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1、结直肠癌靶向治疗进展盘点陈功中山大学肿瘤医院 结直肠科2011.03讲座提纲分子标志物研究进展辅助化疗新进展晚期治疗新进展讲座提纲分子标志物研究进展辅助化疗新进展晚期治疗新进展mCRC抗EGFR靶向治疗疗效的预测：从KRAS到BRAFAdapted from Roberts Der. Oncogene 2007B-Raf 突变:CRC (10%)，90为V600E突变黑色素瘤 (70%)K-Ras 突变:CRC (45%)胰腺癌 (90%)EGFR 过度表达:CRC (2777%)胰腺癌 (3050%)肺癌 (4080%)NSCLC (1491%)MAPKMEKRafRasEGF-Grb2So
2、sEGFR*细胞增生KRAS或BRAF基因突变将导致RAS/RAF蛋白持续激活，从而使EGFR阻断无效KRAS与BRAF一般不同时突变指南推荐如果KRAS基因没有突变，考虑进行BRAF基因检测存在BRAF V600E突变的患者不太可能从抗EGFR单抗中获益，尽管数据还有一些不一致BRAF的疗效预测价值：CRYSTAL/OPUS数据更新Bokemeyer. et al., ASCO 2010: Ab 3506BRAF的疗效预测价值：CRYSTAL/OPUS数据更新Bokemeyer. et al., ASCO 2010: Ab 3506BRAF的疗效预测价值：CRYSTAL/OPUS数据更新Bo
3、kemeyer. et al., ASCO 2010: Ab 3506BRAF的疗效预测价值：研究Meta分析结论基于CRYSTAL/OPUS研究数据的Meta分析：BRAF是预后不良的指标：突变者疗效（OS、PFS、ORR)均显著差于野生型；BRAF不是一个很强的疗效预测因子：不应该使用BRAF来筛选是否接受抗EGFR治疗；Bokemeyer. et al., ASCO 2010: Ab 35062011版版NCCN指南：指南：BRAF突变也可能从突变也可能从EGFR抗体获益抗体获益.无论BRAF V600E的突变状态如何，一线治疗中有效化疗联合抗EGFR单抗治疗仍给患者带来潜在的获益.KR
4、AS状态与西妥昔单抗疗效：13密码子突变KRAS基因突变类型基因突变类型密码子突变类型12GGTGTTGGTAGTGGTGATGGTTGT13GGCGAC61CAACAT肿瘤患者中KRAS突变主要发生在12和13密码子；12密码子突变最常见1：结直肠癌：79%胰腺癌：75-95%NSCLC：90%小部分KRAS突变患者对EGFR单抗治疗有效；体外实验发现13密码子突变者其细胞转化活性较12密码子突变者弱2；1.Catalogue of somatic mutations in cancer. http:/www.sanger.ac.uk/genetics/CGP/cosmic/. Access
5、ed January 15,2010. Guerrero S, et al. Cancer Res. 2000;60(23):6750-6756.CRC患者KRAS 13密码子突变：p.G13Dp.G13D：GGCGAC （甘氨酸 天门冬氨酸移位突变）荟萃分析资料：7个临床实验的化疗耐药的CRC患者774例CO.17, BOND, MABEL, EMR202600, EVEREST, BABEL, SALVAGE CetuximabKRAS总突变率40%，其中14.5%为p.G13D（13密码子总突变率大约6%）W.D. Roock, JAMA. 2010;304(16):1812-1820C
6、RC患者KRAS 13密码子突变：p.G13DW.D. Roock, JAMA. 2010;304(16):1812-1820KRAS突变突变治疗治疗nOS(m)HRPPFS(m)HRPp.G13D+Cetuximab327.60.5.0054.00.51.004-Cetuximab135.71.9其他突变+Cetuximab1955.71.070.711.90.930.96-Cetuximab694.71.8野生型+Cetuximab34510.10.60.0014.20.4246h q2w预计入组：3750例mFOLFOX65-FU 400 mg/m2+奥沙利铂 85 mg/m2+LV 4
7、00 mg/m2 & 5-FU 2400 mg/m2 46h q2wmFOLFOX6FOLFIRIHuang J, et al. 2011 ASCO GI Abstract 363.N0147：首次设计改变 2004年9月添加西妥昔单抗6组设计主要终点：两组KRAS突变型与野生型的DFS次要终点：OS，因加入西妥昔单抗而产生的毒性反应RFOLFOX西妥昔单抗FOLFIRI西妥昔单抗Huang J, et al. 2011 ASCO GI Abstract 363.2011 ASCO-GI报告2011 ASCO-GI报告FOLFOXFOLFIRI西妥昔单抗NO147: Cetuximab在期结肠
8、癌AT中的价值Alberts, et al. ASCO 2010 Ab #3507NO147: Cetuximab在期结肠癌AT中的价值Alberts, et al. ASCO 2010 Ab #3507NO147: Cetuximab在期结肠癌AT中的价值Alberts, et al. ASCO 2010 Ab #3507NO147: Cetuximab在期结肠癌AT中的价值Alberts, et al. ASCO 2010 Ab #3507NO147: Cetuximab在期结肠癌AT中的价值Alberts, et al. ASCO 2010 Ab #3507N0147：FOLFIRIC2
9、25研究设计研究设计可切除的III期结肠癌(N=146)FOLFIRI (12周期) 伊立替康 180 mg/m2 LV 400 mg/m2 & 5-FU 2400 mg/m2 46h q2wFOLFIRI+西妥昔单抗 (12周期) FOLFIRI 西妥昔单抗 D1、8 起始400 mg/m2 每周250 mg/m2RHuang J, et al. 2011 ASCO GI Abstract 363.N0147：DFS（不论（不论KRAS状态）状态） FOLFIRI+Cetuximab FOLFIRI治疗组治疗组3年年DFS(95% CI)HR(95% CI)P值值FOLFIRI(N=106)
10、66.7%(58%-77%)0.44(0.20-0.97)0.04FOLFIRI+C225(N=40)86.6%(76%-98%)FOLFOX：75.8% FOLFOX+C225：72.3%01224364860时间 (月)020406080100生存和无病概率 (%)FOLFIRIFOLFIRI+C225n=146Huang J, et al. 2011 ASCO GI Abstract 363.不论KRAS状态N0147：FOLFIRIC2253年结果年结果所有患者所有患者(n=146)KRAS 野生型野生型(n=95)KRAS 突变型突变型(n=46)DFSHRpDFSHRpDFSHRp
11、FOLFIRI66.70.440.0469.80.310.0456.30.450.19FOLFIRI + C22586.682.382.5OSHRpOSHRpOSHRpFOLFIRI 84.80.30.0485.20.340.1380.60.220.12FOLFIRI + C22591.892.080.9N0147: FOLFOX/FOLFIRI + C225 KRAS野生型野生型n=95DFSHRpOSHRpFOLFIRI69.80.310.0485.20.340.13FOLFIRI + C22582.392.0n=1847DFSHRpOSHRpmFOLFOX675.81.20.2287.8
12、1.30.13FOLFIRI + C22572.383.9FOLFIRI/FOLFOX+C225的安全性比较：的安全性比较：3-4级毒性（级毒性（%）FOLFIRIFLOFIRI+C225mFOLFOX6mFOLFOX6+C225中性粒细胞减少中性粒细胞减少14101013热性中性粒细胞减少热性中性粒细胞减少2313皮疹皮疹018019恶心恶心10034腹泻腹泻1415915感觉异常感觉异常010-外周神经毒性外周神经毒性-45总体总体5368 5171Huang J, et al. 2011 ASCO GI Ab# 363.Alberts, et al. ASCO 2010 Ab #3507
13、抗EGFR治疗在AT中的价值：错误的标靶？！早期肿瘤的生物学特性不同于晚期疾病；Cetuximab对微转移病灶的作用机制和活性也许不同于期疾病；CRC细胞转移过程中存在EMT(上皮间质迁移)，使得EGFR不是此过程的主要标靶Weiner. ASCO 2010. Discussion细胞进入EMT状态时，EGFR还是靶点吗?癌细胞EMT EGFR pAKT E-Cadherin PI3K Vimentin IGF1R原发瘤转移过程形成转移灶EGFR EGFR E-Cadherin Vimentin药物治疗靶点药物治疗靶点贝伐单抗的辅助化疗试验：贝伐单抗的辅助化疗试验：AVANT高危/ 期结肠癌根
14、治术后(N=3451)（ 期2867）FOLFOX4观察随访FOLFOX4+贝伐单抗贝伐单抗单药随访XELOX+贝伐单抗贝伐单抗单药随访Bev 5mg/kg q2wBev 7.5mg/kg q3wBev 7.5mg/kg q3wBev 7.5mg/kg q3w24周24周De Gramont A, et al. 2011 ASCO GI Abstract 362.主要终点 (仅III期患者)：DFS: FOLFOX4+贝伐 vs. FOLFOX4DFS: XELOX+贝伐 vs. FOLFOX4次要终点：OS安全性FOLFOX4/XELOX+贝伐的非劣效性结果：结果：与单纯化疗相比，贝伐单不延
15、长与单纯化疗相比，贝伐单不延长期结肠癌期结肠癌DFSDe Gramont A, et al. 2011 ASCO GI Abstract 362.无事件率1.00.80.60.40.20.0061218243036424854606672时间 (月)FOLFOX4FOLFOX4+BevXELOX+Bev数据截止日期：2010.6.30 (最少随访3年)FOLFOX(N=966)FOLFOX4+Bev(N=980)XELOX+Bev(N=962)HR(95% CI)1.17(0.98,1.39)1.07(0.90,1.28)结果：结果：与单纯化疗相比，贝伐单不延长与单纯化疗相比，贝伐单不延长期结
16、肠癌期结肠癌OSFOLFOX4FOLFOX4+BevXELOX+Bev0.00.20.40.60.81.0无事件率061218243036424854606672时间 (月)FOLFOX(N=955)FOLFOX4+Bev(N=960)XELOX+Bev(N=952)HR(95% CI)1.31(1.03，1.67)1.27(0.99，1.62)De Gramont A, et al. 2011 ASCO GI Abstract 362.ITT III期患者III期患者疗效结果汇总：联合贝伐单抗无获益*因DFS的总体研究假说未被拒绝，因此所有后续分析仅为探索性质n (%)FOLFOX4 (N=
17、955)FOLFOX4+Bev (N=960)XELOX+Bev(N=952)死亡死亡115 (12)151 (16)145 (15)随访期间生存随访期间生存778 (82)757 (79)755 (79)失访失访62 (7)52 (5)52 (6)出现事件患者数出现事件患者数237 (25)280 (29)253 (27)无事件患者数无事件患者数718 (75)680 (71)699 (73)总体研究假说的总体研究假说的P值值0.2024HR (95% CI)1.17 (0.98-1.39)1.07 (0.9-1.28)未调整的未调整的Log-rank P值值*0.07390.44333年年
18、DFS率率767375De Gramont A, et al. 2011 ASCO GI Abstract 362.全组贝伐单抗相关的不良事件全组贝伐单抗相关的不良事件De Gramont A, et al. 2011 ASCO GI Abstract 362.最开始服药至最后次服药后183天间发生的不良事件3-5级级 (%)FOLFOX4 (N=1128)FOLFOX4+Bev (N=1145)XELOX+Bev (N=1135)出血出血0.51.20.4高血压高血压1.110.810.1蛋白尿蛋白尿0.10.91.1瘘瘘/脓肿脓肿0.41.40.8胃肠道穿孔胃肠道穿孔0.10.70.2充血
19、性心力衰竭充血性心力衰竭0.30.30.1伤口愈合并发症伤口愈合并发症0.40.30.4静脉血栓栓塞静脉血栓栓塞5.48.04.8动脉血栓栓塞动脉血栓栓塞1.01.51.3奥沙利铂联合贝伐单抗后存在反弹效应？奥沙利铂联合贝伐单抗后存在反弹效应？DFSHR FOLFOX-bev 1.17 (0.98，1.39) (3年DFS：73%)HR XELOX-bev 1.07 (0.9，1.28) (3年DFS：75%)NSABP-08研究，III期患者：3年DFS 74% vs. 72%FOLFOX-Bev、XELOX-Bev与FOLFOX三组间无差别与C-08研究相似，AVANT研究中1年DFS有利
20、于贝伐单抗，但1年后不存在2年、2.5年和3年DFS：提示贝伐单抗有反弹效应？Bendell J. Discussant at 2011 ASCO-GI.AVANT/NSABP C-08：13年间发生了什么？年间发生了什么？两项研究化疗+贝伐单抗的治疗均为24周，贝伐单抗维持治疗也均为24周，患者总结接受贝伐单抗48周(1年)Bendell J. Discussant at 2011 ASCO-GI.贝伐单抗的反弹效应 ?患者已完成治疗DFS HR (vs. FOLFOX)1年年1.5年年2年年2.5年年3年年AVANT FOLFOX+B0.631.001.121.111.13AVANT XE
21、LOX+B0.611.021.151.131.08NSABP C-08FOLFOX+B0.60.740.810.850.87AVANT:研究小结与结论研究小结与结论在FOLFOX与XELOX基础上增加贝伐单抗辅助治疗III期结肠癌患者不能延长数值上有利于单纯辅助化疗组中期分析的OS数据提示贝伐单抗组可能有害，连续的随访仍在进行中贝伐单抗的治疗效应并不随时间而一致1年内有一过性的治疗优势效应 (与NSABPC-08研究一致)1年后的治疗效应变得不佳 (与NSABPC-08研究相悖)De Gramont A, et al. 2011 ASCO GI Abstract 362.贝伐单抗联合含奥沙利铂
22、化疗是否能用于辅助治疗？NO！讲座提纲分子标志物研究进展辅助化疗新进展晚期治疗新进展维持/持续化疗：MACRO试验Tabennero, et al. ASCO 2010 Ab #3501维持/持续化疗：MACRO试验Tabennero, et al. ASCO 2010 Ab #3501维持/持续化疗：MACRO试验Tabennero, et al. ASCO 2010 Ab #3501维持/持续化疗：MACRO试验Tabennero, et al. ASCO 2010 Ab #3501维持/持续化疗：MACRO试验最终未达非劣效性终点值不值？3周的PFS受损毒性减轻、QOL提高Tabenne
23、ro, et al. ASCO 2010 Ab #3501口服抗VEGF制剂 vs 贝伐单抗: HORIZON III试验组:mFOLFOX6 + cediranib (n=709)对照组: mFOLFOX6 + 安维汀(n=713) 既往未曾治疗的转移性结直肠癌患者(n=1,422)RSchmoll, et al. ESMO 2010 (Abstract 580O)n主要研究终点nPFS (非疗效性)n次要研究终点nOS, ORR, 安全性等HORIZON III: cediranib vs 安维汀III期研究HORIZON III: PFSSchmoll, et al. ESMO 2010
24、 (Abstract 580O)709591454296132592210771360147231914064221240PFS estimate00.20.40.60.81.06121824mFOLFOX6 + cediranibmFOLFOX6 + 安维汀Time (months)9.910.3391521非劣效性评价:HR = 1.10 (95% CI 0.971.25); p=0.1190,需要达到5% of patients, %mFOLFOX6 + cediranib(n=705)mFOLFOX6 + 安维汀(n=704)中性粒细胞减少31.823.6腹泻13.85.8乏力7.84
25、.8高血压7.04.1神经病变7.29.7感觉神经病变5.85.3Schmoll, et al. ESMO 2010 (Abstract 580O)COIN研究(III期)： Cetuximab XELOX/FOLFOX主要终点: OS优效性（K-ras 野生型患者）Continuous* XELOX or FOLFOXArm ARFirst-line mCRC(n= 2445)Arm BContinuous XELOX or FOLFOX + cetuximabArm CIntermittent*XELOX or FOLFOXMRC-sponsored study supported by
26、Merck (109 UK/Irish Hospitals)65% XELOX; 35% FOLFOX(patient/physician choice)Maughan, et al. ECCO-ESMO 2009 (abstract No. 6LBA)COIN试验：OS/PFS无获益Maughan, et al. ASCO 2010 Ab #3502COIN试验：部分亚组有获益Maughan, et al. ASCO 2010 Ab #3502COIN试验：CapeOx化疗组毒性增加Maughan, et al. ASCO 2010 Ab #3502COIN试验：结论Maughan, et
27、al. ASCO 2010 Ab #3502Maughan教授：在选用西妥昔单抗时要谨慎选择联合应用的教授：在选用西妥昔单抗时要谨慎选择联合应用的化疗方案。新型的生物制剂需要与合适的基础化疗方案联合才化疗方案。新型的生物制剂需要与合适的基础化疗方案联合才能有临床获益。能有临床获益。COIN研究中，西妥昔单抗联合含奥沙利铂的标准化疗方案(FOLFOX或XELOX)未能达到主要研究终点，OS和PFS均未显示优于单用化疗方案，这也许是2010年NCCN指南删除西妥昔单抗联合XELOX方案的原因。NORDIC VII: FLOX 西妥昔单抗西妥昔单抗 III期研究持续性持续性FLOX (n=156)K
28、RAS WT=97间断性间断性FLOX + 西妥昔单抗西妥昔单抗 (n=184) KRAS WT=109持续性持续性FLOX + 西妥昔单抗西妥昔单抗 (n=194)KRAS WT=97既往未曾治疗的既往未曾治疗的转移性结直肠癌患者转移性结直肠癌患者 (n=566)RA组组B组组C组组Tveit, et al. ESMO 2010 (Abstract LBA20)n主要研究终点nPFSn次要研究终点nORR, OS, QoL, 安全性等NORDIC FLOX方案：5-FU i.v. qw2 推注500 mg/m2、FA 60 mg/m2 D1-2，奥沙利铂85 mg/m2 D1西妥昔单抗：40
29、0 mg/m2 D1250 mg/m2/w间歇应用FLOX，持续应用西妥昔单抗、FLOX 16周后停止，进展时重新应用FLOXNORDIC VII研究研究: ITT患者患者PFS和和OSTveit, et al. ESMO 2010 (Abstract LBA20)06 121824Time (months)185135681519414359121871336414 A 组 (没有cet); 中位: 7.9 B 组 (cet); 中位: 8.3 C 组 (cet); 中位: 7.3 PFS estimate185124461591941376220218712037122Time (mont
30、hs)1.00.80.60.40.20B vs A: HR=0.89; p=0.31B vs A: HR=0.89; p=0.31PFS1.00.80.60.40.20OS estimateB vs A: HR=1.06; p=0.67B vs A: HR=1.06; p=0.67C vs A: HR=1.03; p=0.79C vs A: HR=1.03; p=0.79 A 组 (没有cet); 中位: 20.4 B 组 (cet); 中位: 19.7 C 组 (cet); 中位: 20.3 012 243648OSNORDIC VII: 不同KRAS状态的OSTime (months)0
31、1224 36 48Time (months)Tveit, et al. ESMO 2010 (Abstract LBA20)OS estimateOS estimate1.00.80.60.40.201.00.80.60.40.20584723572552346551205 977238 9 977029 7 1097344 90 1224 36 48B vs A: HR=1.14; p=0.66B vs A: HR=1.14; p=0.66C vs A: HR=1.08; p=0.67C vs A: HR=1.08; p=0.67KRAS WTKRAS MTB vs A: HR=1.03;
32、 p=0.89B vs A: HR=1.03; p=0.89C vs A: HR=1.04; p=0.84C vs A: HR=1.04; p=0.84 A 组 (没有 cet); 中位: 20.4 B 组 (cet); 中位: 21.1 C 组 (cet); 中位: 20.5 A 组 (没有 cet); 中位: 22.0 B 组 (cet); 中位: 20.1 C 组 (cet); 中位: 21.4A 组 (no cet) B 组 (cet)NORDIC VII:不同KRAS状态的PFSTime (months)Time (months)0 6 12 1824PFS estimate1.00
33、.80.60.40.20PFS estimate1.00.80.60.40.200 6 12 182458411263725526112 977029 96 976534 90KRAS WTKRAS MTTveit, et al. ESMO 2010 (Abstract LBA20)组 A (no cet)组 B (cet)HR=1.07p=0.66HR=0.71p=0.077.98.77.89.2NORDIC VII: 分析与解读研究表明西妥昔单抗联合FLOX治疗时，未获得额外的临床获益，KRAS状态未能预测 西妥昔单抗联合FLOX治疗的疗效。 这是继COIN研究之后，第二个西妥昔单抗联合奥
34、沙利铂为基础方案的III期研究，研究依然未能达到主要终点。NORDIC VII研究提示转移性结直肠癌治疗中，奥沙利铂可能不是西妥昔单抗一个很好的联合药物。Tveit, et al. ESMO 2010 (Abstract LBA20)西妥昔单抗西妥昔单抗帕尼单抗帕尼单抗CRYSTAL1COIN2NORDIC VII3PRIME4化疗化疗FOLFIRIXELOX/FOLFOXFLOXFOLFOXn666729566656OS, 月月 HR p值值23.5 vs 20.00.796 0.009317.0 vs 17.91.0380.6819.7 vs 20.41.060.6723.9 vs 19.
35、70.830 0.07PFS, 月月 HR p值值9.9 vs 8.4 0.696 0.00128.6 vs 8.6 0.959 0.608.3 vs 7.90.890.319.6 vs 8.00.8000.02ORR (%) p值值57 vs 400.000164 vs 570.04949 vs 410.1555 vs 480.071. Van Cutsem, et al. ASCO GI 2010; 2. Maughan, et al. ASCO 20103. Tveit, et al. ESMO 2010; 4. Douillard, et al. JCO 2010NORDIC VII:
36、 分析与解读 EGFR抑制剂的一线疗效奥沙利铂联合西妥昔单抗得到阴性结果的解释奥沙利铂联合西妥昔单抗得到阴性结果的解释RRSrcSrc活性n奥沙利铂能够快速且长期激活Srcn当缺少配体结合时，Src可激活EGFR奥沙利铂n体内体外研究中，联合治疗具协同作用n体外研究，EGFR耐药由Src介导信号传递Bendell J. Discussant at 2011 ASCO-GI.mCRC靶向治疗的展望靶向治疗的展望如何为靶向治疗寻找理想的化疗伴侣？一线治疗中的EGFR抑制剂：KRAS野生型患者Bendell J. Discussant at 2011 ASCO-GI.PFS 野生型野生型 (月月)
37、OS 野生型野生型 (月月)RR 野生型野生型 (%)NORDIC FLOX8.722.047 +西妥昔单抗西妥昔单抗7.920.146COIN FOLFOX/CAPOX8.617.957 +西妥昔单抗西妥昔单抗8.61764OPUS FOLFOX7.218.537 +西妥昔单抗西妥昔单抗7.722.861PRIME FOLFOX8.019.748 +帕尼单抗帕尼单抗9.623.955CRYSTAL FOLFIRI8.721.043.2 +西妥昔单抗西妥昔单抗9.924.959.3CetuximabCetuximab一线治疗的一线治疗的一线治疗的一线治疗的ORRORRCetuximab+ FO
38、LFIRICetuximab+ FOLFOX4Cetuximab+ FOLFIRICetuximab+ OxFpCetuximab + FOLFOX 6 or FOLFIRICetuximab+ FOLFIRICetuximab+ FOLFOX 6Cetuximab+ capecitabineCetuximab (continuous)+ FLOXCetuximab+ capecitabine + oxaliplatin+ bevacizumab2009200920082009200920082008200920102009Difference (wt-mt)Response RateCetu
39、ximabCetuximab一线治疗的一线治疗的一线治疗的一线治疗的PFSPFSCetuximab+ FOLFIRICetuximab+ FOLFOX4Cetuximab+ FOLFIRICetuximab+ OxFpCetuximab+ FOLFIRICetuximab+ FOLFOX 6Cetuximab+ capecitabineCetuximab (continuous)+ FLOXCetuximab+ capecitabine + oxaliplatin+ bevacizumab200920092008200920082008200920102009Difference (wt-mt
40、)PFS一线治疗中的抗一线治疗中的抗VEGF制剂：制剂：PFS (月月) OS (月月)AVF2107 （n=813） IFL6.215.6 +贝伐单抗贝伐单抗10.620.3NO16966（n=1400） FOLFOX/CAPOX8.0 +贝伐单抗贝伐单抗9.4BICC-2（n=117） FOLFIRI+贝伐单抗贝伐单抗11.228 mIFL+贝伐单抗贝伐单抗8.319.2AVF2192（n=209） 5-FU/LV5.5 +贝伐单抗贝伐单抗9.2MAX（n=313） 卡培他滨卡培他滨/MMC5.7 +贝伐单抗贝伐单抗8.5谁是谁是mCRC靶向治疗的最佳一线化疗伴侣？靶向治疗的最佳一线化疗伴侣？FOLFIRI ?Maybe!如果需要使用奥沙利铂，建议使用如果需要使用奥沙利铂，建议使用FOLFOX谢谢
