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1、目录目录代谢性疾病的分代谢性疾病的分子生物学子生物学辛灵彪辛灵彪基础医学院基础医学院生物化学与分子生物学系生物化学与分子生物学系2019-05-28目录目录掌握：掌握： 1. 代谢性疾病的概念代谢性疾病的概念；代谢性疾病的共同特点；代谢性疾病的共同特点 2. 糖尿病的概念及分类；糖尿病的概念及分类；I型糖尿病和型糖尿病和II型糖尿病的特点及相关基因型糖尿病的特点及相关基因 3. 引起肥胖症的因素及相关基因引起肥胖症的因素及相关基因 4. 痛风的概念及发病机理痛风的概念及发病机理 5. 引起氨基酸代谢性疾病的原因；苯丙酮尿症和酪氨酸血症的机理引起氨基酸代谢性疾病的原因；苯丙酮尿症和酪氨酸血症的机
2、理 6. 骨质疏松症的定义及发病机理骨质疏松症的定义及发病机理理解：理解： 代谢性疾病的分类及各疾病相关的分子机制代谢性疾病的分类及各疾病相关的分子机制重点重点难点难点：各疾病相关的分子机制各疾病相关的分子机制2本章本章教学重点教学重点目录目录代谢性疾病的定义代谢性疾病的定义代谢性疾病（代谢性疾病（metabolic disease）：简称简称代谢病代谢病，是指营养物质进，是指营养物质进入机体后在入机体后在体内合成和分解代谢体内合成和分解代谢过程中某一环节出现障碍时，某些代谢过程中某一环节出现障碍时，某些代谢物质如糖、脂肪、蛋白质（氨基酸）、嘌呤、嘧啶、铜等堆积或缺乏而物质如糖、脂肪、蛋白质（
3、氨基酸）、嘌呤、嘧啶、铜等堆积或缺乏而引起的疾病。引起的疾病。 引起代谢性疾病的原因包括引起代谢性疾病的原因包括代谢障碍代谢障碍和和代谢旺盛。代谢旺盛。目录目录代谢性疾病的分类代谢性疾病的分类一、根据病因分类一、根据病因分类代谢性疾病分为代谢性疾病分为先天性先天性和和后天性后天性两种类型两种类型1）先天性（遗传性）代谢缺陷先天性（遗传性）代谢缺陷，是由，是由基因突变基因突变引起蛋白质结构和功能紊引起蛋白质结构和功能紊乱、酶活性改变导致的细胞和器官功能异常。乱、酶活性改变导致的细胞和器官功能异常。2）后天性（获得性）代谢疾病后天性（获得性）代谢疾病，是由环境因素引起，或者遗传因素和环，是由环境因
4、素引起，或者遗传因素和环境因素相互作用引起。这类疾病多由体内一个或多个代谢过程异常改变境因素相互作用引起。这类疾病多由体内一个或多个代谢过程异常改变导致内环境紊乱而引起。导致内环境紊乱而引起。目录目录二、根据中间代谢的主要途径分类二、根据中间代谢的主要途径分类1）蛋白质蛋白质代谢障碍代谢障碍2）糖糖代谢障碍代谢障碍3）脂类脂类代谢障碍代谢障碍4）水、电解质水、电解质代谢障碍代谢障碍5）无机元素无机元素代谢障碍代谢障碍6）其他其他代谢障碍代谢障碍目录目录代谢性疾病的共同特点代谢性疾病的共同特点1）糖、蛋白质、脂肪及水、矿物质等代谢障碍，常常是）糖、蛋白质、脂肪及水、矿物质等代谢障碍，常常是互相影
5、响和互相影响和联系的，有时会造成恶性循环联系的，有时会造成恶性循环。2）各种代谢病均可）各种代谢病均可影响全身各组织、器官影响全身各组织、器官。3）代谢病临床表现的轻重，取决于代谢紊乱的程度和对重要器官组）代谢病临床表现的轻重，取决于代谢紊乱的程度和对重要器官组织结构与功能破坏的程度。织结构与功能破坏的程度。4）许多代谢病）许多代谢病可影响智力、生长发育和精神状态可影响智力、生长发育和精神状态。5）代谢病的诊断主要根据症状、体征和实验室检查）代谢病的诊断主要根据症状、体征和实验室检查全面分析全面分析。家族。家族史的调查是诊断遗传性代谢病的重要一环。史的调查是诊断遗传性代谢病的重要一环。6）代谢
6、病）代谢病大多缺少根治方法大多缺少根治方法，多采用替代疗法或对症治疗。，多采用替代疗法或对症治疗。目录目录第二节糖尿病的分子生物学v定义定义：糖尿病（糖尿病（diabetes mellitus，DM）是由）是由环境因素和遗传易感性环境因素和遗传易感性共同作用而引起的一种以共同作用而引起的一种以糖代谢紊乱糖代谢紊乱为主要特征的代谢性疾病。为主要特征的代谢性疾病。v据世界卫生组织统计，全球目前超过据世界卫生组织统计，全球目前超过1.5亿亿DM患者，到患者，到2025年这一数字年这一数字将翻倍。将翻倍。DM成为继心脑血管疾病及肿瘤之后，成为继心脑血管疾病及肿瘤之后，严重危害人类健康的第三严重危害人类
7、健康的第三大非传染性疾病大非传染性疾病。目录目录v糖尿病的病因至今仍未完全明了，但是随着分子生物学的进步，糖尿病的病因至今仍未完全明了，但是随着分子生物学的进步，动物模型和遗传性动物模型和遗传性DM的致病基因分析技术和理论的发展，的致病基因分析技术和理论的发展，DM发发生和发展的分子机制研究取得了一定的进展。生和发展的分子机制研究取得了一定的进展。目前认为，遗传因目前认为，遗传因素和环境因素共同作用参与素和环境因素共同作用参与DM发病过程。发病过程。vDM分为四种类型分为四种类型：I型糖尿病型糖尿病、 II型糖尿病型糖尿病、妊娠糖尿病和其它特、妊娠糖尿病和其它特殊类型的糖尿病。殊类型的糖尿病。
8、目录目录I 型糖尿病型糖尿病I 型糖尿病（型糖尿病（T1DM）确切的病因及发病机制尚不十分清楚，多发确切的病因及发病机制尚不十分清楚，多发生在生在儿童和青少年儿童和青少年，也可发生于各种年龄。目前普遍认为，也可发生于各种年龄。目前普遍认为T1MD是由于是由于遗传因素以及环境因素中病毒、化学物质所致的遗传因素以及环境因素中病毒、化学物质所致的胰岛胰岛细胞自身免疫反细胞自身免疫反应性损伤应性损伤而引起的，表现为而引起的，表现为胰岛素绝对缺乏胰岛素绝对缺乏，故又称，故又称胰岛素依赖性糖胰岛素依赖性糖尿病尿病（insulin-dependent diabetes mellitu，IDDM）。）。目录目
9、录引起引起 I 型糖尿病的遗传因素型糖尿病的遗传因素1）家族史家族史：T1MD 有一定的家族聚集性。有一定的家族聚集性。2）HLA与与T1MD： HLA 位于人染色体上的位于人染色体上的 6q21，为一组密切连锁的基因，为一组密切连锁的基因群，分为三区，即群，分为三区，即HLA-I， HLA-II和和 HLA-III，每个区还包含多个基因座，每个区还包含多个基因座和基因位点。和基因位点。编码基因编码基因表达部位表达部位功能功能HLA-IHLA-A、HLA-B、HLA-C和和其其它它一一些些功功能能未明的基因及假基因未明的基因及假基因全部有核细胞的表面全部有核细胞的表面递递呈呈外外来来抗抗原原给
10、给CD8+T淋巴细胞淋巴细胞HLA-II分分 为为 HLA-DR、 HLA-DQ和和 HLA-DP三三 个个 亚亚区区，分分别别编编码码DR、DQ和和DP抗原抗原成成熟熟B细细胞胞及及抗抗原原递递呈呈细胞表面细胞表面递递呈呈抗抗原原给给CD4+T淋淋巴巴细胞细胞HLA-IIIC2、 C4A、 C4B、 肿肿瘤瘤坏坏死死因因子子（TNF）和和热休克蛋白（热休克蛋白（HSP）等）等合合成成血血清清补补体体、其其它它血血清成分和抗原加工清成分和抗原加工HLAHLA分区及其功能分区及其功能目录目录3）易感基因易感基因：迄今为止确定的：迄今为止确定的 T1MD 易感基因有易感基因有18个，分别分布在不同
11、的个，分别分布在不同的染色体上，染色体上，IDDM1 和和 IDDM2 是其中两个重要的是其中两个重要的 T1MD 易感基因位点。易感基因位点。a.IDDM1 包含包含 HLA 区域与区域与 T1MD 关联的一组连锁位点，主要是关联的一组连锁位点，主要是HLA-DRB1、DQA1 和和 DQB1，它们对，它们对 T1DM 的易感和保护性强弱不等，约的易感和保护性强弱不等，约占全部占全部T1MD 易感因素的易感因素的40%以上。以上。b.IDDM2是仅次于是仅次于 IDDM1 的的 T1DM 易感基因位点。它位于第易感基因位点。它位于第11号染色体号染色体的胰岛素基因区，含有胰岛素基因的胰岛素基
12、因区，含有胰岛素基因 5调控区转录起始位点前调控区转录起始位点前5个变数串个变数串联重复序列（联重复序列（VNTR）。根据串联重复单位的）。根据串联重复单位的数目数目可将可将 VNTR 分为分为 I 类、类、 II 类和类和 III 类等位基因。类等位基因。I 类短类短 VNTR 与与 T1DM 的易感性有关，的易感性有关，III 类长类长VNTR与与T1DM的保护性有关。的保护性有关。目录目录引起引起 I 型糖尿病的环境因素型糖尿病的环境因素 与与T1MDT1MD发发病病有有关关的的环环境境因因素素主主要要有有病病毒毒感感染染、化化学学物物质质、饮饮食食因因素素和和自自身免疫等身免疫等，以病
13、毒感染最为重要。，以病毒感染最为重要。（1 1）病病毒毒感感染染：目目前前已已经经证证实实与与T1MDT1MD有有关关的的病病毒毒包包括括风风疹疹病病毒毒、腮腮腺腺炎炎病病毒毒、柯柯萨萨奇奇病病毒毒、脑脑心心肌肌炎炎病病毒毒和和巨巨细细胞胞病病毒毒等等。病病毒毒感感染染可可直直接接损损伤伤胰胰岛岛细细胞胞或或使使细细胞胞发发生生微微细细变变化化、数数量量逐逐渐渐减减少少。病病毒毒感感染染还还可可以以损损伤伤胰胰岛岛细细胞胞而而暴暴露露其其抗抗原原成成分分、启启动动自自身身免免疫疫反反应应，这这是是病病毒毒感感染染导导致致细细胞胞损损伤伤的主要机制。的主要机制。（2 2）化化学学毒毒性性物物质质
14、和和饮饮食食因因素素：链链脲脲佐佐菌菌素素、四四氧氧嘧嘧啶啶处处理理能能够够形形成成DMDM动动物物模模型型，灭灭鼠鼠药药吡吡甲甲硝硝苯苯脲脲可可造造成成人人类类DMDM。这这两两种种情情况况属属于于非非自自身身免免疫疫性性胰胰岛岛细细胞胞损损伤伤（急急性性损损伤伤）或或自自身身免免疫疫性性胰胰岛岛细细胞胞损损伤伤（小小剂剂量量、慢慢性性损损伤伤）。母母乳乳喂喂养养时时间间短短或或者者缺缺乏乏母母乳乳喂喂养养的的儿儿童童T1DMT1DM发发病病率率增增高高，认认为为是是血血清中存在的与牛乳制品有关的抗体可能参与清中存在的与牛乳制品有关的抗体可能参与细胞损伤过程。细胞损伤过程。目录目录（3）自自
15、身身免免疫疫：目目前前认认为为 T1MD 是是 T 细细胞胞介介导导的的自自身身免免疫疫性性疾疾病病。在在遗遗传传的的基基础础上上，病病毒毒感感染染或或其其他他环环境境因因素素启启动动了了自自身身免免疫疫过过程程，造造成成胰胰岛岛 细细胞胞破破坏坏或或 T1DM 的的发发生生。体体液液免免疫疫和和细细胞胞免免疫疫特特别别是是两两者者相相互互作作用的结果在用的结果在 T1DM 发生发展中具有重要意义。发生发展中具有重要意义。遗传易感性遗传易感性病毒、化学物质病毒、化学物质进行性胰岛进行性胰岛细胞功能丧失细胞功能丧失ICA，GADA，IAA启动自身免疫反应启动自身免疫反应I 型糖尿病型糖尿病I 型
16、糖尿病的发病机制型糖尿病的发病机制目录目录II型糖尿病型糖尿病 II 型型糖糖尿尿病病多多在在 35-40 岁岁之之后后发发病病，占占 DM 患患者者 90% 以以上上，又又称称成成人人发发病病型型糖糖尿尿病病（maturity-onset diabetes of the young，MODY）或或非非胰胰 岛岛 依依 赖赖 性性 糖糖 尿尿 病病 （ non-insulin dependent diabetes mellitus，NIDDM）。该该型型患患者者体体内内产产生生胰胰岛岛素素的的能能力力并并非非完完全全丧丧失失，甚甚至至胰胰岛岛素素产产生生过过多多，但但胰胰岛岛素素的的作作用用效
17、效果果极极差差，因因此此这这类类患患者者主主要要是是胰胰岛岛素素相相对对缺缺乏乏，可可通通过过刺刺激激体体内内胰胰岛岛素素分分泌泌的的方方法法进进行行治治疗疗。II型型糖糖尿尿病病的的基基本本特特征征是是胰胰岛岛素素抵抵抗抗、胰胰岛岛细细胞胞功功能能缺缺陷陷（胰胰岛岛素素分分泌泌不不足足），导导致致基基因因突突变变与与II型型糖糖尿病的发生相关。尿病的发生相关。目录目录（一）胰岛素抵抗相关基因（一）胰岛素抵抗相关基因1. 葡葡萄萄糖糖转转运运蛋蛋白白（glucose transporter，GLUT）葡葡萄萄糖糖转转运运蛋蛋白白是是细细胞胞转转运运葡葡萄萄糖糖的的重重要要载载体体，目目前前已已
18、发发现现有有 GLUT1-5 五五种种，其其中中 GLUT4 与与胰胰岛素抵抗密切相关。格列美脲可以改善岛素抵抗密切相关。格列美脲可以改善 GLUT4 介导的胰岛素抵抗作用。介导的胰岛素抵抗作用。GLUT4GLUT4GLUT4葡萄糖葡萄糖葡萄糖葡萄糖P格列美脲格列美脲（+）（+）（-）（-）低密度微体低密度微体图图 1图图 2目录目录v2. 胰岛素受体胰岛素受体 胰岛素与其受体结合后，激活酪氨酸激酶，使酪氨酸胰岛素与其受体结合后，激活酪氨酸激酶，使酪氨酸残基磷酸化，从而传递胰岛素的多种生物学效应。残基磷酸化，从而传递胰岛素的多种生物学效应。编码胰岛素受体的编码胰岛素受体的基因突变会造成不同部位
19、的受体和受体后胰岛素抵抗，导致伴有许多基因突变会造成不同部位的受体和受体后胰岛素抵抗，导致伴有许多糖尿病的遗传综合征。糖尿病的遗传综合征。胰岛素胰岛素TyrIRS-1IRS-1TyrTyr生物学效应生物学效应 P P P ATP ADP Tyr：酪氨酸：酪氨酸 IRS：胰岛素受体底物：胰岛素受体底物细胞膜细胞膜目录目录v3. 糖原合成酶糖原合成酶 是糖原合成的限速酶。胰岛素对糖原合成酶的活化障是糖原合成的限速酶。胰岛素对糖原合成酶的活化障碍是碍是 II 型糖尿病胰岛素抵抗的主要原因。型糖尿病胰岛素抵抗的主要原因。该基因变异可提高人群对该基因变异可提高人群对 II 型糖尿病易感性。型糖尿病易感性
20、。v4. 载脂蛋白载脂蛋白 C-III（apoliporotein C-III，apoC-III）是调节血浆三酰）是调节血浆三酰甘油浓度的重要物质。甘油浓度的重要物质。 apoC-III 启动子变异引起单基因水平上的胰岛启动子变异引起单基因水平上的胰岛素抵抗，但胰岛素可下调素抵抗，但胰岛素可下调 apoC-III 基因转录，而起到抑制基因转录，而起到抑制 apoC-III 过度表达的作用。过度表达的作用。目录目录（二）胰岛（二）胰岛 细胞功能缺陷相关基因细胞功能缺陷相关基因1. 葡葡萄萄糖糖激激酶酶 存存在在于于人人的的胰胰岛岛 细细胞胞和和肝肝细细胞胞中中，是是葡葡萄萄糖糖感感受受器器的的重
21、重要要组组成成部部分分，调调节节 细细胞胞胰胰岛岛素素的的分分泌泌和和血血糖糖浓浓度度的的关关系系。葡葡萄萄糖糖激激酶酶基因突变通过损伤基因突变通过损伤 细胞对葡萄糖感受功能而导致胰岛素分泌不足。细胞对葡萄糖感受功能而导致胰岛素分泌不足。2. 葡葡萄萄糖糖转转运运蛋蛋白白 2（GLUT2） GLUT2 在在细细胞胞内内外外葡葡萄萄糖糖快快速速平平衡衡中中起起重重要要作作用用。血血糖糖浓浓度度升升高高促促进进 GLUT2 对对葡葡萄萄糖糖的的转转运运功功能能，继继而而刺刺激激胰胰岛岛素素释释放放。 GLUT2 基基因因突突变变和和翻翻译译错错误误可可导导致致 GLUT2 数数量量减减少少或或活活
22、性性降降低低，从从而而降降低低肝肝葡葡萄萄糖糖摄摄取取和和增增加加肝肝糖糖输输出出（肝肝胰胰岛岛素素抵抵抗抗），同同时时降降低低 细胞胰岛素的分泌。细胞胰岛素的分泌。目录目录3. 线粒体缺陷线粒体缺陷 线粒体线粒体 RNA（mtRNA）单基因突变的母系遗传常伴有）单基因突变的母系遗传常伴有听力丧失的听力丧失的 DM、胰岛素基因突变和胰岛素受体基因突变所导致的、胰岛素基因突变和胰岛素受体基因突变所导致的 DM 等。等。4. 胰胰岛岛素素原原加加工工障障碍碍 胰胰岛岛素素原原在在胰胰岛岛 细细胞胞 颗颗粒粒中中，在在激激素素原原转转化化酶酶 2 和和 3 以以及及羧羧基基酶酶H 作作用用下下，脱脱
23、去去与与胰胰岛岛素素连连接接处处 C 肽肽分分子子两两侧侧的的两两个个氨氨基基酸酸残残基基，分分解解成成胰胰岛岛素素和和 C 肽肽。该该加加工工过过程程障障碍碍可可导导致致胰胰岛岛素素生生成成减减少少及及胰胰高高血糖素血症。血糖素血症。目录目录5. 胰高血糖素受体胰高血糖素受体 胰高血糖素受体基因的胞内区胰高血糖素受体基因的胞内区 Gly40 突变为突变为 Ser40 也是也是 II 型糖尿病原因之一。突变后的胰高血糖素受体与胰高血糖素亲和型糖尿病原因之一。突变后的胰高血糖素受体与胰高血糖素亲和力较野生型降低，从而使肝糖输出降低，并参与介导胰岛素分泌的下调。力较野生型降低，从而使肝糖输出降低，
24、并参与介导胰岛素分泌的下调。6. 磺脲类受体磺脲类受体 （sulfonylurea receptor，SUR）属于）属于 ATP 结合蛋白家结合蛋白家族，位于人染色体族，位于人染色体 11p15.1，在，在调节胰岛素分泌、中枢神经递质释放调节胰岛素分泌、中枢神经递质释放和和保护心脑缺血损伤保护心脑缺血损伤中起着重要作用。目前已发现中起着重要作用。目前已发现 SUR 有有 SUR1 和和 SUR2 两个亚型，其中两个亚型，其中 SUR1 基因多态性与基因多态性与 II 型糖尿病的遗传易感性有型糖尿病的遗传易感性有关。关。目录目录第三节第三节 肥胖症的分子生物学肥胖症的分子生物学v肥胖症（肥胖症（
25、obesity）是由多因素引起的一系列）是由多因素引起的一系列进食调控和能量代谢进食调控和能量代谢紊紊乱，导致体内脂肪过度储存的一种乱，导致体内脂肪过度储存的一种慢性代谢疾病慢性代谢疾病，与，与高血压、高血脂、高血压、高血脂、冠心病、糖尿病密切相关冠心病、糖尿病密切相关。有关肥胖症的研究也日益受到重视。有关肥胖症的研究也日益受到重视。v环境因素是肥胖症十分重要的诱因，但是在既定环境下遗传因素对于环境因素是肥胖症十分重要的诱因，但是在既定环境下遗传因素对于肥胖发生起着至关重要的作用。肥胖发生起着至关重要的作用。目前已确认的肥胖相关基因有目前已确认的肥胖相关基因有300多多种。种。目录目录主要的几
26、种肥胖相关基因主要的几种肥胖相关基因一、瘦素及其受体一、瘦素及其受体1. 瘦素（瘦素（leptin）瘦素是由肥胖基因（瘦素是由肥胖基因（obese gene，ob 基因）编码、基因）编码、脂肪脂肪细胞分泌的蛋白质类激素细胞分泌的蛋白质类激素，相对分子量约为，相对分子量约为 16kD，是脂肪组织调节机体脂，是脂肪组织调节机体脂肪库大小信号通路的一个关键分子。瘦素功能紊乱与肥胖关系密切。肪库大小信号通路的一个关键分子。瘦素功能紊乱与肥胖关系密切。小鼠中敲除小鼠中敲除 ob/ob 基因基因食物摄入增多食物摄入增多能量消耗减少能量消耗减少肥胖和糖尿病肥胖和糖尿病目录目录2. 瘦瘦素素受受体体（lept
27、in receptor，Lep-R）瘦瘦素素作作为为一一种种蛋蛋白白质质类类内内分分泌泌因因子子，其其作作用用是是通通过过靶靶细细胞胞膜膜上上的的 Lep-R 及及相相应应的的信信号号转转导导体体系系而而实实现现。Lep-R是是单单跨跨膜膜受受体体，属属 I 类类细细胞胞因因子子受受体体家家族族，主主要要分分布布在在下下丘丘脑脑中中。瘦瘦素素既既可可以以通通过过中中枢枢神神经经系系统统调调节节能能量量代代谢谢。也也可可以以有有广广泛泛的的外外周周作作用用，可可以以通通过过胰胰腺腺、肝肝、骨骨骼骼肌肌等等发发挥挥作作用用。肥肥胖胖症症患患者者 Lep-R 基基因因存存在在多多部位的多态性和基因变
28、异。部位的多态性和基因变异。瘦素瘦素ob基因基因下丘脑下丘脑血管血管脂肪细胞脂肪细胞 瘦素瘦素生物学效应生物学效应（如食欲减退等）（如食欲减退等）瘦素的中枢神经系统调节瘦素的中枢神经系统调节目录目录 Lep-R主要通过激活主要通过激活 JAK/STAT 通路调节靶基因的表达而发挥生理通路调节靶基因的表达而发挥生理作用。作用。其介导的信号传导途径是是瘦素与其受体结合引起受体二聚化，其介导的信号传导途径是是瘦素与其受体结合引起受体二聚化，使与受体结合的使与受体结合的 JAK 相互靠近并发生交互磷酸化而使受体胞质内段的特相互靠近并发生交互磷酸化而使受体胞质内段的特定酪氨酸残基磷酸化，为定酪氨酸残基磷
29、酸化，为 STAT 提供锚定位点。提供锚定位点。STAT 与与 Lep-R 胞内段胞内段结合后，在结合后，在 JAK 的催化下发生酪氨酸位点的磷酸化而被活化，活化的的催化下发生酪氨酸位点的磷酸化而被活化，活化的 STAT 与与 Lep-R 分离并发生同源或者异源的分离并发生同源或者异源的 STAT 二聚化，并转位至细二聚化，并转位至细胞核内，与靶基因启动子中的胞核内，与靶基因启动子中的 STAT 反应元件结合，启动和调节瘦素控反应元件结合，启动和调节瘦素控制的后续基因的转录。制的后续基因的转录。瘦素瘦素靶基因表达靶基因表达Lep-R核膜核膜PPPPPPJAKSTAT STATSTAT3结合位点
30、结合位点细胞膜细胞膜目录目录二、过氧化物酶体增殖物激活受体二、过氧化物酶体增殖物激活受体 过过 氧氧 化化 物物 酶酶 体体 增增 殖殖 物物 激激 活活 受受 体体 （ peroxisome proliferator-activated receptor，PPAR）是是调调节节目目标标基基因因表表达达的的核核内内受受体体转转录录因因子子超超家家族族成成员员。根根据据结结构构的的不不同同，PPAR 可可分分为为 、和和 三三种种类类型型，其其中中 PPAR 作为脂肪细胞分化过程中的关键因子，近年来备受关注。作为脂肪细胞分化过程中的关键因子，近年来备受关注。 人人 PPAR 主主要要在在脂脂肪肪
31、组组织织中中表表达达，在在肌肌肉肉组组织织中中基基本本不不表表达达。 PPAR 的的配配体体与与其其结结合合能能使使其其激激活活，激激活活的的 PPAR 与与视视黄黄醛醛受受体体 （retinoid X ，RXR）形形成成异异二二聚聚体体，再再结结合合于于 PPAR 特特异异反反应应元元件（件（PPRE），激活下游靶基因的表达。），激活下游靶基因的表达。 含含有有PPRE结结构构的的基基因因包包括括乙乙酰酰辅辅酶酶A合合成成酶酶、脂脂蛋蛋白白脂脂肪肪酶酶（LPL）、胰岛素受体底物胰岛素受体底物-2（IRS-2）、瘦素瘦素以及以及TNF-等。等。目录目录PPARPPARLRH-1RXRPPRE脂
32、肪细胞脂肪细胞脂联素脂联素LRH-RE血浆脂联素血浆脂联素糖尿病糖尿病动脉粥样硬化动脉粥样硬化脂联素启动子脂联素启动子PPAR的信号转导途径的信号转导途径PPAR配体配体PPARRXRPPRE: PPAR 特异反应元件特异反应元件 RXR: 视黄醛受体视黄醛受体 目录目录PPAR通过调节相关基因的表达，在脂肪形成、糖脂代谢，以及在通过调节相关基因的表达，在脂肪形成、糖脂代谢，以及在免疫系统中发挥重要作用，并与多种疾病如糖尿病、肥胖症、高血压、免疫系统中发挥重要作用，并与多种疾病如糖尿病、肥胖症、高血压、癌症的发生发展有关癌症的发生发展有关。目前的研究已证实目前的研究已证实 PPAR 是脂肪生成
33、的重要转录因子，是脂肪生成的重要转录因子， PPAR 的的过度活化可能参与了肥胖症的发生。过度活化可能参与了肥胖症的发生。 PPAR 激活剂可以促进成纤维细胞定向分化为脂肪细胞。相反，抑激活剂可以促进成纤维细胞定向分化为脂肪细胞。相反，抑制内源性制内源性 PPAR 的活化可以完全阻断噻唑烷二酮诱导的前脂肪细胞分的活化可以完全阻断噻唑烷二酮诱导的前脂肪细胞分化。此外，化。此外， PPAR 活性增强的突变体活性增强的突变体 Pro115Gln 可引起患者严重的肥可引起患者严重的肥胖；相反，常见的胖；相反，常见的 PPAR 突变体突变体 Pro12Ala 因其活性低于野生型，从因其活性低于野生型，从
34、而使肥胖症和而使肥胖症和 II 型糖尿病的发病风险显著降低。型糖尿病的发病风险显著降低。目录目录三、三、FTO基因基因 FTO是是迄迄今今为为止止研研究究发发现现的的与与单单纯纯性性肥肥胖胖症症相相关关性性最最强强的的基基因因。FTO基基因因位位于于大大鼠鼠的的许许多多周周围围及及中中枢枢神神经经系系统统组组织织中中表表达达，特特别别是是脑脑干干中中与与进进食食相相关关的的核核团团里里（孤孤束束核核、视视上上核核、室室旁旁核核等等）有有大大量量 FTO 基基因因表达。表达。动动物物实实验验也也证证实实大大鼠鼠弓弓状状核核 FTO 的的表表达达受受禁禁食食或或进进食食的的调调节节，提提示示 FT
35、O 可能在能量的稳态调节中起重要作用。可能在能量的稳态调节中起重要作用。目录目录四、四、 microRNA定定义义：microRNA（miRNA）是是近近年年来来在在真真核核生生物物体体内内发发现现的的一一类类长长度度约约20nt 的的内内源源性性非非编编码码单单链链小小 RNA，通通过过与与靶靶标标 mRNA 不不完完全全互互补补配配对对，发挥降解靶发挥降解靶 mRNA 或抑制靶或抑制靶 mRNA 翻译的作用。翻译的作用。随随着着 miRNA 研研究究的的深深入入，miRNA 与与脂脂肪肪分分化化、肥肥胖胖症症的的关关联联性性已已成成为为miRNA 研研究究的的重重要要方方向向之之一一。目目
36、前前发发现现了了许许多多与与脂脂肪肪细细胞胞分分化化、肥肥胖胖症症相相关关的的 miRNA，如如 miR-143， miR-17-92 cluster，let-7 家家族族， miR-27a、27b， miR-378 等。等。主要有以下几种：主要有以下几种：1.miR-1432.let-7家族家族3.miR27a、27b4.miR-378目录目录五、五、3-肾上腺素能受体肾上腺素能受体 3-肾肾上上腺腺素素能能受受体体（ 3-adrenergic receptor， 3-AR）主主要要由由内内脏脏脂脂肪肪组组织织细细胞胞分分泌泌，有有促促进进脂脂肪肪分分解解和和运运送送游游离离脂脂肪肪酸酸到到
37、门门静静脉脉的的作作用用。刺刺激激3-AR能能明明显显增增加加能能量量消消耗耗，棕棕色色脂脂肪肪组组织织产产热热增增多多、白白色色脂脂肪肪组组织织脂脂质质分分解解加加强强。人人 3-AR 的的 Trp64Arg 突变与中心性肥胖密切相关，突变频率与性别、体内激素水平相关。突变与中心性肥胖密切相关，突变频率与性别、体内激素水平相关。 肥肥胖胖症症是是一一种种需需要要长长期期防防治治的的慢慢性性疾疾病病，干干预预和和预预防防肥肥胖胖症症是是降降低低心心脑脑血血管管疾疾病的发病率和死亡率，延长人均寿命的重点工作之一。病的发病率和死亡率，延长人均寿命的重点工作之一。目目前前，有有关关肥肥胖胖症症的的遗
38、遗传传病病因因研研究究仍仍在在探探索索阶阶段段，其其治治疗疗在在目目前前阶阶段段并并不不令令人人满满意意。相相信信随随着着分分子子生生物物学学技技术术和和遗遗传传学学以以及及统统计计学学方方法法的的发发展展，肥肥胖胖相相关关基基因因及及机机制制将日益明确，这对肥胖症的诊断、治疗具有重要意义。将日益明确，这对肥胖症的诊断、治疗具有重要意义。目录目录第四节第四节 痛风的分子生物学痛风的分子生物学 痛痛风风（gout）是是长长期期嘌嘌呤呤代代谢谢障障碍碍和和（或或）尿尿酸酸排排泄泄减减少少所所致致血血尿尿酸酸增增高高的的一一组组临临床床综综合合征征。好好发发于于男男性性、绝绝经经期期女女性性，40-
39、50 岁岁为为发发病高峰期。高尿酸血症是痛风发病的先决条件，与痛风发生密切相关。病高峰期。高尿酸血症是痛风发病的先决条件，与痛风发生密切相关。目录目录尿尿酸酸是是一一种种极极性性分分子子，不不能能自自由由通通过过细细胞胞膜膜。一一些些尿尿酸酸盐盐转转运运蛋蛋白白参参与与肾肾近近曲曲小小管管对对尿尿酸酸盐盐的的主主动动分分泌泌和和重重吸吸收收，其其基基于于突突变变可可能能是是高高尿尿酸酸血症导致痛风的重要机制血症导致痛风的重要机制。1.人人 尿尿 酸酸 盐盐 阴阴 离离 子子 交交 换换 器器 1（ human urate anion exchange1，hURAT1）是是有有机机阴阴离离子子转
40、转运运体体家家族族中中的的一一员员，由由SLC22A12基基因因编编码码。 hURAT1是是痛痛风风发发生生的的抑抑制制因因子子，具具有有转转运运尿尿酸酸盐盐的的功功能能，主主要要参参与与肾肾近近曲曲小小管管岁岁尿尿酸酸盐盐的的重重吸吸收收，促促进进尿尿酸酸和和抗抗尿尿酸酸药药物物的的排排泄泄。其其基基因因G774A突突变变可可导导致致低低尿尿酸酸血血症症。此此外外，杂杂合合子子G774A突突变变的的患患者者血血清清尿尿酸酸水水平平明明显显低低于于正正常常健健康康人人。因因此此， hURAT1可可能能是是今今后后开开发发治治疗疗痛痛风风和高尿酸血症药物的新靶点。和高尿酸血症药物的新靶点。尿酸分
41、子结构尿酸分子结构目录目录2. 人人尿尿酸酸盐盐转转运运体体（human urate transportor，hUAT）基基因因位位于于人人染染色色体体17p11.217p12，其其编编码码产产物物有有 3 种种亚亚型型。 hUAT是是贯贯穿穿于于细细胞胞脂脂质质双双分分子子层层的的高高度度选选择择性性离离子子通通道道，能能结结合合尿尿酸酸，是是细细胞胞转转运运尿尿酸酸盐盐的的主主要要作作用用点点，具具有有将将尿尿酸酸由由细细胞胞内内运运至至细细胞胞外外，在在近近端端小小管管将将尿尿酸酸分分泌泌入近曲肾小管腔的作用。入近曲肾小管腔的作用。 hUAT 的的 mRNA 在在肠肠道道表表达达较较为为
42、丰丰富富，肠肠道道中中的的 hUAT 可可能能发发挥挥与与在在肾肾相相似似的的分分泌泌功功能能，因因此此，可可以以说说 hUAT 在在调调节节全全身身尿尿酸酸盐盐的的稳稳态态中中起起着着重要作用。重要作用。3. 人人有有机机阴阴离离子子转转运运体体 1（huaman organic anion transportor 1，hOAT1）由由SLC22A6 基基因因编编码码，该该基基因因位位于于 11q13.111q3.2。 hOAT 的的基基因因突突变变可可能能和和家家族族性性青青年年性性痛痛风风肾肾病病（familial juvenile gouty nephropathy，FJGN）有关。）
43、有关。目录目录4. 人人有有机机阴阴离离子子转转运运体体 3（ huaman organic anion transportor 3，hOAT3 ）由由 SLC22A8 基基因因编编码码，该该基基因因位位于于11q11.7，由由 536 个个氨氨基基酸酸组组成成，12 个个跨跨膜膜区区。 SLC22A8 基基因因编编码码序序列列的的改改变变可可能能使使 hOAT3 功能丧失，推测其功能的丧失可能与肾高尿酸血症有关。功能丧失，推测其功能的丧失可能与肾高尿酸血症有关。5. 多多药药抵抵抗抗蛋蛋白白4（multidrug resistance protein 4，MRP4）是是一一种种 ATP 依依
44、赖赖性性单单向向流流出出泵泵。 MRP4 表表达达于于肝肝细细胞胞基基底底外外侧侧膜膜，推推测测他他可可能能调调节节尿尿酸酸由由肝肝细细胞胞进进入入血血液液，而而这这种种机机制制是是否否与与尿尿酸酸排排泄泄如如肠肠道道的的机机制相同，目前尚不清楚。制相同，目前尚不清楚。目录目录第五节第五节 氨基酸代谢性疾病的分子生物学氨基酸代谢性疾病的分子生物学 氨基酸代谢是生命活动的重要基础之一氨基酸代谢是生命活动的重要基础之一。全身组织细胞都能进。全身组织细胞都能进行氨基酸代谢，包括行氨基酸代谢，包括脱氨、脱羧、氨代谢和氧化分解脱氨、脱羧、氨代谢和氧化分解等代谢过程。等代谢过程。氨基酸代谢过程异常可导致氨
45、基酸代谢性疾病即氨基酸代谢病氨基酸代谢过程异常可导致氨基酸代谢性疾病即氨基酸代谢病（aminoacidopathy）或称氨基酸尿症（）或称氨基酸尿症（aminoaciduria）。）。 引起氨基酸代谢病的主要原因有：引起氨基酸代谢病的主要原因有： 1）某些酶的缺乏和降低）某些酶的缺乏和降低 2）氨基酸转运障碍）氨基酸转运障碍目录目录 氨氨基基酸酸代代谢谢病病往往往往是是先先天天的的，除除个个别别情情况况外外，氨氨基基酸酸病病均均为为常常染染色色体体隐隐性性遗遗传传，与与 DNA 分分子子突突变变有有关关，又又称称为为先先天天性性遗遗传传代代谢病。谢病。本节主要介绍最重要的两种氨基酸代谢病：本节
46、主要介绍最重要的两种氨基酸代谢病： 苯丙酮尿症苯丙酮尿症 酪氨酸血症酪氨酸血症目录目录v定定义义：苯苯丙丙酮酮尿尿症症（phenylketonuria，PKU）是是一一种种常常见见的的氨氨基基酸酸代代谢谢病病，是是由由于于苯苯丙丙氨氨酸酸代代谢谢途途径径中中的的酶酶缺缺陷陷，使使得得苯苯丙丙氨氨酸酸不不能能转转变变为为酪酪氨氨酸酸，导导致致苯苯丙丙氨氨酸酸及及其其酮酮酸酸蓄蓄积积并并从从尿尿中中大大量量排排出出。临临床床主主要要表表现为现为智力低下、惊厥发作和色素减少智力低下、惊厥发作和色素减少。v本本病病属属于于常常染染色色体体隐隐性性遗遗传传病病。分分子子遗遗传传学学研研究究证证实实苯苯丙
47、丙氨氨酸酸羟羟化化酶酶基基因因突突变变导导致致肝肝苯苯丙丙氨氨酸酸羟羟化化酶酶缺缺乏乏是是 PKU 发发生生的的根根本本原原因因。此此外外，苯苯丙丙氨氨酸酸羟羟化化酶酶的的辅辅酶酶四四氢氢生生物物蝶蝶呤呤缺缺乏乏，导导致致苯苯丙丙氨氨酸酸不不能能正正常常转转化化为为酪氨酸，从而苯丙氨酸在体内异常蓄积也可导致酪氨酸，从而苯丙氨酸在体内异常蓄积也可导致 PKU。一一 苯丙酮尿症苯丙酮尿症目录目录目录目录（一）苯丙氨酸羟化酶一）苯丙氨酸羟化酶苯苯丙丙氨氨酸酸羟羟化化酶酶（phenylalanine hydroxylase，PAH）基基因因位位于于染染色色体体12q24.1，PAH 单单体体含含有有
48、451 个个氨氨基基酸酸残残基基。四四个个单单体体聚聚合合成成有有功功能的能的PAH。苯丙氨酸羟化酶的空间结构苯丙氨酸羟化酶的空间结构目录目录PAH单体（亚基）由三部分构成：单体（亚基）由三部分构成：v有伸缩性的有伸缩性的N末端调节区（末端调节区（1-110残基）残基）v螺旋富集的催化区（螺旋富集的催化区（111-410残基）残基）v寡单体区（寡单体区（411-452残基），包括残基），包括C末端的四聚体结合区（末端的四聚体结合区（428-452残基）残基）PAH每每个个亚亚基基的的改改变变都都会会引引起起酶酶结结构构与与功功能能的的改改变变。研研究究证证实实，PAH基基因因的的突突变变一一部
49、部分分会会导导致致蛋蛋白白质质严严重重结结构构受受损损，另另一一部部分分会会导导致致蛋蛋白白质质催催化化中中心心的的破破坏坏，但但是是大大部部分分突突变变是是导导致致蛋蛋白白质质的的折折叠叠不不正正确确，使使蛋蛋白白质质极极度度不不稳稳定定，加加速了蛋白质的降解。速了蛋白质的降解。催化区催化区四聚体结合区四聚体结合区（428-452残基）残基）Fe2+目录目录1.酶活性位点突变酶活性位点突变2.调控区和催化区关键结构突变调控区和催化区关键结构突变3.调控区和催化区交界处突变调控区和催化区交界处突变4.N末端调控序列突变末端调控序列突变5.二聚体或四聚体交接处突变二聚体或四聚体交接处突变根据突变
50、残基的位置将根据突变残基的位置将PAH基因突变分为基因突变分为5类：类：目录目录（二）四氢生物蝶呤缺乏症（二）四氢生物蝶呤缺乏症v四四氢氢生生物物蝶蝶呤呤缺缺乏乏症症，简简称称 BH4 缺缺乏乏症症，是是一一种种罕罕见见常常染染色色体体隐隐性性遗遗传传病病，是是高高苯苯丙丙氨氨酸酸血血症症的的一一种种亚亚型型，与与苯苯丙丙酮酮尿尿症症同同属属于于高高苯苯丙丙氨氨酸酸血血症症（HPA）。主主要要对对人人的的神神经经系系统统造造成成损损害害，患患者者可可出出现现智智力力低低下下、运运动动障障碍碍及及癫癫痫痫等等症症状状。本本病病及及早早诊诊断断及及治治疗疗尤尤为为重重要要，一一般般在在三三个个月月
51、内内即即开开始始治治疗疗的患儿，预后均较好。的患儿，预后均较好。vBH4 缺缺乏乏症症的的新新生生儿儿出出生生时时大大多多表表现现正正常常，除除了了血血苯苯丙丙氨氨酸酸增增高高外外，无无任何临床表现，往往被误认为经典型任何临床表现，往往被误认为经典型 PKU 而给予低血苯丙氨酸饮食治疗。而给予低血苯丙氨酸饮食治疗。v患患儿儿出出生生 3-4 月月后后出出现现神神经经系系统统症症状状，并并逐逐渐渐出出现现比比如如特特殊殊体体（全全身身和和尿尿液液有有特特殊殊鼠鼠臭臭味味）；头头发发由由黑黑变变黄黄，虹虹膜膜颜颜色色变变浅浅，皮皮肤肤白白，常常伴伴有有湿湿疹疹；精神、运动发育落后。精神、运动发育落
52、后。目录目录二、酪氨酸血症二、酪氨酸血症酪酪氨氨酸酸血血症症（hereditary tyrosinemia）又又称称先先天天性性酪酪氨氨酸酸血血症症，是是由由 于于 酪酪 氨氨 酸酸 代代 谢谢 的的 终终 末末 酶酶 延延 胡胡 索索 酰酰 乙乙 酰酰 乙乙 酸酸 水水 解解 酶酶（fumarylacetoacetate hydroxylase，FAH）缺缺陷陷，导导致致体体内内酪酪氨氨酸酸及及其其代代谢谢产产物物琥琥珀珀酰酰丙丙酮酮、4-羟羟基基苯苯乳乳酸酸及及4-羟羟基基丙丙酮酮酸酸等等蓄蓄积积而而引引起起酪氨酸代谢异常的一种常染色体隐性遗传性临床综合征。酪氨酸代谢异常的一种常染色体隐性
53、遗传性临床综合征。目录目录 动动物物模模型型实实验验证证明明延延胡胡索索酰酰乙乙酰酰乙乙酸酸主主要要在在细细胞胞内内蓄蓄积积，对对细细胞胞内内许许多生化过程产生不良影响：多生化过程产生不良影响：促进线粒体中细胞色素促进线粒体中细胞色素 C 释放，增加氧化应激，加速细胞凋亡；释放，增加氧化应激，加速细胞凋亡；加速细胞内谷胱甘肽的消耗，使细胞抗氧化能力下降，造成细胞损伤；加速细胞内谷胱甘肽的消耗，使细胞抗氧化能力下降，造成细胞损伤；而而琥琥珀珀酰酰丙丙酮酮和和琥琥珀珀酰酰乙乙酰酰乙乙酸酸被被释释放放到到细细胞胞外外，还还可可造造成成其其它它多多个个器器官损伤，官损伤，主要是肾小管功能损害；主要是肾
54、小管功能损害；琥琥珀珀酰酰丙丙酮酮可可抑抑制制红红细细胞胞卟卟胆胆原原合合成成酶酶的的活活性性，致致使使血血红红素素合合成成障障碍碍，血及尿中血及尿中 -氨基乙酰丙酸（氨基乙酰丙酸（-ALA）增多，患者发生类卟啉症性神经危象。）增多，患者发生类卟啉症性神经危象。 FAH 主要在肝及肾小管细胞中表达，因此该病主要累及肝和肾。主要在肝及肾小管细胞中表达，因此该病主要累及肝和肾。目录目录第六节第六节 骨质疏松症的分子生物学骨质疏松症的分子生物学 骨骨质质疏疏松松症症（osteoporosis，OP）是是一一种种以以骨骨量量减减少少和和骨骨微微结结构构破坏破坏为特征，导致骨强度下降、脆性增加和易于骨折
55、的骨代谢性疾病为特征，导致骨强度下降、脆性增加和易于骨折的骨代谢性疾病。OP可分为可分为原发性原发性和和继发性继发性两大类两大类v原发性原发性又分为绝经后又分为绝经后OP和老年性和老年性OP两型。两型。v继发性继发性由各种原发疾病引起由各种原发疾病引起目目前前认认为为激激素素水水平平、细细胞胞因因子子、营营养养状状况况、生生活活习习惯惯、遗遗传传基基因因、药药物和疾病、运动和制动等因素与物和疾病、运动和制动等因素与OP的发生有关。的发生有关。目录目录BackgroundofboneremodelingEndocrRev.2016Apr;37(2):135-87.Bone cellsOsteoc
56、last破骨细胞Osteoblast成骨细胞Osteocyte骨细胞骨保护素硬骨素46目录目录（一）激素调控（一）激素调控激素调控与激素调控与OPOP有密切关系有密切关系v1. OP 主主要要的的发发病病机机制制是是雌雌激激素素缺缺乏乏导导致致骨骨的的转转换换失失衡衡，骨骨吸吸收收超超过过骨骨形形成成从从而而导导致致骨骨量量减减少少。雌雌激激素素主主要要通通过过钙钙调调节节激激素素影影响响骨骨代代谢谢。对对绝绝经经后后OP 妇妇女女应应用用雌雌激激素素治治疗疗能能够够显显著著增增加加骨骨密密度度，有有效效治治疗疗 OP。雌雌激素也可以直接作用于骨细胞上的雌激素受体而影响骨代谢。激素也可以直接作
57、用于骨细胞上的雌激素受体而影响骨代谢。v2. 骨骨吸吸收收和和骨骨形形成成还还需需要要甲甲状状腺腺激激素素（TH）的的参参与与。TH 分分泌泌过过多多，会导致会导致 VD3 生成不足，钙吸收降低。生成不足，钙吸收降低。v3. 年年老老后后牙牙齿齿脱脱落落及及消消化化功功能能降降低低，营营养养缺缺乏乏导导致致蛋蛋白白质质、钙钙、磷磷、维维生生素素及及微微量量元元素素摄摄入入不不足足；并并且且户户外外运运动动减减少少也也是是老老年年人人易易患患 OP 的的重要原因之一。重要原因之一。目录目录PTH1.幼崽，成骨CT2.成年，骨钙入血1,25-(OH)2VD3Ca2+钙、磷的吸收和骨骼中沉积GHIG
58、F-1成骨细胞增殖软骨钙化和生长EA骨骼成熟矿化转录调控GC成骨抑制成骨促进破骨T4骨的发育和矿化48目录目录（二）细胞因子（二）细胞因子细细胞胞因因子子与与 OP 的的关关系系比比较较复复杂杂，不不同同部部位位 OP 情情况况可可能能不不完完全全相相同同，也可能完全不同，这表明细胞因子在也可能完全不同，这表明细胞因子在 OP 的发病中起重要作用。的发病中起重要作用。调调节节骨骨代代谢谢的的细细胞胞因因子子主主要要有有转转化化生生长长因因子子 （transforming growth factor ，TGF）、白细胞介素、）、白细胞介素、TNF 等。等。目录目录1.TGF TGF 对对骨骨生生
59、长长的的调调节节表表现现在在 TGF 对对骨骨形形成成和和类类骨骨质质矿矿化化的的作作用用。 TGF 对对类类骨骨质质形形成成有有促促进进作作用用，对对破破骨骨细细胞胞的的骨骨吸吸收收主主要要表表现现为为抑抑制制效效应应。 TGF 存存在在于于骨骨基基质质中中，在在大大鼠鼠的的长长骨骨细细胞胞中中，TGF 减减少少基基本本的的骨骨吸吸收收并并且且抑抑制制维生素维生素 D 介导的骨吸收。介导的骨吸收。2. 成成纤纤维维细细胞胞生生长长因因子子（fibroblast growth factor，FGF）成成纤纤维维细细胞胞生生长长因因子子及及其其受受体体是是骨骨组组织织发发育育和和骨骨折折愈愈合合
60、的的重重要要调调节节因因子子。在在体体内内实实验验中中，局局部部注注射射 FGF-1 可促进骨生成，增加可促进骨生成，增加 BMD。3.白白细细胞胞介介素素 白白细细胞胞介介素素是是由由淋淋巴巴细细胞胞、单单核核巨巨噬噬细细胞胞及及其其它它细细胞胞（如如软软骨骨细细胞胞、骨髓细胞骨髓细胞等）产生的细胞因子，在造血、炎症及免疫调节过程中起重要作用。等）产生的细胞因子，在造血、炎症及免疫调节过程中起重要作用。4. TNF 除除能能直直接接影影响响骨骨代代谢谢外外，TNF 还还有有促促进进骨骨吸吸收收的的功功能能。雌雌激激素素缺缺乏乏时时失失去去了对了对 TNF 的调控作用而易发生的调控作用而易发生 OP。目录目录思考题思考题1.多吃甜食会引起糖尿病吗？多吃甜食会引起糖尿病吗？2.根据本章所学知识，思考如何科学有效地减肥？根据本章所学知识，思考如何科学有效地减肥？3.日常生活中养成哪些习惯可以预防骨质疏松症？日常生活中养成哪些习惯可以预防骨质疏松症？目录目录谢谢大家！谢谢大家！
