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1、医学免疫学林巧爱林巧爱antigen organs Immune system cells CKs、AM、CD complement 、CKAb, effector cells+排异效应排异效应免疫应答的特点免疫应答的特点n特异性特异性n记忆性记忆性n耐受性耐受性第一节第一节 IRIR的特异性的特异性第二节第二节 IRIR的记忆性的记忆性第三节第三节 免疫耐受性免疫耐受性第四节第四节 IRIR的调节的调节第一节第一节 IRIR的特异性的特异性n n每一克隆的每一克隆的T T细胞细胞,B,B细胞的细胞的TCR or BCRTCR or BCR具具有克隆特异性有克隆特异性n nTCR or BCR
2、TCR or BCR仅能识别一种抗原表位仅能识别一种抗原表位n n活化的效应活化的效应CTLCTL仅能杀伤表达激活它表位仅能杀伤表达激活它表位的靶细胞的靶细胞n n抗体仅能与激活它的表位发生反应抗体仅能与激活它的表位发生反应BCR(Ig)BCR(Ig)多样性及其分子基础多样性及其分子基础研究证明：研究证明： BCRBCRBCRBCR基因在胚系以众多的、分隔的基因片基因在胚系以众多的、分隔的基因片基因在胚系以众多的、分隔的基因片基因在胚系以众多的、分隔的基因片段存在，在淋巴细胞发生段存在，在淋巴细胞发生段存在，在淋巴细胞发生段存在，在淋巴细胞发生分化分化分化分化过程中，通过过程中，通过过程中，通
3、过过程中，通过重重重重排排排排( ( ( (组合、拼接及高频突变等组合、拼接及高频突变等组合、拼接及高频突变等组合、拼接及高频突变等) ) ) )的过程，从而获的过程，从而获的过程，从而获的过程，从而获得了特异性的得了特异性的得了特异性的得了特异性的V V V V基因，产生巨大数量的抗原受基因，产生巨大数量的抗原受基因，产生巨大数量的抗原受基因，产生巨大数量的抗原受体以识别不同的抗原，体以识别不同的抗原，体以识别不同的抗原，体以识别不同的抗原，BCRBCRBCRBCR的多样性可达的多样性可达的多样性可达的多样性可达1010101014141414，TCRTCRTCRTCR的多样性可达的多样性可
4、达的多样性可达的多样性可达1010101016161616。轻链轻链轻链轻链链基因位于链基因位于链基因位于链基因位于 2 2 2 2号染色体号染色体号染色体号染色体链基因位于链基因位于链基因位于链基因位于22222222号号号号重链基因位于重链基因位于重链基因位于重链基因位于14141414号号号号 染色体染色体染色体染色体BCRBCR的胚系基因结构的胚系基因结构 轻链轻链链基因位于链基因位于2 2号染色体分为号染色体分为V V、J J、C C三组基因片段三组基因片段轻链轻链链基因位于链基因位于2222号染色体分为号染色体分为V V、J J、C C三组基因片段三组基因片段重链基因位于重链基因位
5、于1414号染色体号染色体V V、D D、J J、C C四组基因片段四组基因片段（4040）（2525）（J4J4）（9 9） BCRBCR的基因重排及其机制的基因重排及其机制（ gene rearrangement）l lBCRBCRBCRBCR胚系基因中，胚系基因中，胚系基因中，胚系基因中，V V V V、（、（、（、（D D D D）、）、）、）、J J J J基因片段之间由内基因片段之间由内基因片段之间由内基因片段之间由内含子隔开，通过基因片段的重排，形成含子隔开，通过基因片段的重排，形成含子隔开，通过基因片段的重排，形成含子隔开，通过基因片段的重排，形成V V V V（D D D D
6、）J J J J连接，再与基因片段连接，才能编码连接，再与基因片段连接，才能编码连接，再与基因片段连接，才能编码连接，再与基因片段连接，才能编码完整的完整的完整的完整的I I I I多肽链。多肽链。多肽链。多肽链。l lIgVIgVIgVIgV区基因的重排主要通过区基因的重排主要通过区基因的重排主要通过区基因的重排主要通过重组酶重组酶重组酶重组酶（recombinaserecombinaserecombinaserecombinase）的作用实现。）的作用实现。）的作用实现。）的作用实现。重组酶包括：重组酶包括：重组激活基因重组激活基因（activating geneactivating ge
7、neactivating geneactivating gene，RAGRAGRAGRAG）；）；）；）；末端脱氧核苷酸转移酶（末端脱氧核苷酸转移酶（terminal terminal deoxynucleotidyltransferase,TdTdeoxynucleotidyltransferase,TdT）；）；DNADNA外切酶、外切酶、DNADNA合成酶等。合成酶等。IgIg胚系基因重排的顺序是胚系基因重排的顺序是: : 重链发生基因重排，随后是轻链重排重链发生基因重排，随后是轻链重排 胚系基因胚系基因 D-JD-J连接连接 V-DJV-DJ连接连接DJDJ编码重链编码重链VDJVDJ
8、(V(V基因基因) )VDJCVDJCSplicing of IgM and IgD RNASplicing of IgM and IgD RNACm1Cm2Cm3Cm4Cd1Cd2Cd3pA1VDJCm1Cm2Cm3Cm4Cd1Cd2Cd3VDJAAA RNA cleaved and polyadenylated at pA2VDJ CmIgM mRNARNA cleaved and polyadenylated at pA1AAAVDJ CdIgD mRNACg1Cg3CdCmVDJCm1Cm2Cm3Cm4Cd1Cd2Cd3DNApA1pA2VDJTwo types of mRNA can
9、 be made simultaneously in the cell by differential usage of alternative polyadenylation sites and splicing of the RNAn nVJ(VVJ(V基因基因基因基因) )n nVJCVJCn n编码轻链编码轻链编码轻链编码轻链uu等位基因排斥：在一对同源染色体的某一基因等位基因排斥：在一对同源染色体的某一基因等位基因排斥：在一对同源染色体的某一基因等位基因排斥：在一对同源染色体的某一基因座位上，二条染色体的等位基因中只有一个基座位上，二条染色体的等位基因中只有一个基座位上，二条染色体的
10、等位基因中只有一个基座位上，二条染色体的等位基因中只有一个基因能表达。保证了一个因能表达。保证了一个因能表达。保证了一个因能表达。保证了一个B B B B细胞或细胞或细胞或细胞或T T T T细胞只能表达细胞只能表达细胞只能表达细胞只能表达一种特异性的抗原受体。一种特异性的抗原受体。一种特异性的抗原受体。一种特异性的抗原受体。uu同种型排斥：表达同一类型肽链的不同基因座同种型排斥：表达同一类型肽链的不同基因座同种型排斥：表达同一类型肽链的不同基因座同种型排斥：表达同一类型肽链的不同基因座位之间的排斥。如表达位之间的排斥。如表达位之间的排斥。如表达位之间的排斥。如表达L L L L链的链的链的链
11、的链基因在第链基因在第链基因在第链基因在第2 2 2 2号号号号染色体上，而染色体上，而染色体上，而染色体上，而链基因在第链基因在第链基因在第链基因在第22222222号染色体上，在号染色体上，在号染色体上，在号染色体上，在一个细胞内它们不能同时表达，只能表达其中一个细胞内它们不能同时表达，只能表达其中一个细胞内它们不能同时表达，只能表达其中一个细胞内它们不能同时表达，只能表达其中之一，之一，之一，之一，/，：=65=65=65=65：35353535。等位基因排斥等位基因排斥(allelic exclusion)(allelic exclusion)和同种和同种型排斥型排斥(isotype
12、exclusion)(isotype exclusion)抗原识别受体多样性产生的机制抗原识别受体多样性产生的机制 1. 1.组合造成的多样性组合造成的多样性 2. 2.连接造成的多样性连接造成的多样性 3. 3.体细胞高频突变造成的多样性体细胞高频突变造成的多样性组合组合组合组合造成的多样性造成的多样性造成的多样性造成的多样性402525406000连接连接造成的多样性造成的多样性 CDR3CDR3CDR3CDR3区位于区位于区位于区位于V V V V、J J J J和和和和V V V V、D D D D、J J J J片段连接处，片段连接处，片段连接处，片段连接处，可丢失或加入数个核苷酸可
13、丢失或加入数个核苷酸可丢失或加入数个核苷酸可丢失或加入数个核苷酸( ( ( (N N N N插入插入插入插入) ) ) )，在末端脱，在末端脱，在末端脱，在末端脱氧核苷酸转移酶作用下，不需模板，直接加入氧核苷酸转移酶作用下，不需模板，直接加入氧核苷酸转移酶作用下，不需模板，直接加入氧核苷酸转移酶作用下，不需模板，直接加入核苷酸至核苷酸至核苷酸至核苷酸至DNADNADNADNA断端，在断端，在断端，在断端，在V-D-JV-D-JV-D-JV-D-J之间，形成之间，形成之间，形成之间，形成VNDNJ VNDNJ VNDNJ VNDNJ ，而显著增加了而显著增加了而显著增加了而显著增加了CDR3CD
14、R3CDR3CDR3的多样性的多样性的多样性的多样性 体细胞高频突变体细胞高频突变造成的多样性造成的多样性 外周淋巴组织生发中心内的外周淋巴组织生发中心内的外周淋巴组织生发中心内的外周淋巴组织生发中心内的成熟成熟成熟成熟B B B B细胞细胞细胞细胞，在受到在受到在受到在受到抗原剌激后抗原剌激后抗原剌激后抗原剌激后，已重排好的，已重排好的，已重排好的，已重排好的V V V V区基因区基因区基因区基因( ( ( (尤尤尤尤CDR3)CDR3)CDR3)CDR3)突变频率增高，称体细胞高频突变，主突变频率增高，称体细胞高频突变，主突变频率增高，称体细胞高频突变，主突变频率增高，称体细胞高频突变，主
15、要为点突变，非随机性。抗原对多株高频突变要为点突变，非随机性。抗原对多株高频突变要为点突变，非随机性。抗原对多株高频突变要为点突变，非随机性。抗原对多株高频突变细胞的选择结果，使其表达的的细胞的选择结果，使其表达的的细胞的选择结果，使其表达的的细胞的选择结果，使其表达的的IgVIgVIgVIgV区区区区CDR(CDR(CDR(CDR(互互互互补决定区补决定区补决定区补决定区) ) ) )与抗原表位的互补性更优于原先分与抗原表位的互补性更优于原先分与抗原表位的互补性更优于原先分与抗原表位的互补性更优于原先分子，即为抗体的子，即为抗体的子，即为抗体的子，即为抗体的亲和力成熟亲和力成熟亲和力成熟亲和
16、力成熟。TCRTCR多样性及其分子基础多样性及其分子基础n nTCRTCRTCRTCR基因座相当于基因座相当于基因座相当于基因座相当于IgIgIgIg的轻链的轻链的轻链的轻链n nTCRTCRTCRTCR基因座相当于基因座相当于基因座相当于基因座相当于IgIgIgIg的重链的重链的重链的重链TCRTCR基因基因基因基因染色体定位染色体定位染色体定位染色体定位人人人人小鼠小鼠小鼠小鼠 链链链链14q11.1214q11.121414 链链链链7q327q326 6 链链链链7p157p151313 链链链链14q11.214q11.21414n n先是先是先是先是TCRTCRTCRTCR链基因座
17、的重排链基因座的重排链基因座的重排链基因座的重排, , , ,然后是然后是然后是然后是链链链链n n一个一个一个一个DDDD片段与一个片段与一个片段与一个片段与一个JJJJ片段连接，然后片段连接，然后片段连接，然后片段连接，然后D-JD-JD-JD-J与与与与一个一个一个一个VVVV片段相连，完成了片段相连，完成了片段相连，完成了片段相连，完成了VDJVDJVDJVDJ基因的重组。基因的重组。基因的重组。基因的重组。n nTCRTCRTCRTCR链初级的链初级的链初级的链初级的RNARNARNARNA转录本在重组的转录本在重组的转录本在重组的转录本在重组的VDJVDJVDJVDJ和和和和C C
18、 C C基因基因基因基因之间含有内含子。之间含有内含子。之间含有内含子。之间含有内含子。n nVDJVDJVDJVDJ与与与与C1C1C1C1或或或或C2C2C2C2的重排是随机的，目前尚未的重排是随机的，目前尚未的重排是随机的，目前尚未的重排是随机的，目前尚未发现发现发现发现CCCC类似类似类似类似IgIgIgIg重链类别转换那样从一个重链类别转换那样从一个重链类别转换那样从一个重链类别转换那样从一个CCCC基基基基因转换到另一个因转换到另一个因转换到另一个因转换到另一个CCCC基因上。基因上。基因上。基因上。多样性机制多样性机制: :n n胚系中有众多的胚系中有众多的胚系中有众多的胚系中有
19、众多的V V V V、D D D D和和和和J J J J基因片段基因片段基因片段基因片段n n连接处连接的多样性连接处连接的多样性连接处连接的多样性连接处连接的多样性n nN N N N区的插入区的插入区的插入区的插入TCRTCRTCRTCR和和和和链基因均可发生链基因均可发生链基因均可发生链基因均可发生N N N N区的区的区的区的插入。插入。插入。插入。n nTCRTCRTCRTCR与与与与链的随机配对人链的随机配对人链的随机配对人链的随机配对人TCRTCRTCRTCR库多样性库多样性库多样性库多样性可推算为：可推算为：可推算为：可推算为：链链链链（VVVV（100100100100）J
20、JJJ（100100100100）链链链链（VVVV（100100100100）DDDD（2 2 2 2）JJJJ（14141414）=2.8=2.8=2.8=2.8107107107107，这种多样性尚未包括，这种多样性尚未包括，这种多样性尚未包括，这种多样性尚未包括N N N N区插入所扩展的区插入所扩展的区插入所扩展的区插入所扩展的多样性。多样性。多样性。多样性。IRIR的记忆性的记忆性n n记忆细胞产生记忆细胞产生记忆细胞产生记忆细胞产生-Tm, Bm. -Tm, Bm. -Tm, Bm. -Tm, Bm. 长寿抗原特异性细长寿抗原特异性细长寿抗原特异性细长寿抗原特异性细胞胞胞胞. .
21、 . .多数处于静止状态多数处于静止状态多数处于静止状态多数处于静止状态. . . .n n再次应答再次应答再次应答再次应答-强而迅速强而迅速强而迅速强而迅速n n抗原原罪现象抗原原罪现象抗原原罪现象抗原原罪现象-记忆细胞作用的优先性记忆细胞作用的优先性记忆细胞作用的优先性记忆细胞作用的优先性IRIR的记忆性的记忆性n n记忆记忆记忆记忆B B B B细胞特征细胞特征细胞特征细胞特征-高表达高表达高表达高表达MHC-IIMHC-IIMHC-IIMHC-II类类类类,B7;BCR,B7;BCR,B7;BCR,B7;BCR亲亲亲亲和力高和力高和力高和力高; ; ; ;对抗原更敏感对抗原更敏感对抗原
22、更敏感对抗原更敏感. . . .n n记忆记忆记忆记忆T T T T细胞特征细胞特征细胞特征细胞特征-表达表达表达表达CD44,CD45RO;CD44,CD45RO;CD44,CD45RO;CD44,CD45RO;可分化为可分化为可分化为可分化为Th1,Th2,CTL;CD4+Th1,Th2,CTL;CD4+Th1,Th2,CTL;CD4+Th1,Th2,CTL;CD4+细胞细胞细胞细胞,IL-2,IL-2,IL-2,IL-2在在在在CD8+TmCD8+TmCD8+TmCD8+Tm细胞形细胞形细胞形细胞形成中起重要作用成中起重要作用成中起重要作用成中起重要作用. . . .免疫耐受性免疫耐受性
23、概概 述述n n概念：免疫耐受（概念：免疫耐受（概念：免疫耐受（概念：免疫耐受（immune toleranceimmune tolerance）是是是是机体对某种抗原刺激表现为特异性免疫不应机体对某种抗原刺激表现为特异性免疫不应机体对某种抗原刺激表现为特异性免疫不应机体对某种抗原刺激表现为特异性免疫不应答状态。答状态。答状态。答状态。n n免疫耐受具有免疫特异性免疫耐受具有免疫特异性免疫耐受具有免疫特异性免疫耐受具有免疫特异性n n不同于免疫缺陷或抑制不同于免疫缺陷或抑制不同于免疫缺陷或抑制不同于免疫缺陷或抑制n n自身耐受可以避免自身免疫病的发生自身耐受可以避免自身免疫病的发生自身耐受可以
24、避免自身免疫病的发生自身耐受可以避免自身免疫病的发生免疫耐受现象的发现及诱导免疫耐受现象的发现及诱导 天然免疫耐受天然免疫耐受OwenOwen于于19451945年首先年首先报道了在胚胎期接报道了在胚胎期接触同种异型触同种异型AgAg所致所致的免疫耐受现象。的免疫耐受现象。异卵双生的牛（RBC chimeras）MedawarMedawar等于等于19531953年进一步用实验证年进一步用实验证实了此一免疫耐受实了此一免疫耐受现象。从而指出，现象。从而指出，动物在成年期，接动物在成年期，接触触AgAg产生特异产生特异IRIR，在发育期，接触在发育期，接触AgAg，则导致特异则导致特异ITIT。
25、人工诱导的免疫耐受人工诱导的免疫耐受 Burnet Burnet（19591959年）的克隆清除学说年）的克隆清除学说（clonal deletionclonal deletion）认为，自身反应认为，自身反应性细胞克隆在胚胎期尚未成熟，此时性细胞克隆在胚胎期尚未成熟，此时与抗原物质接触，该克隆即被排除，与抗原物质接触，该克隆即被排除，出生后表现为对该抗原的特异性无应出生后表现为对该抗原的特异性无应答，即免疫耐受。答，即免疫耐受。 自身耐受为先天性耐受。自身耐受为先天性耐受。二、诱导免疫耐受形成的条件二、诱导免疫耐受形成的条件1 1、抗原性状、抗原性状、抗原性状、抗原性状小分子、可溶性、单体、
26、高密度相小分子、可溶性、单体、高密度相小分子、可溶性、单体、高密度相小分子、可溶性、单体、高密度相同抗原决定簇同抗原决定簇同抗原决定簇同抗原决定簇抗原剂量过低，不足以激活T细胞低带耐受抗原剂量过高诱导Ts细胞活化抑制免疫应答高带耐受2、抗原剂量3 3、抗原免疫途径、抗原免疫途径（二）宿主因素MHC,TCR,BCR,性别遗传因素发育程度or年龄免疫抑制措施的影响胚胎期新生儿期成年期化疗、放疗、免疫抑制剂等免疫耐受的机制中中 枢枢 耐耐 受受T T细胞在胸腺的阴性选择细胞在胸腺的阴性选择克隆排除学说克隆排除学说Clonal deletion: negative selection in the C
27、lonal deletion: negative selection in the thymusthymus免疫耐受的机制中中 枢枢 耐耐 受受克隆排除学说克隆排除学说B B细胞在骨髓的不成熟阶段进行阴性选择细胞在骨髓的不成熟阶段进行阴性选择克隆排除凋亡克隆排除凋亡克隆校正克隆校正Receptor editing among B cells免疫隔离部位：脑、眼的前房、胎盘、精子等免疫隔离部位：脑、眼的前房、胎盘、精子等生理屏障生理屏障抑制性细胞因子如抑制性细胞因子如TGF-TGF-、IL-10IL-10等等外周耐受外周耐受外周自身反应性细胞克隆清除外周自身反应性细胞克隆清除Fas/FasLFa
28、s/FasL介导的介导的AICDAICD、CTLA-4/B7CTLA-4/B7介导介导T T细胞凋亡细胞凋亡AICD活化诱导的细胞死亡Fas/FasLFas/FasL途径介导的途径介导的AICDAICD缺乏第二信号克隆无能缺乏第二信号克隆无能缺乏激活信号缺乏激活信号缺乏第一信号，缺乏第一信号，MHC-IIMHC-IIClonal anergy in T cellsClonal anergy in B cellsAgAgAgAg浓度：绝大多数组织特异性抗原浓度太低，浓度：绝大多数组织特异性抗原浓度太低，浓度：绝大多数组织特异性抗原浓度太低，浓度：绝大多数组织特异性抗原浓度太低，不足以活化相应的自
29、身反应性不足以活化相应的自身反应性不足以活化相应的自身反应性不足以活化相应的自身反应性T T T T及及及及B B B B细胞细胞细胞细胞自身抗原低浓度时，虽能活化自身反应性自身抗原低浓度时，虽能活化自身反应性自身抗原低浓度时，虽能活化自身反应性自身抗原低浓度时，虽能活化自身反应性B B B B细胞，细胞，细胞，细胞，但但但但ThThThTh耐受，不提供细胞因子，耐受，不提供细胞因子，耐受，不提供细胞因子，耐受，不提供细胞因子，B B B B细胞呈耐受状态。细胞呈耐受状态。细胞呈耐受状态。细胞呈耐受状态。如旁路如旁路如旁路如旁路ThThThTh细胞被活化，则引起细胞被活化，则引起细胞被活化，则
30、引起细胞被活化，则引起AIDAIDAIDAID旁路Th细胞活化独特型网络的作用独特型网络的作用反馈调节反馈调节细胞因子（细胞因子（IL-4IL-4、IL-10IL-10、TGF-TGF-）抑制淋巴细抑制淋巴细胞增殖，抑制胞增殖，抑制MM活化及协同刺激因子表达活化及协同刺激因子表达Antiidiotype antibody in toleranceTs抑制细胞的作用抑制细胞的作用其它其它其它免疫细胞在免疫耐受中的作用其它免疫细胞在免疫耐受中的作用免疫耐受的维持与破坏一、免疫耐受的维持 耐受原的持续存在； 多次重复接触； 耐受原性质； 免疫系统的成熟度； 免疫抑制剂的应用等。免疫耐受的维持与破坏二、免疫耐受的破坏 中枢耐受的破坏；中枢耐受的破坏； 外周性耐受的破坏：外周性耐受的破坏： 隐蔽抗原隐蔽抗原; ; 交叉抗原（交叉抗原（THTH细胞旁路活化）细胞旁路活化）; ; CKs; CKs; 免疫调节细胞异常免疫调节细胞异常; ; 超抗原及多克隆激活剂的作用。超抗原及多克隆激活剂的作用。人工诱导免疫耐受 1.骨髓chimeras的建立 2.CD4 orCD8单抗封闭，诱导IT 3.可溶性Ag诱导 4.阻断第二信号 抗抗CD40LCD40L、抗抗LFALFA等等 5.口服Ag诱导IT 6.naivenaiveB细胞提呈抗原，诱导T细胞IT 7.其它研究免疫耐受的意义
