第二部分-3药品注册管理与召回课件

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1、 第三章 药品注册管理第二部分第二部分-3-31 第三章、药品注册管理administration of drugs registrationadministration of drugs registrationadministration of drugs registrationadministration of drugs registration2 背景介绍q“磺胺酏剂”事件： 1937年美国田纳西州，死亡107人。二甘醇代替酒精配制制剂。q沙利度胺“反应停”事件3“反应停反应停”灾难灾难q20世纪50年代，德国推出一种新药，它能控制妊娠期精神紧张，防止孕妇恶心，并且有安眠作用。药名

2、“反应停”,也称沙利度胺 。1957年上市。 “孕妇的理想选择”（广告用语） 4q1956-1961年，全世界约有8千1万婴儿受害。5反应停的两种手性结构分子反应停的两种手性结构分子 R-() 中枢镇静和抑制中枢镇静和抑制 S-() 胎儿致畸性胎儿致畸性6杰出联邦公民服务勋章杰出联邦公民服务勋章弗兰西斯凯尔西(Frances Kelsey) 1962.8.7,肯尼迪总统授肯尼迪总统授奖奖芝加哥大学药理学博士 和医学博士 ， FDA医学部门的一位官员。7我国药品注册管理q新药管理办法78年卫生部、国家医药管理局发布（试行）q新药审批办法85年卫生部发布q新药审批办法99年SDA修订发布q药品注册

3、管理办法 2002年12月1日 SDA发布q药品注册管理办法 2005年5月1日,SFDA发布q药品注册管理办法药品注册管理办法 2007 2007年年1010月月1 1日起施行日起施行 8药品注册管理办法主要内容药品注册管理办法主要内容 共十五章177条，五个附件第一章 总 则 第二章 基本要求 第三章 药物的临床试验 第四章 新药申请的申报与审批 第五章 仿制药的申报与审批 第六章 进口药品的申报与审批 第七章 非处方药的申报 第八章 补充申请的申报与审批 第九章 药品再注册 9第十章 药品注册检验 第十一章药品注册标准和说明书 第十二章时 限 第十三章复审 第十四章法律责任 第十五章附则

4、 附件1：中药、天然药物注册分类及申报资料要求 附件2：化学药品注册分类及申报资料要求 附件3：生物制品注册分类及申报资料资料要求 附件4：药品补充申请注册事项及申报资料要求 附件5：药品再注册申报资料项目 10一、药品注册的相关概念一、药品注册的相关概念 （一）药品注册（一）药品注册药品注册是指SFDA根据药品注册申请人的申请，依照法定程序，对拟上市销售的药品的安全性、有效性、质量可控性等进行系统评价，并决定是否同意其申请的审批过程。11（二）药品注册申请人（二）药品注册申请人q提提出出药药品品注注册册申申请请，承承担担相相应应法法律律责责任任，并并在在该该申申请请获获得得批批准准后后持持有

5、有药药品品批批准准证证明明文文件的机构。件的机构。 从从业业人人员员：专专业业知知识识、药药品品注注册册管管理理法法规、药品注册技术要求。规、药品注册技术要求。12（三）药品注册申请（三）药品注册申请q药品注册申请包括新新药药申申请请、仿仿制制药药申申请请、进进口口药药品申请、补充申请品申请、补充申请和和再注册再注册申请。 新药申请新药申请仿制药申请仿制药申请进口药品申请进口药品申请补充申请补充申请再注册申请再注册申请 注册申请类型注册申请类型131 1新药申请新药申请q新药申请，是指未曾在中国境内上市销售的药品的注册申请。q对已上市药品改变剂型、改变给药途径、增加新适应症的药品注册按照新药申

6、请的程序申报。142仿制药申请 q指生产国家食品药品监督管理局已批准上市的已有国家标准的药品的注册申请。3 3进口药品申请进口药品申请q在境外生产的药品在中国境内上市销售的注册申请。4.4.补充申请补充申请q是指新药申请、仿制药申请或者进口药品申请经批准后，改变、增加或者取消原批准事项或者内容的注册申请。155 5 药品再注册申请药品再注册申请q国家食品药品监督管理局核发的药品批准文号、进口药品注册证或者医药产品注册证的有效期为5年。有效期届满，需要继续生产或者进口的，申请人应当在有效期届满前6个月申请再注册。16二、药物的临床研究二、药物的临床研究q申请新药注册，应当进行临床试验。q药物临床

7、研究必须经SFDA批准后实施。q药物临床研究包括临床试验和生物等效性试验。17 临床试验的分期临床试验的分期期临床试验期临床试验q初步的临床药理学及人体安全性评价试验。观察人体对于新药的耐受程度和药物代谢动力学，为制定给药方案提供依据。q病例：20-30例。临床试验分为临床试验分为、期期18期临床试验期临床试验q治疗作用初步评价阶段 初步评价药物对目标适应症患者的治疗作用和安全性，也包括为III期临床试验研究设计和给药剂量方案的确定提供依据。q要求：随机盲法对照要求：随机盲法对照q病例：病例：100100例例19 期临床试验期临床试验p治疗作用确证阶段 进一步验证药物对目标适应症患者的治疗作用

8、和安全性，评价利益与风险关系，最终为药物注册申请获得批准提供充分的依据。 q要求：随机盲法对照；要求：随机盲法对照；q病例：试验组病例：试验组300300例。例。期临床试验结束可申请新药生产20期临床试验期临床试验p新药上市后应用研究阶段。 其目的是考察在广泛使用条件下的药物的疗效和不良反应，评价在普通或者特殊人群中使用的利益与风险关系以及改进给药剂量等。q病例：病例：20002000例例21 三、药品批准文号的格式三、药品批准文号的格式q其中H代表化学药品qZ代表中药qS代表生物制品qJ代表进口药品分包装。国药准字H（Z、S、J）4位年号4位顺序号21金维他金维他 国药准字H20003795

9、芙朴感冒颗粒芙朴感冒颗粒 国药准字Z20003303 22 新药证书号的格式新药证书号的格式q国药证字H（Z、S）4位年号4位顺序号q其中H代表化学药品Z代表中药S代表生物制品。23新药证书与药品批准文号新药证书与药品批准文号q新药证书是国家药品监督管理局对制备新药技术资料的认可，SDA对所报药学、药理毒理、临床等方面的研究资料进行全面审评，符合规定的，发给新药证书；药品批准文号是一种药品生产的准许，只有拥有药品批准文号才能生产药品。q新药证书只发给新药，仿制药不发新药证书，但所有上市销售的药品必须有药品批准文号。q药品研究单位、生产单位均可拥有新药证书，但只有生产单位才可获得药品批准文号。

10、24 第四章第四章第四章第四章、药品召回管理办法药品召回管理办法 2007年12.10 国家食品药品监督管理局25产品召回制度产品召回制度q什么是产品召回什么是产品召回 是指产品的生产商、销售商或进口商对于其生产、销售或进口的产品存在危及消费者的人身财产安全缺陷的，依法将该产品从市场上收回，并免费对其进行修理或更换的制度。26产品召回制度产品召回制度q召回制度回顾召回制度回顾 美国是全球最早诞生产品召回制度的国家，1966年美国国会通过的国家交通及机动车安全法在全球开创了产品召回制度的先河。 此后，美国逐步在多项关于产品安全和公众健康的立法中引入召回制度，如消费者产品安全法、儿童安全保护法、食

11、品、药品及化妆品法。27 美国药品召回制度的实施情况美国药品召回制度的实施情况 据统计，据统计，1996199620052005年，美国共有年，美国共有36083608次药品召回，其次药品召回，其中处方药召回中处方药召回27902790次，非处方药召回次，非处方药召回818818次。次。 28 美国美国20012005年药品召回的主要原因（年药品召回的主要原因（12种）种） 原原 因因次数次数百分比百分比污染（包括微生物污染、交叉污染等）污染（包括微生物污染、交叉污染等）14114110.70%10.70%违反美国药品生产质量管理规范（违反美国药品生产质量管理规范（CGMPCGMP）11511

12、58.80%8.80%不能确保无菌不能确保无菌1001007.60%7.60%低效低效99997.60%7.60%标签错误标签错误90906.90%6.90%USPUSP分解测试要求失败分解测试要求失败66665.00%5.00%商标错误商标错误42423.20%3.20%产品有效期标识不当产品有效期标识不当41413.10%3.10%假冒假冒25251.90%1.90%依照依照SOPSOP进行的释放度、稳定性实验不能确保药品质量进行的释放度、稳定性实验不能确保药品质量25251.90%1.90%不稳定不稳定24241.80%1.80%无意中销售了因为飓风有无意中销售了因为飓风有2 2天没有在

13、冰箱贮存的药品天没有在冰箱贮存的药品23231.80%1.80%29发生在我国的几次药品召回发生在我国的几次药品召回q2001年年-康泰克康泰克 中美史克（葛兰素史克），盐酸苯丙胺醇（PPA），原因为过敏、心律失常、高血压等。p2004年年-万络万络 世界世界500强之一的美国默克公司生产的治疗关强之一的美国默克公司生产的治疗关节炎和急性疼痛的王牌药物，节炎和急性疼痛的王牌药物，1999年上市年上市。 严重心血管疾病风险，包括心脏病发作和中严重心血管疾病风险，包括心脏病发作和中风。风。30药品召回管理办法药品召回管理办法p缺陷药品有其必然性缺陷药品有其必然性p有利于保护消费者利益有利于保护消费

14、者利益p有利于促进企业发展有利于促进企业发展 赢得消费者信赖，树立企业形象，赢得消费者信赖，树立企业形象， 提高产品质量，避免更大的损失。提高产品质量，避免更大的损失。药品召回制度的必要性药品召回制度的必要性31药品召回管理办法药品召回管理办法 2007年12.10 q明确药品召回的定义和等级分类q强调药品生产经营企业对存在安全隐患药品实施收回的法定责任q细化药品召回的范围和操作程序q规范药品监管部门的管理职能q鼓励企业主动召回安全隐患药品q体现召回的时效性和可操作性32一、概念一、概念1、药品召回药品召回 是指药品生产企业（包括进口药品的境外制药厂商）按照规定的程序收回已上市销售的存在安全隐

15、患的药品。2、安全隐患安全隐患 是指由于研发、生产等原因可能使药品具有的危及人体健康和生命安全的不合理危险。一级召回一级召回：可能引起严重健康危害的;二级召回二级召回：可能引起暂时的或者可逆的健康危害的;三级召回三级召回：一般不会引起健康危害，但由于其他原 因需要收回的。召回分级：召回分级：33二、生产、经营使用单位职责二、生产、经营使用单位职责1 1、药品生产企业、药品生产企业 建立和完善药品召回制度，收集药品安全的相关信息，对可能具有安全隐患的药品进行调查、评估，召回存在安全隐患的药品。2 2、药品经营企业、使用单位、药品经营企业、使用单位 协助药品生产企业履行召回义务，按照召回计划的要求

16、及时传达、反馈药品召回信息，控制和收回存在安全隐患的药品。 发现其经营、使用的药品存在安全隐患的，应当立即停止销售或者使用该药品，通知药品生产企业或者供货商，并向药品监督管理部门报告。34三、安全隐患的调查与评估三、安全隐患的调查与评估1、调查调查已发生药品不良事件的种类、范围及原因；药品使用是否符合药品说明书、标签规定的适应症、用法用量的要求；药品质量是否符合国家标准，药品生产过程是否符合GMP等规定，药品生产与批准的工艺是否一致；药品储存、运输是否符合要求；药品主要使用人群的构成及比例；可能存在安全隐患的药品批次、数量及流通区域和范围；其他可能影响药品安全的因素。352、评估评估该药品引发

17、危害的可能性，以及是否已经对人体健康造成了危害；对主要使用人群的危害影响对特殊人群，尤其是高危人群的危害影响，如老年、儿童、孕妇、肝肾功能不全者、外科病人等；危害的严重与紧急程度；危害导致的后果。36四、四、召回类型召回类型- -主动召回、责令召回主动召回、责令召回1 1、召回程序召回程序生产企业分析收集的信息，调查评估安全隐患。作出召回决定后，制定召回计划并组织实施。通知经营者、使用者停止销售和使用 一级召回 24h内 二级召回 48h内 三级召回 72h内（一）主动召回（一）主动召回通知通知37 一级召回 1日内 二级召回 3日内 三级召回 7日内启动召回后，应将调查评估报告和召回计划及时

18、上报监管部门。召回过程向所在地省、自治区直辖市药品监督部门汇报进展。 一级召回 每1日 二级召回 每3日 三级召回 每7日上报上报汇报汇报38生产企业详细记录召回药品，并报告药监部门。必须 销毁的应当在药品监督部门监督下销毁。召回完成后，评价召回效果，提交召回总结。392 2、召回计划、召回计划n药品生产销售情况及拟召回的数量；n召回措施的具体内容，包括实施的组织、范围和时限等；n召回信息的公布途径与范围；n召回的预期效果；n药品召回后的处理措施；n联系人的姓名及联系方式。403 3、调查评估报告、调查评估报告n召回药品的具体情况，包括名称、批次等基本信息；n实施召回的原因；n调查评估结果；n

19、召回分级。41（二）责令召回（二）责令召回1.药品存在安全隐患，生产未主动召回的，药品监督管理部门责令药品生产企业召回药品。2.药品监督管理部门作出责令召回决定，应当将责令召回通知书送达药品生产企业，通知书包括以下内容：n召回药品的具体情况，包括名称、批次等基本信息；n实施召回的原因；n调查评估结果；n召回要求，包括范围和时限等。423.药品生产企业在收到责令召回通知后，应通知经营企业和使用单位，制定提交召回计划并组织实施。4.药品生产企业向药监部门报告召回情况，处理后续事宜5.药监部门应审查生产企业提交的总结报告，评价召回效果；召回不彻底的可以要求生产企业重新召回或扩大召回范围。43五、法律

20、责任五、法律责任q行政处罚（警告、责令改正）q罚金q撤销药品批准文件，调销生产许可证441 1、违反法律法规造成安全隐患违反法律法规造成安全隐患q依法给予行政处罚q主动召回减轻危害后果，从轻处罚q违法行为轻微并及时纠正，为造成危害后果，不予处罚。q但不免除应承担的其他法律责任。452 2、发现而不主动召回发现而不主动召回q责令召回q处应召回药品货值3倍罚款q后果严重可撤销药品批准证明文件，直至吊销药品生产许可证。463 3、企业拒绝召回、企业拒绝召回q处应召回药品货值3倍罚款q后果严重，撤销药品批准证明文件，直至吊销药品生产许可证。474 4、生产企业未及时通知经营、使用单位生产企业未及时通知

21、经营、使用单位q予以警告q责令限期改正q并处3万元以下罚款。485 5、生产企业其他违法责任生产企业其他违法责任q召回药品未作详细记录q未向所在地药监部门报告q必须销毁的药品未在药监部门监督下销毁。q未建立药品召回制度、质量保证体系、药品不良反应监测系统。q拒绝协助药监部门调查。q未按规定提交调查评估报告和召回计划、召回进展和总结报告。予以警告，责令改正予以警告，责令改正并处并处3万元以下罚款万元以下罚款496 6、药品经营、使用单位、药品经营、使用单位q发现安全隐患没有立即停止销售或使用。q没有及时通知生产企业或供货商。q没有向药监部门报告。责令停止销售和使用。责令停止销售和使用。并处并处1000元以上元以上5万元以下罚款。万元以下罚款。造成严重后果，吊销许可证。造成严重后果，吊销许可证。507 7、药品经营、使用企业下列违法、药品经营、使用企业下列违法q拒绝配合药品生产企业q拒绝配合药监部门调查予以警告予以警告责令改正责令改正可以并处可以并处2万元以下罚款万元以下罚款51