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1、库欣综合征的诊断与库欣综合征的诊断与 鉴别诊断进展鉴别诊断进展 内分泌科1 1;. ;.定定 义义 内源性皮质醇增多症是指由于长期，不恰当暴露于过量的内源性皮质醇中导致的一些临床内源性皮质醇增多症是指由于长期，不恰当暴露于过量的内源性皮质醇中导致的一些临床状状 特点为游离皮质醉增多，下丘脑特点为游离皮质醉增多，下丘脑- -垂体。肾上腺轴正常反馈消失，皮质醇分泌昼夜节律消失垂体。肾上腺轴正常反馈消失，皮质醇分泌昼夜节律消失2 23 3临床表现临床表现 体重增加，乏力，月经失调，多毛，性欲低下，抑郁，痤疮，紫纹，以及色素沉着等。也体重增加，乏力，月经失调，多毛，性欲低下，抑郁，痤疮，紫纹，以及色素
2、沉着等。也可伴有糖尿病及高血压可伴有糖尿病及高血压 皮质醇增多症的表现是多种多样的皮质醇增多症的表现是多种多样的4 4生化特点生化特点 内源性皮质醇增多，下丘脑内源性皮质醇增多，下丘脑垂体垂体肾上腺轴正常反馈消失，皮质醇分泌昼夜节律消失肾上腺轴正常反馈消失，皮质醇分泌昼夜节律消失 尿游离皮质醇为非侵入性检查，已广泛用于筛查尿游离皮质醇为非侵入性检查，已广泛用于筛查 尿游离皮质醇的测定比尿游离皮质醇的测定比1717羟皮质类固醇更有价值羟皮质类固醇更有价值5 5尿游离皮质醇的诊断价值尿游离皮质醇的诊断价值(1)(1) 在一个评价在一个评价1717羟皮质类固醇用于诊断皮质醇增多症的荟萃分析指出，在羟
3、皮质类固醇用于诊断皮质醇增多症的荟萃分析指出，在315315个皮质醇增多个皮质醇增多症中假阴性为症中假阴性为1111，在，在173173个肥胖病人中假阴性为个肥胖病人中假阴性为2727 与之相比，尿游离皮质醇的诊断价值更大。在与之相比，尿游离皮质醇的诊断价值更大。在479479个肥胖个体中假阴性为个肥胖个体中假阴性为5 56 6，假阳性，假阳性为为3 33 36 6尿游离皮质醇的诊断价值尿游离皮质醇的诊断价值(2)(2) 在在6060个抑郁病人中有个抑郁病人中有4040尿游离皮质醇增多，在尿游离皮质醇增多，在4545个多囊卵巢中个多囊卵巢中5050尿游离皮质醇增高，尿游离皮质醇增高，因而在库欣
4、综合征与类库欣鉴别中，尿游离皮质醇可有完全的重叠因而在库欣综合征与类库欣鉴别中，尿游离皮质醇可有完全的重叠 总之，尿游离皮质醇对诊断库欣综合征有很高的敏感性，但相对低的特异性总之，尿游离皮质醇对诊断库欣综合征有很高的敏感性，但相对低的特异性7 7小剂量地塞米松抑制试验小剂量地塞米松抑制试验(1)(1) 小剂量地塞米松抑制试验，由小剂量地塞米松抑制试验，由LiddleLiddle在在l960l960首次描述，首次描述，4848小时小时2 2毫克毫克/ /天法目前仍有很大的天法目前仍有很大的诊断价值，是一个筛选试验诊断价值，是一个筛选试验 血皮质醇的抑制界点从血皮质醇的抑制界点从3 36ug/dl
5、-76ug/dl-72ug/dl2ug/dl 最近的研究提出服用地塞米松后血皮质醇的抑制在最近的研究提出服用地塞米松后血皮质醇的抑制在1 18ug/dl8ug/dl以下可以排除皮质醇增多症以下可以排除皮质醇增多症8 8小剂量地塞米松抑制试验小剂量地塞米松抑制试验(2)(2) 在在150150个已经明确为皮质醇增多症的病人中，小剂量地塞米松抑制试验测定血皮质醇，并个已经明确为皮质醇增多症的病人中，小剂量地塞米松抑制试验测定血皮质醇，并将皮质醇的抑制界点定为将皮质醇的抑制界点定为1 18ug/dl8ug/dl 结果诊断的敏感性为结果诊断的敏感性为9898，其中行仅有，其中行仅有3 3人血皮质醉抑制
6、后小于人血皮质醉抑制后小于1 18ug/dl8ug/dl。9 91 1毫克地塞米松午夜一次法毫克地塞米松午夜一次法(1)(1) 与与4848小时小时2 2毫克天的抑制实验特异性毫克天的抑制实验特异性97-10097-100相比，相比，1mg1mg地塞米松午夜一次法的特异性地塞米松午夜一次法的特异性为为87.587.5，前者比后者有更高的特异性，尽管臂敏感性相同，前者比后者有更高的特异性，尽管臂敏感性相同 诊断要依据血皮质醇，不是尿皮质醇诊断要依据血皮质醇，不是尿皮质醇 在一个在一个3939名皮质醇增多症与名皮质醇增多症与1919名类皮质醇增多症的比较中，血皮质醇定为名类皮质醇增多症的比较中，血
7、皮质醇定为1 14ug/dl4ug/dl，诊，诊断的特异性为断的特异性为100100，敏感性为，敏感性为9090，而尿皮质醇的敏感性为仅，而尿皮质醇的敏感性为仅50-6050-6010101 1毫克地塞米松午夜一次法毫克地塞米松午夜一次法(2)(2) 在实验中为了减少假阳性结果，应该同时测定血皮质醇和地塞米松在实验中为了减少假阳性结果，应该同时测定血皮质醇和地塞米松 分析时要注意药物的影响，例如雌激素及避孕药，尤其是避孕药可导致分析时要注意药物的影响，例如雌激素及避孕药，尤其是避孕药可导致5050的假阳性的假阳性1111皮质醇分泌的昼夜节律皮质醇分泌的昼夜节律(1)(1) 皮质醇分泌的昼夜节律
8、在早晨皮质醇分泌的昼夜节律在早晨3 3时时-4-4时开始上升，晨时开始上升，晨7 7时时-9-9时为一天的高峰时为一天的高峰 19601960年年DoeDoe报导，在皮质醇增多症病人中报导，在皮质醇增多症病人中9 9时的血皮质醇与正常人有重叠，在时的血皮质醇与正常人有重叠，在1616时。时。2121时时这种重叠明显减少，只有这种重叠明显减少，只有1717的病人重叠在正常人中，而在的病人重叠在正常人中，而在2323时降低到时降低到3 34 41212皮质醇分泌的昼夜节律皮质醇分泌的昼夜节律(2)(2) 150150个皮质醇增多症病人中午夜血皮质醇大于个皮质醇增多症病人中午夜血皮质醇大于1.8ug
9、/dl1.8ug/dl，在对照组均小于，在对照组均小于1 18ug/dl8ug/dl 昼夜节律消失可见于抑郁的病人，在诊断皮质醇增多症中午夜血皮质醇升高有昼夜节律消失可见于抑郁的病人，在诊断皮质醇增多症中午夜血皮质醇升高有100100的敏的敏感性，但是很难评定其特异性感性，但是很难评定其特异性1313ACTHACTH的诊断价值的诊断价值(1)(1) 一旦皮质醇增多症诊断确定后，需要进一步做病因诊断一旦皮质醇增多症诊断确定后，需要进一步做病因诊断 首先是测定血首先是测定血ACTHACTH，如果不能测出，可以考虑，如果不能测出，可以考虑ACTHACTH非依赖性皮质醇增多症非依赖性皮质醇增多症 下一
10、步是肾上腺的影像检查下一步是肾上腺的影像检查1414ACTHACTH的诊断价值的诊断价值(2)(2) 在肾上腺腺瘤中在肾上腺腺瘤中ACTHACTH的水平小于的水平小于10pg10pgmlml，垂体性皮质醇增多症的，垂体性皮质醇增多症的ACTHACTH很少低于很少低于10pg10pgmlml，应该多采几次血。，应该多采几次血。 异位异位ACTHACTH综合征中综合征中ACTHACTH可以正常，因为大量的可以正常，因为大量的ACTHACTH前体不能用前体不能用IRMAIRMA方法检测出。方法检测出。1515大剂量地塞米松抑制试验大剂量地塞米松抑制试验(1)(1) 大剂量地塞米松抑制试验，在大剂量地
11、塞米松抑制试验，在3030年前已用于鉴别。收集年前已用于鉴别。收集2424小时尿测定皮质醇，多种抑制标小时尿测定皮质醇，多种抑制标准用于鉴别，尿准用于鉴别，尿1717羟皮质类固醇抑制羟皮质类固醇抑制5050或更多要考虑垂体皮质醇增多症或更多要考虑垂体皮质醇增多症 118118个外科手术证明的库欣综合征，其中有个外科手术证明的库欣综合征，其中有9494人为库欣病，人为库欣病，1414人为肾上腺性，人为肾上腺性，1010人为异位人为异位ACTHACTH 尿游离皮质醇抑制尿游离皮质醇抑制9090，尿，尿1717羟皮质类固醇抑制羟皮质类固醇抑制6464在诊断库欣病中有在诊断库欣病中有100100特异性
12、，特异性，8383敏感性敏感性1616大剂量地塞米松抑制试验大剂量地塞米松抑制试验(2)(2) 2 2年后，进一步的报导指出，尿年后，进一步的报导指出，尿1717羟皮质类固醇抑制羟皮质类固醇抑制6969，特异性可达，特异性可达100100。敏感性降低。敏感性降低到到7979 最近强调血皮质醇的测定最近强调血皮质醇的测定1717大剂量地塞米松抑制试验大剂量地塞米松抑制试验(3)(3) 8mg8mg午夜一次法地塞米松抑制试验的敏感性为午夜一次法地塞米松抑制试验的敏感性为57-9257-92，特异性为，特异性为57-10057-100。 最近一个包括最近一个包括7 7个异位个异位ACTHACTH，血
13、皮质醇的抑制，血皮质醇的抑制5050为诊断标准可以达到的敏感性是为诊断标准可以达到的敏感性是8888，特异性是特异性是5757在血皮质醇抑制率增加到在血皮质醇抑制率增加到6868后，敏感性变为后，敏感性变为7171，特异性升高到，特异性升高到100100。 有一些学者提出大剂量地塞米松抑制试验在临床上很难鉴别有一些学者提出大剂量地塞米松抑制试验在临床上很难鉴别ACTHACTH依赖性皮质醇增多症。依赖性皮质醇增多症。1818大剂量地塞米松抑制试验大剂量地塞米松抑制试验(4)(4) 最近的研究中，应用最近的研究中，应用2 2天法大剂量地塞米松抑制试验和午夜一次法同双侧岩下静脉窦采血天法大剂量地塞米
14、松抑制试验和午夜一次法同双侧岩下静脉窦采血测定测定ACTHACTH相比，相比，5050大剂量地塞米松抑制试验抑制率认为同诊断一致大剂量地塞米松抑制试验抑制率认为同诊断一致 在在112112个病人中，结果是该试验的特异性为个病人中，结果是该试验的特异性为6 6，敏感性为，敏感性为81811919影像学影像学 影像学检查：影像学检查：ACTHACTH依赖性皮质醇增多症，垂体的影像学检查用于定位垂体微腺瘤，以指依赖性皮质醇增多症，垂体的影像学检查用于定位垂体微腺瘤，以指导外科手术导外科手术 在一个在一个278278个库欣病人中个库欣病人中CTCT的敏感性只有的敏感性只有4747。特异性。特异性747
15、4。应用。应用MRIMRI后，敏感性提高到后，敏感性提高到50-6050-602020总结总结 从以上的讨论中发现，诊断和鉴别诊断皮质醇增多症中，没有一个试验是完美无缺的，需从以上的讨论中发现，诊断和鉴别诊断皮质醇增多症中，没有一个试验是完美无缺的，需要结合多种试验甚至是侵入性检查要结合多种试验甚至是侵入性检查 生化方面确定皮质醇增多症可以通过测定午夜血皮质醇，尿皮质醇，小剂量地塞米松抑制生化方面确定皮质醇增多症可以通过测定午夜血皮质醇，尿皮质醇，小剂量地塞米松抑制试验试验2121异位异位ACTHACTH综合征综合征 垂体外肿痛异常分泌垂体外肿痛异常分泌ACTHACTH，刺激双侧肾上腺增生并过
16、度分泌皮质醇，从而引起皮质醇增，刺激双侧肾上腺增生并过度分泌皮质醇，从而引起皮质醇增多症表现多症表现 病因主要为肺癌，胰腺癌，胸腺癌，甲状腺髓样癌及类癌等病因主要为肺癌，胰腺癌，胸腺癌，甲状腺髓样癌及类癌等 低度恶性肿瘤及类癌引起的异位低度恶性肿瘤及类癌引起的异位ACTHACTH综合征从临床表现上与库欣综合征类似，在临床综合征从临床表现上与库欣综合征类似，在临床上易与依赖垂体上易与依赖垂体ACTHACTH的库欣病相混淆，应加以鉴别的库欣病相混淆，应加以鉴别2222鉴鉴 别别 在库欣病中，因在库欣病中，因ACTHACTH分泌对糖皮质激素的反馈抑制虽然相对不敏感，但仍然存在，因而分泌对糖皮质激素的
17、反馈抑制虽然相对不敏感，但仍然存在，因而大剂量地塞米松抑制试验可以被抑制大剂量地塞米松抑制试验可以被抑制 异位异位ACTHACTH综合征通常不被大剂量地塞米松抑制试验抑制，然而也有不超过综合征通常不被大剂量地塞米松抑制试验抑制，然而也有不超过3 3的异位的异位ACTHACTH综合征可被抑制，多数为支气管及胸腺类癌综合征可被抑制，多数为支气管及胸腺类癌 如果库欣病皮质醇分泌特别高时，其大剂量地塞米松抑制试验可不被明显抑制如果库欣病皮质醇分泌特别高时，其大剂量地塞米松抑制试验可不被明显抑制 2323不依赖不依赖ACTHACTH双侧肾上腺小结节状增生双侧肾上腺小结节状增生 主要的特点是肾上腺皮质呈黑
18、褐色的小结节状增生，并分泌过量的皮质醇，不依赖主要的特点是肾上腺皮质呈黑褐色的小结节状增生，并分泌过量的皮质醇，不依赖ACTHACTH 临床表现与其他病因所致的皮质醇增多症大致相同，程度上可轻重不一临床表现与其他病因所致的皮质醇增多症大致相同，程度上可轻重不一 部分患者可表现为亚临床皮质醇增多症，即仅有实验室检查异常，无明显的临床症状与突部分患者可表现为亚临床皮质醇增多症，即仅有实验室检查异常，无明显的临床症状与突出的阳性体症。大约出的阳性体症。大约20-3020-30患者伴有患者伴有CarneyCarney征候群征候群2424考虑诊断考虑诊断 发病年龄轻，部分病人有阳性家族史发病年龄轻，部分
19、病人有阳性家族史 有皮质醇增多症的临床表现，血皮质醇升高，有皮质醇增多症的临床表现，血皮质醇升高，ACTHACTH不易测出，或降低不易测出，或降低 大剂量地塞米松抑制试验几乎大剂量地塞米松抑制试验几乎100100病例不被抑制病例不被抑制 螺旋螺旋CTCT或超薄层或超薄层CTCT检查的阳性率为检查的阳性率为50-7050-702525不依赖不依赖ACTHACTH双侧肾上腺大结节状增生双侧肾上腺大结节状增生(1)(1) 大结节样肾上腺增生大结节样肾上腺增生(MAH)(MAH)，是一类病理上不均一的疾病，是一类病理上不均一的疾病 有以下情况可以考虑诊断；有以下情况可以考虑诊断；CTCT发现单侧或双侧
20、肾上腺结节，一个或多个，直径为大于发现单侧或双侧肾上腺结节，一个或多个，直径为大于0 04 4厘米厘米 皮质醇分泌增多为部分或完全自主分泌，病人切除垂体瘤后，肾上腺无明显萎缩，皮质醇皮质醇分泌增多为部分或完全自主分泌，病人切除垂体瘤后，肾上腺无明显萎缩，皮质醇增多症改善不明显增多症改善不明显2626不依赖不依赖ACTHACTH双侧肾上腺大结节状增生双侧肾上腺大结节状增生(2)(2) 此病在皮质醇增多症占此病在皮质醇增多症占1010，并不少见，并不少见 临床表现与其他皮质醇增多症相似，病程一般较长，年龄较大，男性多见临床表现与其他皮质醇增多症相似，病程一般较长，年龄较大，男性多见 约约7575的
21、忠者对的忠者对8mg8mg地塞米松抑制试验无反应，需要更大剂量可能抑制皮质醇分泌地塞米松抑制试验无反应，需要更大剂量可能抑制皮质醇分泌 CTCT检查双侧肾上腺结节样增大检查双侧肾上腺结节样增大2727考虑诊断考虑诊断 ACTHACTH依赖的皮质醇增多症，有垂体依赖的皮质醇增多症，有垂体- -周围血周围血ACTHACTH梯度梯度 肾上腺有结节者，垂体肾上腺有结节者，垂体ACTHACTH瘤患者术后肾上腺大结节不萎缩甚至增大瘤患者术后肾上腺大结节不萎缩甚至增大 有垂体瘤但皮质醇分泌为自主性，肾上腺增生以一侧为主，增生结节以外的肾上腺无萎缩有垂体瘤但皮质醇分泌为自主性，肾上腺增生以一侧为主，增生结节以外的肾上腺无萎缩2828
