疗是一种选择总结总结我国经治人群庞大，值得关注NAs经治复发再治时应避免单药换药治疗联合治疗是NAs经治复发患者的更好选择方案如条件允许，联合IFN也是经治复发患者的可选方案谢谢
