新药的原料药研究

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1、第二章第二章 新药的药学研究新药的药学研究o新药(New drugs)：未曾在中国境内上市销售的药品。分为中药和天然药物，化学药物以及生物制品三类。o药品（Drugs）：用于预防、治疗、诊断人的疾病，有目的地调节人的生理功能并规定有适应症或者功能主治、用法和用量的物质。o药品质量特性(Quality characters)： 安全性、有效性、稳定性、可控性及临床使用顺应性。新药研研 发发o研：研究。确定候选药物o发：开发。确定药物以后的工作。靶标的确立模型的建立先导化合物的发现先导化合物的优化 1 1）药学研究）药学研究工艺研究（药物合成、提取、制剂）工艺研究（药物合成、提取、制剂）2 2）药

2、理毒理研究）药理毒理研究主要药效学主要药效学药动学药动学安全性安全性评价评价一般药理学一般药理学急性毒性研究急性毒性研究长期毒性研究长期毒性研究制剂安全性制剂安全性( (溶血溶血, ,刺激性刺激性, ,过敏性过敏性) )特殊毒性研究特殊毒性研究质量标准质量标准稳定性稳定性临床前临床前 INDo药学研究是指从化学方面对新药进行研究和考察，以确保药品的质量，达到标准化、规范化。o药学研究是新药研究的基础，并贯穿新药研究的全过程。 什么是药学研究？药学研究贯穿新药研究的全过程o查阅文献，市场调研，立题研讨；o临床前研究：如药物苗头评选，合成路线优选，制剂工艺探索，最佳剂型选择，稳定性试验的考察，大规

3、模生产的可行性论证等；o临床研究阶段：上市药物稳定性的进一步考察，临床药学研究，生产工艺改进，降低成本等。药学研究的主要内容o研究新药的化学结构、理化性质、鉴别、检查和含量测定方法；o研制出安全、有效、可控、稳定和使用方便的新药剂型；o研制出适合于工业生产的原料药及其制剂的技术工艺路线o质量研究：包括理化性质、纯度检查、溶出度、含量测定等o质量标准草案及起草说明o稳定性研究o临床研究用样品及其检验报告o产品包装材料及其选择依据o新药药学研究包括（化学药物）： 新药原料药研究(Crudedrug)新药制剂学研究Pharmaceuticalpharmacy新药质量标准研究Qualityspecif

4、ication制剂研发的目的就是将药物必须制成剂型用于临床。保证药物的药效，降低毒副作用，提高临床使用的顺应性。为药理毒理研究、制剂研究、临床研究提供合格的原料药，为质量研究提供详细的信息，通过对工艺全过程的控制保证生产工艺的稳定、可行。药品的质量研究与质量标准的制订是药物研究的核心。药品质量标准是否科学、合理、可行，直接关系到药品质量的可控性，以及安全性和有效性。 原料药的制备是药物研究和开发的基础，是药物研发的起始阶段，其原料药的制备是药物研究和开发的基础，是药物研发的起始阶段，其主要目的是为药物研发过程中主要目的是为药物研发过程中药理毒理药理毒理、制剂制剂、临床临床等研究提供合格的等研究

5、提供合格的原料药，为原料药，为质量研究质量研究提供信息，通过对工艺全过程的控制保证生产工艺提供信息，通过对工艺全过程的控制保证生产工艺的稳定、可行，为的稳定、可行，为上市上市药品的生产提供符合要求的原料药。药品的生产提供符合要求的原料药。 原料药制备研发过程：原料药制备研发过程： 确定目标化合物确定目标化合物 设计合成路线设计合成路线 制备目标化合物制备目标化合物 中试研究和工业化生产中试研究和工业化生产 工艺优化工艺优化 结构确证结构确证 第一节第一节 新药的原料药研究新药的原料药研究一、确定目标化合物一、确定目标化合物二、合成路线的设计及优选二、合成路线的设计及优选三、制备目标化合物三、制

6、备目标化合物四、化学结构的确证四、化学结构的确证五、规范化命名五、规范化命名六、理化性质的研究六、理化性质的研究七、中试生产阶段七、中试生产阶段八、质量研究八、质量研究九、稳定性研究九、稳定性研究主要内容：主要内容：一、确定目标化合物一、确定目标化合物o通过文献调研、药效学筛选实验或其它有关基础研究工作，确定所需要进行研发的化合物。 二、设计合成路线二、设计合成路线 o文献调研，了解和认识该化合物的国内外研究情况和知识产权状况，设计或选择合理的制备路线。对于对于已知结构已知结构的药物，通过查阅文献，对国内外合成工艺有一个全面的的药物，通过查阅文献，对国内外合成工艺有一个全面的了解，如了解，如药

7、物综合文献报导，主要有以下药物综合文献报导，主要有以下3种合成工艺。种合成工艺。方法方法A:叠氮基还原：叠氮基还原：NHHOOCCOOCH2CH3+ClH3CNH2CHOOCH2OH2CH2N3CH3COOHClCOOCH2CH3CH2OCH2CH2N3H3C本法收率不高（约为本法收率不高（约为7%）产品质量差，杂质含量高。）产品质量差，杂质含量高。NH方法方法B:本本法法收收率率较较高高（约约为为20%），但但工工艺艺操操作作步步骤骤繁繁琐琐，共共有有14步步，中中间间体质量难于控制体质量难于控制.方法方法C：本法合成步骤短，起始原料易得。产品质量符合要求。本法合成步骤短，起始原料易得。产品

8、质量符合要求。综综合合上上述述情情况况，本本品品选选择择方方法法C作作为为合合成成工工艺艺，以以为为起起始始原原料料，经经过过4步反应得到步反应得到，总收率约为，总收率约为25%，含量为，含量为98. .5%以上。以上。 也可根据药物结构或在查阅文献的基础上，进一步选择相对合理或创也可根据药物结构或在查阅文献的基础上，进一步选择相对合理或创新路线。新路线。有无改进，如有改进，详述如何改进，改进依据。有无改进，如有改进，详述如何改进，改进依据。应应说说明明采采用用该该路路线线的的理理由由：如如合合成成步步骤骤短短，操操作作简简单单，各各步步反反应应条条件件温温和和，避避免免使使用用了了有有毒毒溶

9、溶剂剂（特特别别是是一一类类溶溶剂剂）或或避避免免应应用用金金属属钾钾，液液氨氨炔炔化化，金金属属锂锂等等操操作作过过程程，安安全全性性好好，并并不不会会产产生生严严重重的的三三废废污污染染，适合于工业化生产。（应注意避免侵权）适合于工业化生产。（应注意避免侵权）对于新的化合物，可根据其化学结构，综合考虑起始原料的易得程对于新的化合物，可根据其化学结构，综合考虑起始原料的易得程度，合成步骤，收率，反应条件，环保等因素确定合成路线，或者根据度，合成步骤，收率，反应条件，环保等因素确定合成路线，或者根据国内外对类似结构化合物的合成工艺的报道进行综合分析，确定合理合国内外对类似结构化合物的合成工艺的

10、报道进行综合分析，确定合理合成方法。成方法。合成工艺流程图：合成工艺流程图：-氯 乙 醇叠氮钠组合二氯甲烷提取回收二氯甲烷-叠氮乙醇4-氯乙酰醋酸乙酯缩合马来酸成盐精制成品分别列出各主要中间体的制备步骤。如分别列出各主要中间体的制备步骤。如-叠氮乙醇叠氮乙醇原料原料规格规格投料量投料量（g）摩尔数摩尔数叠氮钠叠氮钠CP3425.4-氯乙醇氯乙醇CP4184.2二氯甲烷二氯甲烷CP580ml水水CP1080ml将叠氮钠将叠氮钠342g与水与水1080ml置置3000ml瓶中，搅拌使溶解，加入瓶中，搅拌使溶解，加入-氯乙醇氯乙醇418g418g于于70-8570-85反应反应8 8小时，用二氯甲烷

11、提取，得淡黄小时，用二氯甲烷提取，得淡黄色液体色液体360g360g，收率为收率为68.8%68.8%。每一步操作的文字说明每一步操作的文字说明1、反应所用典型设备；、反应所用典型设备；2、反应物（起始原料、中间体）；、反应物（起始原料、中间体）；3、采用的溶剂、催化剂或试剂名称及其数量；、采用的溶剂、催化剂或试剂名称及其数量；4、反应条件：如：反应温度、时间、压力、反应条件：如：反应温度、时间、压力、pH等；等；5、各步反应终点的控制措施；、各步反应终点的控制措施；6、混合及分离过程；、混合及分离过程；7、起始原料及中间体可能纯化过程；、起始原料及中间体可能纯化过程；8、收率范围（粗品、收率

12、范围（粗品/纯品，纯品重量和百分比）纯品，纯品重量和百分比）三、制备目标化合物三、制备目标化合物o通过化学反应、生物发酵或其他方法制备出质量符合要求的目标化合物，为产品进行结构确证、质量控制等药学方面的研究，以及药理毒理研究和临床研究提供合格的样品。 1.1.起始原料的选择：起始原料的选择：对于起始原料应选择质量稳定，可控，有来源，必要时应根据工艺的要求建立内控标准，对可能引入的杂质异构体应进行相关的研究并提供质量控制方法。2.2.试剂和溶剂的选择：试剂和溶剂的选择：一般应选择毒性较低的试剂，同时应对所用试剂、溶剂的毒性进行说明。3.3.内控标准：内控标准：是根据产品质量控制的需要，生产企业或

13、研发单位制订的生产工艺中的某一化合物的质量控制标准。起始原料起始原料: 起始原料是指稳定的、批量生起始原料是指稳定的、批量生产的化合物，其质量应是可控的。产的化合物，其质量应是可控的。 中间体中间体：在原料药化学合成中产生的、需：在原料药化学合成中产生的、需要进一步的结构改造才能生成原料药的化要进一步的结构改造才能生成原料药的化合物。合物。4.杂质的控制杂质的控制 原料药合成工艺过程中产生的杂质是原料药杂质的主要来源。原料药合成工艺过程中产生的杂质是原料药杂质的主要来源。 （1 1）起始原料引入的杂质）起始原料引入的杂质 （2 2）副产物，如异构体）副产物，如异构体 （3 3）副反应产生的杂质

14、）副反应产生的杂质 （4 4）残留溶剂、试剂和中间体）残留溶剂、试剂和中间体 （5 5）痕迹量的催化剂）痕迹量的催化剂 （6 6）无机杂质）无机杂质 因此，在合成工艺中要对可能产生的杂质进行详细研究，并在工艺因此，在合成工艺中要对可能产生的杂质进行详细研究，并在工艺中考虑分离除去的方法或对中间体进行再精制确保质量。中考虑分离除去的方法或对中间体进行再精制确保质量。 5.主要中间体的质量控制主要中间体的质量控制原原料料药药制制备备过过程程中中，各各主主要要中中间间体体的的质质量量控控制制是是不不可可缺缺少少的的，是是保保证证工工艺艺稳稳定定，产产品品质质量量关关键键所所在在。一一般般情情况况下下

15、对对已已知知结结构构的的主主要要中中间间体体的的理理化化常常数数如如熔熔点点，沸沸点点，凝凝点点等等加加以以控控制制并并可可与与有有关关的的文文献献资资料料进进行行比比较较，也也可可用用性性状状，有有关关物物质质（HPLC或或TLC）含含量量来来作作为为内控质量指标。内控质量指标。 如叠氮乙氧基乙酰醋酸乙酯（如叠氮乙氧基乙酰醋酸乙酯（I）采用薄层色谱法采用薄层色谱法 硅胶硅胶H板、展板、展开剂为石油醚开剂为石油醚-乙腈（乙腈（1：4），主斑点），主斑点Rf值约为值约为0. .50或熔点（或熔点（136-142）进行主要中间体的质量控制）进行主要中间体的质量控制。6.6.三废处理三废处理在在原原

16、料料药药合合成成过过程程中中的的“三三废废”处处理理应应符符合合国国家家对对环环境境保保护护的的要要求求。因因此此在在合合成成工工艺艺中中尽尽量量避避免免使使用用有有毒毒、污污染染环环境境的的溶溶剂剂或或试试剂剂，并并应应结结合生产工艺制订出合理的合生产工艺制订出合理的“三废三废”处理的方案。处理的方案。如如，在在合合成成工工艺艺中中使使用用的的醋醋酸酸乙乙酯酯和和二二氯氯甲甲烷烷已已进进行行回回收收套套用用，在在废废水水中中含含少少量量的的四四氢氢呋呋喃喃和和六六氢氢哌哌啶啶，经经过过中中和和，过过滤滤后后排排放放，固固体体集集中掩埋。中掩埋。三废处理流程图三废处理流程图固体未处理废水集水池

17、固体酸（碱）液处理池pH6-8过滤滤池助滤剂处理后出水7.7.合成工艺综合分析合成工艺综合分析 研研发发人人员员应应对对原原料料药药的的合合成成工工艺艺路路线线，反反应应条条件件，收收率率，产产品品质质量量，环环境境保保护护，劳劳动动保保护护，生生产产安安全全等等方方面面进进行行综综合合分分析析，对对整整个个工工艺艺有有一一个个客客观观科科学学的的评评价价；明明确确合合成工艺的利弊，也有利进一步改进或完善生产工艺。成工艺的利弊，也有利进一步改进或完善生产工艺。 8.8.工艺数据的积累工艺数据的积累 o研发人员应积累充足的工艺数据，以便判断工艺路线的可行性，研发人员应积累充足的工艺数据，以便判断

18、工艺路线的可行性，稳定性，也有利于对合成工艺的评价。稳定性，也有利于对合成工艺的评价。o工艺数据一般可从以下几个方面考虑：对工艺有重要影响的参数、工艺数据一般可从以下几个方面考虑：对工艺有重要影响的参数、投料量、产品收率、产品质量检验结果。可采用表格形式。见附投料量、产品收率、产品质量检验结果。可采用表格形式。见附表（应标明生产日期、地点、包装）。表（应标明生产日期、地点、包装）。确证确证对象对象：合成、半合成药物；天然物中提取的单体或组分中的主要成分。确证确证方法方法：元素分析、官能团分析、四大光谱分析（紫外吸收光谱、红外吸收光谱、核磁共振谱和质谱）及X射线衍射；旋光光谱、热分析。四、化学结

19、构的确证四、化学结构的确证1 1、测试样品的要求：、测试样品的要求： 纯度纯度99%99%，杂质含量，杂质含量0.5% 0.5% （按申报生产工艺所制订）：获得药物（按申报生产工艺所制订）：获得药物正确的结构信息。正确的结构信息。 一般情况下，应采用原料药制备工艺中产品的精制方法对样品进行精一般情况下，应采用原料药制备工艺中产品的精制方法对样品进行精制，并采用质量标准中的方法测其纯度和杂质。制，并采用质量标准中的方法测其纯度和杂质。2 2、对照品的要求：、对照品的要求： 合法的来源证明、批号、纯度（包括提取、精制方法）合法的来源证明、批号、纯度（包括提取、精制方法）3 3、测试的方法：、测试的

20、方法： 元素分析，元素分析，IRIR，UVUV，NMRNMR，MSMS，单晶单晶X-X-射线衍射，粉末射线衍射，粉末X-X-射线衍射，比射线衍射，比旋度，热分析（差热、热重）旋度，热分析（差热、热重）4 4、选择结构确证方法：、选择结构确证方法： 据样品特点，区别对待据样品特点，区别对待5 5、解析要全面，分析须正确。、解析要全面，分析须正确。（一）化学结构式、分子式、分子量（一）化学结构式、分子式、分子量 供确证化学结构用样品的来源、纯度及其检查纯度的方法（附图）供确证化学结构用样品的来源、纯度及其检查纯度的方法（附图） 供确证化学结构用对照品的来源、纯度及其检查纯度的方法（附图）供确证化学

21、结构用对照品的来源、纯度及其检查纯度的方法（附图） （二）确证化学结构的方法（二）确证化学结构的方法 1 1理理化化常常数数：熔熔点点、沸沸点点、沸沸程程、凝凝点点、折折光光率率、粘粘度度、相相对对密密度、溶解度、比旋度、紫外吸收系数度、溶解度、比旋度、紫外吸收系数 2 2元素分析：元素分析： 获获得得组组成成药药物物的的元元素素种种类类及及含含量量，经经比比较较测测试试结结果果与与理理论论结结果果差差值值的的大大小小（一一般般要要求求误误差差不不超超过过0.30.3），即即可可初初步步判判定定供供试试品品与与目目标标物物的的分分子组成是否一致。子组成是否一致。 对于因药物自身结构特征而难于进

22、行元素分析时，在保证高纯度情况对于因药物自身结构特征而难于进行元素分析时，在保证高纯度情况下可采用高分辨质谱方法获得药物元素组成的相关信息。下可采用高分辨质谱方法获得药物元素组成的相关信息。 测试方法：测试方法： 详细说明使用仪器、测试方法及条件（尤其测试样品的预处理方法条详细说明使用仪器、测试方法及条件（尤其测试样品的预处理方法条件）件）测试元素齐全性：测试元素齐全性： 除除氧氧外外，其其余余各各元元素素均均应应测测定定（除除C C、H H、N N外外，其其他他元元素素测测定定采采用用的的方法和条件）方法和条件）测定数据列表并与对照品和理论值进行比较：测定数据列表并与对照品和理论值进行比较：

23、 同一样品测定两次，实验数据同时列出，不可取平均值。同一样品测定两次，实验数据同时列出，不可取平均值。 分析和结论：分析和结论： 列出计算理论值所依据的分子式（包括结晶水或结晶溶剂）列出计算理论值所依据的分子式（包括结晶水或结晶溶剂）测试单位原始报告书的复印件测试单位原始报告书的复印件红外吸收光谱：红外吸收光谱： 通过对药物进行红外吸收光谱测试，可推测出药物中可能存在的通过对药物进行红外吸收光谱测试，可推测出药物中可能存在的化学化学键、所含的官能团及其初步的连接方式键、所含的官能团及其初步的连接方式，亦可给出药物的几何构型、晶，亦可给出药物的几何构型、晶型、立体构象等信息。型、立体构象等信息。

24、 仪器型号及测试条件仪器型号及测试条件 仪器校正和检定仪器校正和检定 参考中国药典参考中国药典20102010年版二部附录年版二部附录; ; 附校正图附校正图 样品制备方法样品制备方法 参考药典会编的参考药典会编的“药品红外光谱集药品红外光谱集”; ; 溴化钾压片法（氯化钾压片法）溴化钾压片法（氯化钾压片法）; ;糊法（避免晶型发生变化）糊法（避免晶型发生变化） 本品与对照品比较的清晰的原图复印件本品与对照品比较的清晰的原图复印件 基线控制在基线控制在90%90%透光率以上，最强吸收峰在透光率以上，最强吸收峰在10%10%透光率以下，不得透光率以下，不得截止。截止。 测定数据列表测定数据列表吸

25、收峰(cm-1)振动类型基团吸收峰强度备注解析解析o 归属，每一官能团的特征谱及相关谱带。归属，每一官能团的特征谱及相关谱带。o 有几何构型和立体构象信息尽量解析。有几何构型和立体构象信息尽量解析。o 注意合成过程中特定基团的变化（如酯化、成盐等）注意合成过程中特定基团的变化（如酯化、成盐等）；说明相对应的特征谱带的改变。；说明相对应的特征谱带的改变。 紫外紫外可见吸收光谱可见吸收光谱 可获得药物结构中可能含有的可获得药物结构中可能含有的发色团、助色团发色团、助色团种类以及初步的连接种类以及初步的连接方式等信息，同时对药物的鉴别亦有指导意义。方式等信息，同时对药物的鉴别亦有指导意义。 仪器型号

26、及测试条件仪器型号及测试条件 仪器校正和检定仪器校正和检定: : 参考中国药典参考中国药典20102010年版二部附录年版二部附录 样品溶液的制备样品溶液的制备 尽量采用易溶中性溶剂；尽量采用易溶中性溶剂； 发色团上存在酸性或碱性基因，化合物可增加发色团上存在酸性或碱性基因，化合物可增加0.1N HCL0.1N HCL、 0.1N 0.1N NaOHNaOH的水溶液以观察吸收带移动情况。的水溶液以观察吸收带移动情况。 本品与对照品或文献图谱比较的清晰的原图复印件本品与对照品或文献图谱比较的清晰的原图复印件 录制紫外可见区的全部吸收峰，不得遗漏，不得截止，最强录制紫外可见区的全部吸收峰，不得遗漏

27、，不得截止，最强吸收度不得高于吸收度不得高于1.01.0。 必要时可分段以不同浓度试样溶液录制图谱。必要时可分段以不同浓度试样溶液录制图谱。摩尔吸收系数摩尔吸收系数测定数据列表测定数据列表化合物化合物Maxi mumMaxi mumMinimumMinimum吸收带吸收带归属归属备注备注maxmaxminmin解析：解析： 对主要吸收谱带进行归属，如对主要吸收谱带进行归属，如K K带，带，R R带，带，E E带，带，B B带等。带等。核磁共振谱（核磁共振谱（1 1HNMR HNMR 1 1H-H-1 1H-cosy H-cosy 1313CNMR DEPT CNMR DEPT 1313C-C-

28、H-cosy H-cosy ）获得药物组成的某些元素在分子中的类型、数目、相互连接方式、周围获得药物组成的某些元素在分子中的类型、数目、相互连接方式、周围化学环境、甚至空间排列等信息，进而推测出化合物相应官能团的连接化学环境、甚至空间排列等信息，进而推测出化合物相应官能团的连接状况及其初步的结构。状况及其初步的结构。 仪器型号：仪器型号：200MH200MH2 2以上高分辨率以上高分辨率NMRNMR仪仪 测定条件（包括测试溶剂）测定条件（包括测试溶剂） 活泼氢氘取代测试活泼氢氘取代测试 除除谱谱和和1313C C谱谱外外，如如分分子子中中含含F F、P P等等，应应提提供供相相应应的的1919

29、F F、3131P P谱谱，如分子中含活泼氢，应提供氘交换的如分子中含活泼氢，应提供氘交换的谱。谱。 H-H- H-H-cosycosy 对对复复杂杂化化合合物物、1313C C谱谱不不能能对对H H、C C原原子子明明确确归归属属时时，须须进进行行谱谱中中各各种种去去偶偶谱谱，H-HCOSYH-HCOSY相相关关谱谱，DeptDept谱谱H-C H-C cosycosy谱谱，以以达达合合理理明明确确对对全全部部H H、C C原子的解析归属。原子的解析归属。 一维氢谱一维氢谱（1HNMR） 本品与对照品或文献图谱比较的清晰的原图复印件本品与对照品或文献图谱比较的清晰的原图复印件 测定数据列表测

30、定数据列表质子序号化学位移峰形质子数相应质子归属偶合常数备注本品文献解析（从低场到高场）解析（从低场到高场） 核磁共振测试的重要参数有化学位移（核磁共振测试的重要参数有化学位移（ ）、）、偶合常数（偶合常数（J J 值）、值）、峰形、积分面积等。峰形、积分面积等。 对多重性明确的质子，应计算并列出相应偶合常数，如有文献数据对多重性明确的质子，应计算并列出相应偶合常数，如有文献数据一并比较。一并比较。 结构式中每一个结构式中每一个C C、H H均应标明序号。均应标明序号。碳序号化 学 位 移（ppm）碳原子数DEPT谱归属备注 质谱（质谱（MSMS） 用于用于原子量和分子量的测定、同位素的分析、

31、定性或定量的分析原子量和分子量的测定、同位素的分析、定性或定量的分析，重要，重要参数有分子离子峰、碎片峰、丰度等参数有分子离子峰、碎片峰、丰度等 仪器型号仪器型号: :高分辨高分辨 测定条件：测定条件： 尽尽量量获获得得分分子子离离子子峰峰，当当EIEI法法未未出出现现分分子子离离子子峰峰时时，可可试试用用其其他他电电离流，如离流，如CICI、FABFAB、FDFD、ESIESI、LDLD等。等。 对对高高熔熔点点化化合合物物必必要要时时可可采采用用衍衍生生物物化化以以增增加加挥挥发发性性，盐盐类类化化合合物物难获得分子离子峰，可对相应的有机酸，游离碱进行质谱。难获得分子离子峰，可对相应的有机

32、酸，游离碱进行质谱。 裂解途径：裂解途径： 对重要的碎片离子峰的产生进行解释，提供离子裂解图。对重要的碎片离子峰的产生进行解释，提供离子裂解图。 本品与对照品或文献图谱的比较的清晰的原图复印件本品与对照品或文献图谱的比较的清晰的原图复印件 测定数据列表测定数据列表质荷比（m/2）相对丰度（%）备注分子离子峰 M+1解析解析 粉末粉末X-X-射线衍射射线衍射 用于固态单一化合物的鉴别与晶型确定，晶态与非晶态物质的判断，多用于固态单一化合物的鉴别与晶型确定，晶态与非晶态物质的判断，多种化合物组成的多相（组分）体系中的组分（物相）分析（定性或定量），种化合物组成的多相（组分）体系中的组分（物相）分析

33、（定性或定量），原料药（晶型）的稳定性研究等。原料药（晶型）的稳定性研究等。 单晶单晶X-X-射线衍射射线衍射 手性药物的结构确证（直接）：核磁共振谱（手性药物的结构确证（直接）：核磁共振谱（NMRNMR）、）、圆二色谱（圆二色谱（CDCD）、）、旋光光谱（旋光光谱（ORDORD）（）（间接）。间接）。 获得有关药物晶型的相关信息、药物的相对或绝对构型以及与药物以结获得有关药物晶型的相关信息、药物的相对或绝对构型以及与药物以结晶形式存在的水晶形式存在的水/ /溶剂及含量等一系列信息。溶剂及含量等一系列信息。 测试仪器测试仪器 测试条件测试条件 测试数据列表测试数据列表 解析解析 差热分析差热分

34、析 用于药物的物理常数、熔点和沸点的确定，并作为鉴别和纯度检查用于药物的物理常数、熔点和沸点的确定，并作为鉴别和纯度检查的方法。晶型不同的药物其热分析图谱有一定的差异。的方法。晶型不同的药物其热分析图谱有一定的差异。 推测出测试药物的吸附水推测出测试药物的吸附水/ /溶剂、结晶水溶剂、结晶水/ /溶剂以及熔点、有无多晶溶剂以及熔点、有无多晶型存在和热焓值等信息。型存在和热焓值等信息。 多晶型样品必须进行差热分析。多晶型样品必须进行差热分析。 仪器型号仪器型号 参数设定值（升温速度，样品重量，扫描温度范围）参数设定值（升温速度，样品重量，扫描温度范围） 提供完整的差热分析曲线图提供完整的差热分析

35、曲线图 解析解析热重分析热重分析 获得药物的吸附水溶剂、结晶水获得药物的吸附水溶剂、结晶水/ /溶剂及初步的分解温度等信息。溶剂及初步的分解温度等信息。 结合差热分析的结果，还可判断测试药物在熔融时分解情况。结合差热分析的结果，还可判断测试药物在熔融时分解情况。 仪器型号仪器型号 参数设定值（升温速度，样品重量，温度范围）参数设定值（升温速度，样品重量，温度范围） 供试品与对照品应在同一仪器和相同条件下测定。供试品与对照品应在同一仪器和相同条件下测定。 提供完整热分析曲线图提供完整热分析曲线图 解析解析 说说明明吸吸附附水水，结结晶晶水水，结结晶晶溶溶剂剂分分子子所所需需的的数数据据（如如热热

36、重重起起始始温温度度，终止温度和热失重量等）终止温度和热失重量等） 其它其它 手性、晶型、结晶水手性、晶型、结晶水/ /结晶溶剂、络合金属等结晶溶剂、络合金属等（三）文献资料（三）文献资料o引自国内外权威杂志或专利，注意：不同的测试条件所得到的测试结果亦可能有所差异。（四）综合解析：（四）综合解析：o 通过四谱及有关的试验，综合分析这些结果的提供的信息，确定被测样品的结构。 （1）原料药命名）原料药命名 外文名应尽量采用世界卫生组织编订的国际非专有药名(International nonproprietary names for pharmaceutical substances，INN)，以

37、便国际交流； 中文名应尽量与外文名相呼应名称可采取音译、意译或音、意合译；五、规范化命名五、规范化命名(2) WHO的命名原则的命名原则o药品名称应清晰易辨，全词不易过长，且应避免与目前已经使用的药品相似；o属于同一药效类别的药物，其名称应力求用适当的方法使之显示这一关系，凡是易令病人从解剖学、生理学、病理学和治疗学角度猜测药效的名称，一般不应采用。药品命名原则，SFDA，2005年5月。（3）化学药物的命名：）化学药物的命名： 包括：通用名、曾用名、商品名、英文名、汉包括：通用名、曾用名、商品名、英文名、汉语拼音、主要化学成分及化学名称。语拼音、主要化学成分及化学名称。载入国家药品标准中的药

38、品名称，称为药品法定名称，如氯霉素、青霉索、酞丁安。英文名除另有规定外，均采用国际非专有药名（INN）；有机药物化学名称根据中国化学学会编撰的有机化学命名原则命名，母体的选定原则上与美国化学文摘系统一致。六、理化性质的研究六、理化性质的研究o1性状 o2物理常数o3溶解度o4油水分配系数o5解离度(pKa值) o6. 晶型 o7. 立体异构现象研研 究究 内内 容容理化性质理化性质吸收、分布、排泄及代吸收、分布、排泄及代谢过程谢过程 新药的剂型设计新药的剂型设计化学结构化学结构影响决定o1.性状性状：是药品特性和质量的重要表征。包括药物的外观、色泽、结晶形状、粒度大小、吸湿性挥发性等。可通过表

39、现观察和相应的方法测定。o2.物理常数：物理常数：如药品的熔点、 凝点、馏程、相对密度、折光率、比旋度、黏度等。是判断药物真伪、纯度、质量的重要依据。上述各项物理常数均应按药典规定的方法测定。o3.溶解度溶解度：是药物的一种物理性质；在一定程度上反映药物的纯度；药物溶解度测定可按中国药典2010年版凡例进行。 o 4油水分配系数油水分配系数 ： 是药物亲脂性和亲水性的综合标志，比单独的水溶性或脂溶性更能反映药物在体内吸收和转运的情况。 体外测定油水分配系数，是为了模拟生物体内药物、水相和生物相之间的分配情况。目前认为，正辛醇-水是一种良好的模拟系统。 测定油水分配系数的经典方法是摇瓶法，然后采

40、用色谱法，如薄层色谱法、纸色谱法或高效液相色谱等，测定其在水相和油相中的含量也可用核素标记法测定。o5.解离度（解离度（pKa值）：值）：药物的解离度影响药物在体内的吸收和分布，与生物活性也有密切的关系，直接影响疗效。o6.晶型：晶型：晶型不同，可对药物的生物利用度、药效、毒副作用、制剂工艺及稳定性等各方面产生影响 。o7立体异构现象：立体异构现象：包括几何异构和光学异构 几何异构体不仅物理性质和部分化学性质不同，有时药理作用的差别也十分悬殊。例如，E-己烯雌酚只有雌激素作用，而Z-己烯雌酚几乎无效，中国药典收载的己烯雌酚为E-己烯雌酚； 光学异构体尽管有相同的理化性质，但药理作用的强度往往差

41、异很大。例如，D-()-异丙肾上腺素的支气管扩张作用比L-+)-异丙肾上腺素强800倍；抗结核药乙胺丁醇为光学右旋体，左旋体无效，内消旋体的药效仅为右旋体的112。 凡存在立体异构的药物，如有可能，应分离出单一的异构体，确定不同异构体与药理作用和毒性之间的关系。对无效和毒性大的异构体，须制订检测方法，并规定其限量。光学活性药物应测定比旋度，作为质量控制的指标。七、中试生产七、中试生产(pilot scale production)阶段阶段工艺的优化与中试是原料药制备从实验室阶段过渡工艺的优化与中试是原料药制备从实验室阶段过渡到工业化阶段不可缺少的环节，是考察该工艺能否到工业化阶段不可缺少的环节

42、，是考察该工艺能否工业化的关键。工业化的关键。药物研发者应特别重视原料药的中试研究，中试规药物研发者应特别重视原料药的中试研究，中试规模工艺的设备、流程应与工业化生产一致。模工艺的设备、流程应与工业化生产一致。 主主 要要 任任 务务考核小试提供的合成，工艺路线，在工艺条件、设备、原材料考核小试提供的合成，工艺路线，在工艺条件、设备、原材料等方面是否有特殊要求、是否适合于工业生产；等方面是否有特殊要求、是否适合于工业生产； 验证小试提供的合成路线；是否成熟合理，主要经济技术指标是验证小试提供的合成路线；是否成熟合理，主要经济技术指标是否接近生产要求；否接近生产要求；在放大中试研究过程中，进一步

43、考验和完善工艺路线，对每一在放大中试研究过程中，进一步考验和完善工艺路线，对每一反应步骤和单元操作，均应取得基本稳定的数据；反应步骤和单元操作，均应取得基本稳定的数据； 根据中试研究资料制订或修订中间体和成品的质量标准以及分析根据中试研究资料制订或修订中间体和成品的质量标准以及分析鉴定方法；鉴定方法；制备的中间体及成品的批次一般不少于五批，以便积累数据，完制备的中间体及成品的批次一般不少于五批，以便积累数据，完善中试生产资料；善中试生产资料； 根据原材料动力的消耗和工时等初步进行经济技术指根据原材料动力的消耗和工时等初步进行经济技术指标的核算，提出产品生产的成本；标的核算，提出产品生产的成本；

44、 对各步物料进行初步规划，提出回收利用和三废处理的措施；对各步物料进行初步规划，提出回收利用和三废处理的措施； 提出整个合成路线的工艺流程，各个单元操作的工艺规程，安全提出整个合成路线的工艺流程，各个单元操作的工艺规程，安全操作要求及制度操作要求及制度中试生产中试生产八、质量研究八、质量研究 新药原料药的质量研究主要包括以下三个方面：鉴别、含量测定及杂质检查鉴别、含量测定及杂质检查。 1、鉴、鉴 别别 鉴别即为定性试验，用以鉴别药物的真伪。鉴别试验应根据药物的化学结构和理化性质，采用化学或物理的方法。 化学方法一般选用特征性的化学反应如颜色反应或沉淀反应等，也可以制成衍生物，再用衍生物的特征进

45、行鉴别； 物理方法一般采用仪器分析，如红外、紫外、各种色谱技术等。 鉴别方法应该是灵敏度高、专属性强。所谓专属性是指鉴别方法要针对新药结构的特异性部分特别要能分辨具有相似结构的同类药物。一种鉴别方法还不足以充分显示新药的特征时，可同时采用几种方法相互补充。 含量测定是指对药品中有效成分的含量进行测定，是控制药品内在质量，保证药品疗效的重要手段。 要求测定方法准确性好、精密度高。 原料药含量测定常用经典方法容量法、重量法、光谱分析、色谱分析、旋光分析等。药品并不要求百分之百的纯度，根据多次测定结果并考虑测定方法的准确性合理制订药品的含量限度。2、含量测定、含量测定(assaying) 杂质包括生

46、产中使用的杂质包括生产中使用的原料、试剂、残留溶原料、试剂、残留溶剂、中间体、反应副产物以及外来杂质剂、中间体、反应副产物以及外来杂质(如生产如生产中使用的金属器皿、管道和不耐酸碱工具带入中使用的金属器皿、管道和不耐酸碱工具带入)以及由储存过程中药品分解产生的杂质以及由储存过程中药品分解产生的杂质等。等。3、杂质检查、杂质检查九、稳定性九、稳定性(stability)研究研究o药物稳定性是研究药物经一定时间后质量变化情况，包括化学、物理及微生物方面的变化。o稳定性研究的目的是考察原料药或制剂的性质在温度、湿度、光线等条件下随时间变化的规律，为药品的生产、包装、贮存、运输条件和有效期的确定提供科

47、学依据，以保障临床用药安全有效。o新药申请临床批件时要提供稳定性研究资料。 (1)时间：在申报临床研究和临床验证前结束。 (2)样品：13批 该样品质量应和临床研究、临床验证用的样品一致；和制订各项基础研究(药理、药代、毒理)用的样品一致；与制订质量标准研究用的样品一致；所用容器包装应该与进行临床研究、验证和上市的药品一致。 (3)对研究方法的要求： 应采用灵敏度高、专属性好的方法，特别是对分解产物研究应考虑采用色谱法，如薄层色谱法、高效液相色谱法，气相色谱法等。1稳定性研究的基本要求稳定性研究的基本要求 (1)影响因素试验影响因素试验：考察空气、光线、高温、高湿对药品的影响，其目的是研究药品

48、对空气、光线、温度、湿度的敏感程度，以此来研究药品的保存条件保存条件 (2)加速试验加速试验：将样品放在温度40、相对湿度为75的环境中进行加速试验。加速试验的目的是在还未取得室温或一般条件下长期保存的稳定性考察前，保证药品在临床研究期间或中试生产期间的质量。 (3)室温留样考察室温留样考察：应将三批样品放在室温下保存，一般要求取到3年数据，目的是考察药品使用期限药品使用期限。2、稳定性研究的内容和目的、稳定性研究的内容和目的 空气：将样品除去外包装，平摊在平皿中，510 mm厚； 强光：将样品除去外包装摊平放在平皿中，置于澄明度灯下照射，用照度计检查，使照度为20004000lx 高温：将样

49、品除去外包装，分别放在40、60、80恒 温烘箱中； 高湿：将样品除去外包装，分别置于相对湿度为75和92.5的两种湿度环境下，温度为室温(大约25)。 以上四种因素，实际上是取一批样品，按七种条件：空气、光线、三种温度及两种湿度。另外，每种条件都要求在1、3、5、10天取样试验，这样就要取28批样品试验。同时应有10天的数据。 (1)(1)影响因素试验：影响因素试验： 要求用市售样品的包装或模拟市售样品包装，放在40，相对湿度75环境中，储存时间6个月，0、1、2、3个月检测，3个月申报临床，6个月申报生产。o若不符合规定，在302、相对湿度605的情况下(饱和NaNO225-40、RH为6

50、4-61.5)进行加速试验，时间仍为六个月。o对温度特别敏感的，只能在冰箱(4-8)内保存使用，可在温度(252)、相对湿度(605)的条件下进行，时间为六个月。 (2)(2)加速试验：加速试验： 取供试品三批按市售包装，在温度(252)、相对湿度(6010)的条件下放置12个月。每3个月取样一次，分别于0、3、6、9、12个月，按稳定性重点考查项目检测。6个月数据可用于申报临床，12个月数据用于申报生产，继续考察18、24、36个月，与0月比较确定有效期。 (3)(3)室温留样考察试验：室温留样考察试验：3稳定性研究考察项目稳定性研究考察项目 性状、熔点、色谱检查降解产物、含量。 应根据品种

51、性质选定考察项目，一般可按质量标准中规定的项目选择考察，重点是性状、色谱检查降解产物及含量测定。4研究结果研究结果 贮存条件的确定 包装材料/容器的确定 有效期的确定药品上市后的稳定性研究药品上市后的稳定性研究 o在药品获准生产上市后，应采用实际生产规模的药品继续进行长期试验，必要时还应进行加速试验和影响因素试验。根据继续进行的稳定性研究的结果，对包装、贮存条件和有效期进行进一步的确认。 o药品在获得上市批准后，可能会因各种原因而申请对制备工艺、处方组成、规格、包装材料等进行变更，一般应进行相应的稳定性研究，以考察变更后药品的稳定性趋势，并与变更前的稳定性研究资料进行对比，以评价变更的合理性。

52、 o 植物有效单体的实验室研究、小试和中试基本与合成药物相似，仅用提取、分离、纯化等工序代替各步化学合成反应。总 结o一、确定目标化合物一、确定目标化合物o二、合成路线的设计及优选二、合成路线的设计及优选o三、制备目标化合物三、制备目标化合物 o四、化学结构的确证四、化学结构的确证o五、规范化命名五、规范化命名o六、理化性质的研究六、理化性质的研究o七、中试生产阶段七、中试生产阶段o八、质量研究八、质量研究o九、稳定性研究九、稳定性研究化学药物新药注册分类o1、未在国内外上市销售的药品：o2、改变给药途径且尚未在国内外上市销售的制剂。o3、已在国外上市销售但尚未在国内上市销售的药品。o4、改变已上市销售盐类药物的酸根、碱基（或者金属元素），但不改变其药理作用的原料药及其制剂。o5、改变国内已上市销售药品的剂型，但不改变给药途径的制剂。 o6、已有国家药品标准的原料药或者制剂。头孢噻肟头孢噻肟头孢匹罗头孢匹罗氢碘酸盐氢碘酸盐硫酸头硫酸头孢匹罗孢匹罗