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1、抑制宫缩预防早产抑制宫缩预防早产早产的定义早产的定义n目前我国的早产定义为：自末次月经第一日开始计算，目前我国的早产定义为：自末次月经第一日开始计算，妊娠在孕妊娠在孕28周至周至37周间终止者称为早产。周间终止者称为早产。n国外有学者认为早产定义上限提早到孕国外有学者认为早产定义上限提早到孕20周，但在妊周，但在妊娠娠2324周间能存活的新生儿为极少数，因此为了表周间能存活的新生儿为极少数，因此为了表明对早产的治疗结果，除孕周外，实行对新生儿体重明对早产的治疗结果，除孕周外，实行对新生儿体重划分等级方法：极低体重儿（划分等级方法：极低体重儿（1500g）；超低体重儿）；超低体重儿（1000g）
2、早产的发病率早产的发病率n美国（美国（20012001年）年） 12.112.1（242437wks)37wks)n法国（法国（19981998年）年） 5.35.3（单胎）（单胎）47.847.8（双胎）（双胎）n中国中国 5 51515（2828 37wks)37wks) 7.8% 7.8%n中国先兆早产的发生率为：中国先兆早产的发生率为：2828n早产率上升的原因主要是多胎妊娠的增加、对产科早产率上升的原因主要是多胎妊娠的增加、对产科并发症干预的增加、医源性早产及超声准确估计胎并发症干预的增加、医源性早产及超声准确估计胎龄等龄等早产的转归早产的转归n早产儿死亡占围产死亡的早产儿死亡占围产
3、死亡的7575，存活早产儿中，存活早产儿中有有1 14 4以上遗留神经系统后遗症，尤其以上遗留神经系统后遗症，尤其3232周周或或1500g32wks 30mm32wks 30mm 有症状但宫颈有症状但宫颈30mm30mm可除外早产可除外早产 25mm25mm为判断早产危险的界值为判断早产危险的界值 181820mm20mm为阳性预测值为阳性预测值n宫颈形态宫颈形态早产的预测和诊断早产的预测和诊断n胎儿纤维连接蛋白（胎儿纤维连接蛋白（fFN）n孕孕2020周后检测周后检测n宫颈阴道粘液中宫颈阴道粘液中 50ng50ngmlmln检测阴性，检测阴性，97972 2周内不会发生早产周内不会发生早产
4、nIL-6 PGE2 早产诊断早产诊断n1997年美国儿科学会和年美国儿科学会和ACOG提出诊断提出诊断2037wks早产的标准早产的标准 1.1.宫缩宫缩4 4次次2020分钟或分钟或8 8次次6060分钟，伴宫颈变化分钟，伴宫颈变化 2.2.宫口开大宫口开大 1cm 1cm （2cm2cm） 3.3.宫颈消失宫颈消失8080 （7575）n先兆早产：宫缩先兆早产：宫缩1次次/10分钟或分钟或3次/20分钟，持续2030秒 Braxton HicksBraxton Hicks宫缩宫缩早产治疗早产治疗具备继续妊娠的条件具备继续妊娠的条件v胎儿存活、无宫内窘迫、无畸形胎儿存活、无宫内窘迫、无畸形
5、v估计出生后生活能力低估计出生后生活能力低v宫颈口扩张宫颈口扩张4cm4cmv伴有内外科合并症或产科并发症但不加重，病情也不伴有内外科合并症或产科并发症但不加重，病情也不影响胎儿存活影响胎儿存活治疗的目的与原则治疗的目的与原则n目的：延长孕期，促胎肺成熟，改善新生儿预后目的：延长孕期，促胎肺成熟，改善新生儿预后n原则原则: :n抑制宫缩抑制宫缩n卧床休息卧床休息n病因治疗和支持疗法病因治疗和支持疗法n促胎肺成熟促胎肺成熟n抗生素应用抗生素应用宫缩抑制剂的选择宫缩抑制剂的选择n2肾上腺素能受体激动剂肾上腺素能受体激动剂n硫酸镁硫酸镁n钙通道阻滞剂钙通道阻滞剂n前列腺素合成酶抑制剂前列腺素合成酶抑
6、制剂n缩宫素抑制剂缩宫素抑制剂宫缩抑制剂宫缩抑制剂硫酸镁硫酸镁作用机理作用机理n镁离子直接作用于子宫肌细胞，拮抗钙离子镁离子直接作用于子宫肌细胞，拮抗钙离子对子宫的收缩作用，从而抑制子宫收缩。对子宫的收缩作用，从而抑制子宫收缩。使用方法使用方法n首量首量25%25%硫酸镁硫酸镁20ml+25%G.S 20ml20ml+25%G.S 20ml，缓慢，缓慢ivivn维持剂量维持剂量25%25%硫酸镁硫酸镁60ml+5%G.S1000ml60ml+5%G.S1000ml。以。以2g/h2g/h速度静滴。速度静滴。n宫缩抑制后，以此剂量维持滴注宫缩抑制后，以此剂量维持滴注4 46h6h宫缩抑制剂宫缩抑
7、制剂硫酸镁硫酸镁n禁忌：重症肌无力，肾捐害，心肌梗塞发作史禁忌：重症肌无力，肾捐害，心肌梗塞发作史n监测：注意镁中毒，定时监测呼吸、尿量、膝反射；备监测：注意镁中毒，定时监测呼吸、尿量、膝反射；备钙剂钙剂n血镁浓度血镁浓度 1.5-2.5mmol1.5-2.5mmolL L 抑制宫缩抑制宫缩 5mmol5mmolL L 抑制呼吸抑制呼吸 12mmol12mmolL L 抑制心跳抑制心跳 应用时备拮抗剂应用时备拮抗剂钙剂钙剂n副反应：副反应：n孕妇：出汗、发热、面色潮红、恶心、呕吐、头痛、孕妇：出汗、发热、面色潮红、恶心、呕吐、头痛、心悸、肺水肿心悸、肺水肿n胎儿：胎儿胎儿：胎儿CTGCTG变异
8、，有循证医学数据显示硫酸镁抑制变异，有循证医学数据显示硫酸镁抑制宫缩较盐酸利托君显著增加新生儿死亡率宫缩较盐酸利托君显著增加新生儿死亡率n中毒水平会造成呼吸骤停：膝腱反射消失是早期体征中毒水平会造成呼吸骤停：膝腱反射消失是早期体征宫缩抑制剂宫缩抑制剂前列腺素合成酶抑制剂前列腺素合成酶抑制剂水杨酸类药物水杨酸类药物 AspirineAspirine（片剂）（片剂） 干扰母亲和胎儿的凝血机制干扰母亲和胎儿的凝血机制出血倾向出血倾向 见效慢，已基本不用见效慢，已基本不用消炎痛（吲哚美辛消炎痛（吲哚美辛 indomethacinindomethacin) )（片剂）（片剂） 直肠给药：首量直肠给药：首
9、量100mg100mg，此后，此后25mg25mgQ4-6hQ4-6h或或50mg50mgQ4-6hQ4-6h， 共共48-72h48-72h 口服给药：口服给药：50mg50mgQ8hQ8h，2424小时后小时后25mg25mgQ6hQ6h 禁忌：胃溃疡、肾病、羊水少凝血系统障碍禁忌：胃溃疡、肾病、羊水少凝血系统障碍 注意：可通过胎盘，对胎儿心血管作用，特别胎儿动脉导注意：可通过胎盘，对胎儿心血管作用，特别胎儿动脉导管狭窄、早闭合管狭窄、早闭合 肺肺A A高压，可减少胎儿尿量高压，可减少胎儿尿量q3232周前短期使用，应注意羊水量和动脉导管的宽度周前短期使用，应注意羊水量和动脉导管的宽度 q
10、副反应：副反应： 头痛、恶心、胃肠不适头痛、恶心、胃肠不适宫缩抑制剂宫缩抑制剂钙通道阻滞剂钙通道阻滞剂 心痛定（片剂）心痛定（片剂）硝苯地平硝苯地平n首量首量 10mg 10mg 舌下含服舌下含服,20,20一次，共一次，共3 3次，此后次，此后10-20mg q6/8h10-20mg q6/8hn注意：不能和注意：不能和MgMgsoso4 4合用，合用，Bp Bp 减少胎盘灌流量减少胎盘灌流量n副反应：头晕、潮热、心律快、鼻出血、低副反应：头晕、潮热、心律快、鼻出血、低BpBp等等宫缩抑制剂宫缩抑制剂Atosiban（阿托西班）（阿托西班） 催产素受体拮抗剂催产素受体拮抗剂子宫和蜕膜缩宫素受
11、体竞争性抑制物，但长期使用不子宫和蜕膜缩宫素受体竞争性抑制物，但长期使用不会改变子宫肌层对缩宫素的敏感性。最早报告在会改变子宫肌层对缩宫素的敏感性。最早报告在19871987年，此后年，此后19951995年年、19961996年、年、20012001年均有国际上多中心年均有国际上多中心研究报导，效果与肾上腺素能研究报导，效果与肾上腺素能 受体激动剂相似，副反受体激动剂相似，副反应发生约应发生约5 5，以消化症状为主。，以消化症状为主。用法用法 首次首次6.75mg 6.75mg 静推，此后静推，此后300300g/g/分输注，分输注，3h3h后后 100 100 g/g/分，治疗时间不超过分
12、，治疗时间不超过48h48h总量不超过总量不超过330mg330mgnRCTRCT表明未能改善新生儿预后，却与明显的新生儿病率表明未能改善新生儿预后，却与明显的新生儿病率有关。有关。FDAFDA及及威廉姆斯产科学威廉姆斯产科学否定否定“依保依保”的临床的临床有效性有效性宫缩抑制剂宫缩抑制剂 肾上腺素能受体激动剂肾上腺素能受体激动剂19481948年年 AhlguistAhlguist 阐明阐明 ：妊娠子宫有两种不同：妊娠子宫有两种不同的肾上腺素能受体的肾上腺素能受体 型肾上腺素能受体型肾上腺素能受体子宫收缩子宫收缩 型肾上腺素能受体型肾上腺素能受体子宫松弛子宫松弛19671967年年Lands
13、Lands报导：报导： 1 1 受体受体-心率加快，心脏收缩力增强，促进脂肪分解心率加快，心脏收缩力增强，促进脂肪分解 2 2受体受体-子宫、支气管及小动脉平滑肌的松驰子宫、支气管及小动脉平滑肌的松驰宫缩抑制剂宫缩抑制剂 肾上腺素能受体激动剂肾上腺素能受体激动剂至今没有绝对的至今没有绝对的 1 1 型或型或 2 2 型的激动剂，常常是型的激动剂，常常是一种药物主要作用于一种受体而对另外一种受一种药物主要作用于一种受体而对另外一种受体也有一定程度的作用体也有一定程度的作用特意制作的特意制作的 2 2 型受体激动剂仍有很少的型受体激动剂仍有很少的 1 1 型受型受体的作用体的作用 安宝是安宝是 2
14、 2 型受体激动剂，也有部分型受体激动剂，也有部分 1 1型受体激型受体激动剂的作用动剂的作用. .宫缩抑制剂宫缩抑制剂 肾上腺素能受体激动剂肾上腺素能受体激动剂异克舒令（异克舒令（isoxsuprineisoxsuprine) 1964) 1964年用于临床年用于临床硫酸奥西那林（硫酸奥西那林（metaproterenolmetaproterenol sulfate),1970 sulfate),1970年开始用于年开始用于临床临床 上述两药物有一定效果，对心血管有一定的副作用上述两药物有一定效果，对心血管有一定的副作用 第二代第二代 2 2 型受体激动剂的研究和使用。这类产品有：型受体激动
15、剂的研究和使用。这类产品有： 海索那林（海索那林（hexoprenalinehexoprenaline) )、非诺特罗（非诺特罗（fenaterolfenaterol) )、利托君利托君（ritodrineritodrine) )、沙丁胺醇（舒喘宁、沙丁胺醇（舒喘宁、sulbutamolsulbutamol) )、特布他林、特布他林（terbutalineterbutaline） 对心血管的作用：扩张血管、周围血管阻力对心血管的作用：扩张血管、周围血管阻力 ，静脉回流，静脉回流 心博出量心博出量 ，收缩压及脉压，收缩压及脉压 ，心率，心率 利托君降低舒张压，平均动脉压轻度下降利托君降低舒张压，
16、平均动脉压轻度下降安宝安宝（羟苄羟麻黄碱盐酸利托君柔托巴）（羟苄羟麻黄碱盐酸利托君柔托巴）荷兰荷兰solvaysolvay药厂研制，药厂研制，19721972年欧洲上市年欧洲上市19791979年经美国年经美国FDAFDA批准用于抗早产的药物批准用于抗早产的药物目前仍是目前仍是FDAFDA唯一认可的抗早产药物唯一认可的抗早产药物FDAFDA安全等级分级属于安全等级分级属于B B类类ACOGACOG和国内抗早产和国内抗早产GuidelineGuideline的推荐用药的推荐用药安宝概述安宝概述全球全球8080多个国家注册，多个国家注册，250250万以上妇女接受过万以上妇女接受过治疗治疗9090
17、年代在大陆上市年代在大陆上市进入进入国家基本药物目录国家基本药物目录 和和国家基本医国家基本医保目录保目录（20042004）安宝作用机理安宝作用机理n选择性与子宫平滑肌细胞膜选择性与子宫平滑肌细胞膜2 2 受体结合，抑受体结合，抑制钙的释放，降低平滑肌钙离子浓度制钙的释放，降低平滑肌钙离子浓度n降低钙离子浓度，直接抑制肌球蛋白降低钙离子浓度，直接抑制肌球蛋白 - - 肌动肌动蛋白收缩单位的结合蛋白收缩单位的结合n高选择性的子宫高选择性的子宫2 2 受体激动剂受体激动剂安宝药代动力学安宝药代动力学注射剂：注射剂： 0.15mg/0.15mg/分（分（1515滴滴/ /分），分），1 1小时达最
18、高血药浓度小时达最高血药浓度323255ng/ml55ng/ml，分布半衰期分布半衰期6 69 9分钟，消除半衰期分钟，消除半衰期1.71.72.6h, 2.6h, 9090在在24h24h内经尿排出内经尿排出 片剂：片剂： 单次口服单次口服10mg10mg，30-6030-60分钟血药浓度达到最高分钟血药浓度达到最高5-15ng/ml5-15ng/ml，初始半衰期为初始半衰期为1.31.3小时，终末半衰期为小时，终末半衰期为1212小时。小时。 9090在在24h24h内经尿排出。生物利用度约内经尿排出。生物利用度约30%30%。安宝的适应证安宝的适应证预防妊娠预防妊娠2020周以后的早产、
19、先兆早产周以后的早产、先兆早产目前本品用于子宫颈开口大于目前本品用于子宫颈开口大于4cm4cm或开全或开全80%80%以上时以上时的有效性和安全性尚未确立。的有效性和安全性尚未确立。副反应副反应孕妇和胎儿心率加快孕妇和胎儿心率加快-减敏现象减敏现象 评价疗效的指标之一评价疗效的指标之一 受体衰减效应使孕妇胎儿心率可趋于平稳受体衰减效应使孕妇胎儿心率可趋于平稳 心血管反应与宫缩抑制可通过调整给药剂量和心血管反应与宫缩抑制可通过调整给药剂量和速度得到平衡控制速度得到平衡控制v血糖增高血糖增高v恶心、头晕、头疼、颜面潮红恶心、头晕、头疼、颜面潮红v肺水肿：长期大量补液肺水肿：长期大量补液安宝规格安宝
20、规格n注射剂：注射剂：50mg（5ml）10支盒支盒n片剂：片剂：10mg10片盒片盒安宝注射剂应用方法安宝注射剂应用方法n发现宫缩症状立刻开始发现宫缩症状立刻开始n注射剂：注射剂：n“安宝安宝”2 2支，加入输液支，加入输液500ml500ml，静点，静点n起始剂量起始剂量5 5滴滴/min /min (0.05mg/min)(0.05mg/min)n每每10min10min增加增加5 5滴滴n至至15153535滴滴/min/min（0.15mg0.15mg0.35mg/min0.35mg/min）n维持静点到宫缩完全停止后继续维持维持静点到宫缩完全停止后继续维持12-1812-18小时以
21、上小时以上安宝片剂应用方法安宝片剂应用方法结束输注前半小时结束输注前半小时, ,口服片剂口服片剂10mg(110mg(1片片), ), 最初最初24h24h内内Q2hQ2h服用服用, ,即即1212片片/ /日日此后此后101020mg(1-220mg(1-2片片) )，Q4Q46h,6h,即即8-128-12片片/ /日维持，维持日维持，维持7 71010天天日量不超过日量不超过120mg(12120mg(12片片) )安宝用安宝用药药注意事项注意事项掌握适应证和禁忌证掌握适应证和禁忌证应用标准：规律性宫缩应用标准：规律性宫缩10min10min一次或单次宫缩持续一次或单次宫缩持续时间超过时
22、间超过3030秒秒低剂量开始静点，左侧卧位低剂量开始静点，左侧卧位加强监测加强监测 心率控制在心率控制在140140次次minmin以下（一般在以下（一般在120120次次minmin时开始降低滴速）、时开始降低滴速）、BpBp、宫缩宫缩 、胎心、胎心前前4h4h每每151530min30min监测监测1 1次次4h4h后每小时监测一次后每小时监测一次控制液量不超过控制液量不超过2000ml/2000ml/日日n监测血糖监测血糖临床有效安全性临床有效安全性较硫酸镁显效快、延长妊娠时间长、延长孕周较硫酸镁显效快、延长妊娠时间长、延长孕周较硫酸镁围产儿死亡率低较硫酸镁围产儿死亡率低显效时间（显效时
23、间（h） 安宝安宝 硫酸镁硫酸镁广州市第一人民医院广州市第一人民医院 2.330.63 5.751.28 p0.001华西医大附二院华西医大附二院 2.470.78 6.020.87 p0.001北京协和医院（北京协和医院（3h内显效） 53% 16%临床有效安全性临床有效安全性 安宝安宝 硫酸镁硫酸镁广州市第一人民医院（周）广州市第一人民医院（周） 4.812.83 3.451.98 p0.001华西医大附二院华西医大附二院 （天）（天） 25.1310.62 15.909.11 p0.001北京协和医院（天）北京协和医院（天） 23.88 3.33 6.39 1.50延长孕周延长孕周远期随
24、诊远期随诊n美国资料随诊美国资料随诊2020名孕期用安宝母亲的儿童名孕期用安宝母亲的儿童n7 79 9岁，体格发育岁，体格发育 、智力发育和未用药组、智力发育和未用药组儿童无差异儿童无差异Evaluation of Seven-to Nine-Year-Old Children Exposed to Ritodrine In Utero.Obstetrics & Gynecology;1984,64(4):485-488安宝临床应用优势安宝临床应用优势nFDAFDA唯一批准和唯一批准和ACOGACOG推荐的预防早产的药物推荐的预防早产的药物 n选择性作用于子宫选择性作用于子宫22受体，抑制子宫平滑肌受体，抑制子宫平滑肌收缩频率与强度收缩频率与强度n显效时间快，有效提高分娩孕周，延长妊娠天显效时间快，有效提高分娩孕周，延长妊娠天数，改善新生儿结局数，改善新生儿结局n安全阈值宽，较硫酸镁更安全有效安全阈值宽，较硫酸镁更安全有效n宫缩抑制与心血管反应可平衡调节宫缩抑制与心血管反应可平衡调节
