医学免疫学课件：自身免疫性疾病

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1、自身自身免疫性疾病免疫性疾病AutoimmuneDiseases自身免疫性疾病自身免疫性疾病 免疫系统对自身成分发生免疫应答所致的疾病状态。免疫系统对自身成分发生免疫应答所致的疾病状态。 病理性；病理性； 与正常自身组织发生应答与正常自身组织发生应答 免疫应答较强免疫应答较强自身免疫（自身免疫（Autoimmunity）免疫系统对自身成分发生免疫反应的现象。免疫系统对自身成分发生免疫反应的现象。生理性生理性识别衰老或变性的自身抗原识别衰老或变性的自身抗原不引起或只引起较弱的免疫应答不引起或只引起较弱的免疫应答一、概念一、概念二、自身免疫病的一般特点二、自身免疫病的一般特点（GeneralFea

2、turesofAutoimmuneDiseases)GeneralFeaturesofAutoimmuneDiseases)、患患者者血血液液中中可可测测到到高高效效价价的的自自身身抗抗体体（autoimmuneantibody,aAb）或或（和和）自自身身反反应应性性T细细胞胞（autoresponseTlymphocyte，aT）、找到自身抗原；、找到自身抗原；、可复制出相应的、可复制出相应的动物模型动物模型；、用、用aAb或（和）或（和）aT可使疾病可使疾病被动转移被动转移；5、表现形式复杂多样；女多于男，老年多于年轻、表现形式复杂多样；女多于男，老年多于年轻6、反复发作，慢性迁延；反复

3、发作，慢性迁延；7、有遗传倾向。有遗传倾向。三、自身免疫病的分类三、自身免疫病的分类Organspecific器官特异性抗原的免疫应答引起器官特异性抗原的免疫应答引起IDDM,insulin-dependentdiabetesmellitusMS,multiplesclerosisGravesdisease（突眼性甲状腺肿突眼性甲状腺肿）UlcerativeColitisUlcerativeColitisSystemic(non-organ)specific 病变累及多种器官和组织病变累及多种器官和组织SLE,systemlupuserythrmatosusRA,rheumtoidarthri

4、tis四、自身免疫病的免疫损伤机制以及典四、自身免疫病的免疫损伤机制以及典型疾病型疾病MechanismandtypicalAutoimmunediseases（一）自身抗体（一）自身抗体（aAb)aAb)引起的自身免疫性疾病引起的自身免疫性疾病(1)AutoimmuneHemolyticAnemia（自身免疫性贫血（自身免疫性贫血)(2)Autoimmunethrombocytopenicpurpura(自身免疫性自身免疫性血小板减少性紫癜血小板减少性紫癜)(3)Autoimmuneneutropenia(中性粒细胞减少症中性粒细胞减少症)方式方式补体活化补体活化ADCCM 吞噬吞噬细胞破坏

5、细胞破坏11抗血细胞表面抗原抗体引起的自身免疫病抗血细胞表面抗原抗体引起的自身免疫病抗血细胞表面抗原抗体引起的自身免疫病抗血细胞表面抗原抗体引起的自身免疫病2 2 抗细胞表面受体抗体引起的自身免疫病抗细胞表面受体抗体引起的自身免疫病TSH：促甲状腺激素：促甲状腺激素(1)GravesDiseaseAnti-TSHRAb:激动型抗受体自身抗体激动型抗受体自身抗体（2）重症肌无力（）重症肌无力（MG)骨骼肌进行性肌无力骨骼肌进行性肌无力 anti-AChRAb:阻断型抗受体抗体阻断型抗受体抗体（二）自身抗体（二）自身抗体- -免疫复合物引起的自身免疫性疾病免疫复合物引起的自身免疫性疾病System

6、LupusErythrmatosusSystemLupusErythrmatosus(系统性红斑狼疮，系统性红斑狼疮，系统性红斑狼疮，系统性红斑狼疮，SLE)SLE)Antibodies(IgG)specificforAntibodies(IgG)specificforDNADNA，dsRNAdsRNA，ssRNAssRNA，组蛋白，组蛋白，组蛋白，组蛋白，核蛋白，核蛋白，核蛋白，核蛋白，多器官损伤多器官损伤SLE SLE 患患 者者 脸脸 部部 的的 蝴蝴 蝶蝶 斑斑 RheumatoidArthritis(类风湿性关节炎类风湿性关节炎，RA)Antibodies,generallyAnti

7、bodies,generallyIgM,called,calledRheumatoidFactor(RF) specificforthespecificfortheFcportionFcportionofthepatientsownofthepatientsownIgGmoleculesIgGmolecules女性多见。女性多见。女性多见。女性多见。RheumatoidFactor（RF)IgM变性变性的的IgGFc（类风湿因子）（类风湿因子）（三）自身反应性（三）自身反应性T T细胞介导的自身免疫病细胞介导的自身免疫病CD8+CTL和和Th1/Th17细胞都可对自身细细胞都可对自身细胞进行攻

8、击，引起自身免疫病胞进行攻击，引起自身免疫病1Insulin-dependentdiabetesmellitus(IDDM)胰岛素依赖性糖尿病胰岛素依赖性糖尿病2MultipleSclerosis(MS)多发性硬化症多发性硬化症3髓鞘碱性蛋白（髓鞘碱性蛋白（MBP）特异性）特异性Th1/Th17细胞可引起小鼠细胞可引起小鼠实验实验性变态反应性脑脊髓炎（性变态反应性脑脊髓炎（EAE）Insulin-dependentdiabetesmellitus(IDDM，I型糖尿病型糖尿病)Auto-reactiveCD8+CTLAuto-reactiveCD8+CTL抗胰岛抗胰岛抗胰岛抗胰岛 细胞抗体细胞

9、抗体细胞抗体细胞抗体胰岛胰岛胰岛胰岛 细胞损伤细胞损伤细胞损伤细胞损伤缺乏胰岛素，糖代谢紊乱和血糖浓度增高缺乏胰岛素，糖代谢紊乱和血糖浓度增高缺乏胰岛素，糖代谢紊乱和血糖浓度增高缺乏胰岛素，糖代谢紊乱和血糖浓度增高有遗传性，有遗传性，有遗传性，有遗传性，青少年发病青少年发病自身抗原：自身抗原：自身抗原：自身抗原：胰岛胰岛胰岛胰岛 细胞膜蛋白、胰岛素、谷氨酸脱羧酶细胞膜蛋白、胰岛素、谷氨酸脱羧酶细胞膜蛋白、胰岛素、谷氨酸脱羧酶细胞膜蛋白、胰岛素、谷氨酸脱羧酶NOD小鼠是小鼠是I型糖尿病的动物模型型糖尿病的动物模型MultipleSclerosis(MS)多发性硬化症多发性硬化症Th1Th1和和和

10、和Th17Th17 cellsspecificforcellsspecificformyelinbasicprotein(MBP,myelinbasicprotein(MBP,髓鞘碱髓鞘碱髓鞘碱髓鞘碱性蛋白性蛋白性蛋白性蛋白）Experimentalautoimmuneencephalomyelitis(Experimentalautoimmuneencephalomyelitis(EAEEAE) )( (实验性自身免疫性脑脊髓膜炎，动物模型实验性自身免疫性脑脊髓膜炎，动物模型实验性自身免疫性脑脊髓膜炎，动物模型实验性自身免疫性脑脊髓膜炎，动物模型) )Microglialcell:小胶质细胞

11、小胶质细胞Oligodendrocyte:少突胶质细胞少突胶质细胞 MS患者中枢神经系统的实质性损伤患者中枢神经系统的实质性损伤核磁共振核磁共振主要细胞免疫为主损伤主要细胞免疫为主损伤主要细胞免疫为主损伤主要细胞免疫为主损伤PDCD5tg小鼠小鼠减轻减轻炎性细胞在中枢神经系统的浸润和脱髓鞘炎性细胞在中枢神经系统的浸润和脱髓鞘病变病变Fast blue H&EWTPDCD5tgPDCD5tg鼠引流淋巴结鼠引流淋巴结中中Treg细胞细胞增增多，多，Th1和和Th17减少减少强直性脊柱炎强直性脊柱炎（Ankylosingspondylitis,AS)男：女男：女=9：1遗传有关，遗传有关，AS病人病

12、人90%以上表以上表达达HLA-B27脊柱关节慢性进行性炎症脊柱关节慢性进行性炎症桥本甲状腺炎桥本甲状腺炎 （Hashimotothyroiditis）（慢性自身免疫性甲状腺炎，（慢性自身免疫性甲状腺炎，甲减甲减） 甲状腺功能低下，甲状腺功能低下，女性多见女性多见 自身抗原：甲状腺抗原自身抗原：甲状腺抗原 抗体介导的损伤：甲状腺球蛋白抗体、微粒体抗体抗体介导的损伤：甲状腺球蛋白抗体、微粒体抗体 细胞介导的损伤：细胞介导的损伤： Auto-reactiveCD8+CTL 自身免疫病的免疫损伤机制自身免疫病的免疫损伤机制型超敏反应型超敏反应型超敏反应型超敏反应型超敏反应型超敏反应1Releaseo

13、fSequesteredAntigen（免疫隔离部位抗原的释放）（免疫隔离部位抗原的释放）2AlterationofAutoantigen2AlterationofAutoantigen（自身抗原发生改变）（自身抗原发生改变）（自身抗原发生改变）（自身抗原发生改变）33微生物感染微生物感染微生物感染微生物感染 MicrobialinfectionMicrobialinfectionMolecularmimicryMolecularmimicry（分子模拟）（分子模拟）（分子模拟）（分子模拟）（一）抗原因素（一）抗原因素五五 自身免疫性疾病发生的相关因素自身免疫性疾病发生的相关因素 Brain,

14、 Eye, Testis, UterusBrain, Eye, Testis, UterusBrain, Eye, Testis, UterusBrain, Eye, Testis, UterusOperation, Trauma or InfectionOperation, Trauma or InfectionOperation, Trauma or InfectionOperation, Trauma or InfectionSequesteredAntigenintoBloodstreamandlymphSequesteredAntigenintoBloodstreamandlymph

15、 Autoimmunity Autoimmunity Autoimmunity Autoimmunity Autoimmune DiseasesAutoimmune DiseasesAutoimmune DiseasesAutoimmune Diseases1Antigensofimmunologicallyprivilegedsites1Antigensofimmunologicallyprivilegedsites生物、物理、化学以及药物可以使自身抗原发生改变，从而生物、物理、化学以及药物可以使自身抗原发生改变，从而生物、物理、化学以及药物可以使自身抗原发生改变，从而生物、物理、化学以及药

16、物可以使自身抗原发生改变，从而导致自身免疫病。导致自身免疫病。导致自身免疫病。导致自身免疫病。肺炎支原体可改变红细胞的抗原性肺炎支原体可改变红细胞的抗原性肺炎支原体可改变红细胞的抗原性肺炎支原体可改变红细胞的抗原性变性自身变性自身变性自身变性自身IgGIgGIgGIgG可刺激机体产生抗自身变性可刺激机体产生抗自身变性可刺激机体产生抗自身变性可刺激机体产生抗自身变性IgGIgGIgGIgG的的的的IgM (IgM (IgM (IgM (类风类风类风类风湿因子湿因子湿因子湿因子RF)RF)RF)RF)。多种药物可改变血细胞或其他组织细胞的抗原性。多种药物可改变血细胞或其他组织细胞的抗原性。多种药物

17、可改变血细胞或其他组织细胞的抗原性。多种药物可改变血细胞或其他组织细胞的抗原性。2AlterationofAutoantigen3MolecularmimicryMolecularmimicry麻疹病毒麻疹病毒P313206169EISFKLGQE髓鞘碱性蛋白髓鞘碱性蛋白LECIPALKHIVP24160167GVETTTPS人人IgG恒定区恒定区466-473GVETTTPS肺炎杆菌定氮酶肺炎杆菌定氮酶186-194SRQTDREDEHLAB27KAQTDREDL70-78微生物和人体蛋白交叉抗原举例微生物和人体蛋白交叉抗原举例蛋白质分子蛋白质分子片断位置片断位置氨基酸序列氨基酸序列脊髓灰质

18、炎病毒脊髓灰质炎病毒VP270-79STTKESRGTT乙酰胆碱受体乙酰胆碱受体176-185TVIKESRGTK乳头状瘤病毒乳头状瘤病毒E276-85SLHLESLKDS胰岛素受体胰岛素受体66-75VYGLESLKDL（二）免疫系统方面因素（二）免疫系统方面因素1EpitopeSpreading1EpitopeSpreading（表位扩展）（表位扩展）（表位扩展）（表位扩展）2LossofImmunologicalIgnorance2LossofImmunologicalIgnorance（免疫忽视的丧失）（免疫忽视的丧失）（免疫忽视的丧失）（免疫忽视的丧失）3Abnormalexpres

19、sionofMHCII3AbnormalexpressionofMHCII(MHCII(MHCII类分子的异常表达类分子的异常表达类分子的异常表达类分子的异常表达) )4 4活化诱导的细胞死亡发生障碍活化诱导的细胞死亡发生障碍活化诱导的细胞死亡发生障碍活化诱导的细胞死亡发生障碍 （FASFAS基因突变）基因突变）基因突变）基因突变）5Treg5Treg功能失常功能失常功能失常功能失常抗原表位抗原表位抗原表位抗原表位优势表位优势表位优势表位优势表位(dominant epitope): (dominant epitope): (dominant epitope): (dominant epito

20、pe): 初始接初始接初始接初始接触时刺激免疫应答的表位。触时刺激免疫应答的表位。触时刺激免疫应答的表位。触时刺激免疫应答的表位。隐蔽决定基隐蔽决定基隐蔽决定基隐蔽决定基(cryptic epitope)(cryptic epitope)(cryptic epitope)(cryptic epitope)：在后续免：在后续免：在后续免：在后续免疫应答中刺激免疫应答的表位。疫应答中刺激免疫应答的表位。疫应答中刺激免疫应答的表位。疫应答中刺激免疫应答的表位。在自身免疫性疾病发生的过程中，机体的免疫系统针对自在自身免疫性疾病发生的过程中，机体的免疫系统针对自在自身免疫性疾病发生的过程中，机体的免疫系

21、统针对自在自身免疫性疾病发生的过程中，机体的免疫系统针对自身抗原的自身应答性淋巴细胞克隆，会相继识别自身抗原身抗原的自身应答性淋巴细胞克隆，会相继识别自身抗原身抗原的自身应答性淋巴细胞克隆，会相继识别自身抗原身抗原的自身应答性淋巴细胞克隆，会相继识别自身抗原的隐蔽抗原表位，这种现象称为表位扩展的隐蔽抗原表位，这种现象称为表位扩展的隐蔽抗原表位，这种现象称为表位扩展的隐蔽抗原表位，这种现象称为表位扩展（ EpitopeEpitopeEpitopeEpitopeSpreadingSpreading）。SLESLESLESLE、RARARARA、MSMSMSMS、IDDM IDDM IDDM IDD

22、M 等。等。等。等。1EpitopeSpreading功能性决定簇（功能性决定簇（A、B、C、D)隐蔽性决定簇（隐蔽性决定簇（E、F、G）（2）LossofImmunologicalIgnorance1 1T-B细胞之间的旁路活化细胞之间的旁路活化:(1)来自细菌或病毒的来自细菌或病毒的来自细菌或病毒的来自细菌或病毒的sAgsAg能同时与能同时与能同时与能同时与B B细胞表面的细胞表面的细胞表面的细胞表面的MHC-IIMHC-II类分子及类分子及类分子及类分子及TCRVTCRV 链结合；链结合；链结合；链结合； (2)B(2)B细胞表面的细胞表面的细胞表面的细胞表面的MHC-IIMHC-II类

23、分子被修饰类分子被修饰类分子被修饰类分子被修饰，T T细胞认为新的细胞认为新的细胞认为新的细胞认为新的MHC/MHC/抗抗抗抗原肽进行识别原肽进行识别原肽进行识别原肽进行识别22协同刺激因子表达异常协同刺激因子表达异常协同刺激因子表达异常协同刺激因子表达异常抗原提呈细胞表面辅助刺激因子（抗原提呈细胞表面辅助刺激因子（如如B7)的异的异常表达，可以激常表达，可以激活自身应答活自身应答T细胞，引起自身免疫病细胞，引起自身免疫病3Th1/Th17/Th2/Treg3Th1/Th17/Th2/Treg细胞功能失衡细胞功能失衡细胞功能失衡细胞功能失衡 BBCRTCRT-B T-B 细细 胞胞 间间 的的

24、 经经 典典 活活 化化 途途 径径 外来抗原外来抗原MHC IITh活化活化辅 助 BBCRTCRT-B T-B 细细 胞胞 间间 的的 免免 疫疫 耐耐 受受自身抗原自身抗原MHC II活性封闭活性封闭T细胞细胞sAgBBCRTh-a辅辅助助MHCIITh-b超抗原超抗原(sAg)(sAg)MHC分子修饰物分子修饰物T-B T-B 细胞之间的旁路活化细胞之间的旁路活化TCR TCR (1)(2)自身抗原自身抗原Th1Th1Th1Th1细胞分泌干扰素细胞分泌干扰素细胞分泌干扰素细胞分泌干扰素IFNIFNIFNIFN，IL-2, IL-2, IL-2, IL-2, 激发迟发型超敏反应。激发迟发

25、型超敏反应。激发迟发型超敏反应。激发迟发型超敏反应。Th2 Th2 Th2 Th2 细胞分泌细胞分泌细胞分泌细胞分泌IL-4IL-4IL-4IL-4、IL-5IL-5IL-5IL-5、IL-10IL-10IL-10IL-10和和和和IL-13IL-13IL-13IL-13，刺激，刺激，刺激，刺激B B B B细胞产生细胞产生细胞产生细胞产生免疫球蛋白。免疫球蛋白。免疫球蛋白。免疫球蛋白。Th1Th1Th1Th1细胞功能亢进可促进某些器官特异性自身免疫病的细胞功能亢进可促进某些器官特异性自身免疫病的细胞功能亢进可促进某些器官特异性自身免疫病的细胞功能亢进可促进某些器官特异性自身免疫病的发展，如发

26、展，如发展，如发展，如IDDMIDDMIDDMIDDM、MSMSMSMS。Th2Th2Th2Th2细胞的功能过高可促进抗体介导的全身性自身免疫细胞的功能过高可促进抗体介导的全身性自身免疫细胞的功能过高可促进抗体介导的全身性自身免疫细胞的功能过高可促进抗体介导的全身性自身免疫病的发展，如病的发展，如病的发展，如病的发展，如SLESLESLESLE。Th1/Th2/Th17/TregTh1/Th2/Th17/Treg细胞功能失衡细胞功能失衡细胞功能失衡细胞功能失衡Th17参与自身免疫病的发生，参与自身免疫病的发生，Th17主要分泌主要分泌IL-17、TNF和和IL-6等细胞因子发挥效应等细胞因子发

27、挥效应Treg功能异常功能异常（三）遗传与环境（三）遗传与环境（InheritanceandEnvironment） HLAgenesHLAgenes Non-HLAgenesNon-HLAgenes C1and/orC4deficientC1and/orC4deficient Fas(CD95)/FasL(CD95Ligand)Fas(CD95)/FasL(CD95Ligand) CTLA-4CTLA-4遗传背景在一定程度上决定个体遗传背景在一定程度上决定个体对自身免疫性疾病发生的易感性。对自身免疫性疾病发生的易感性。GenderMHCgenesassociatedwithAutoimmun

28、eDiseasesDiseases HLAAlleleRelativeRiskWoman/Man 强直性脊椎炎强直性脊椎炎 B2787.40.3多发性硬化症多发性硬化症DR24.810肺出血肾炎综合症肺出血肾炎综合症DR215.91重症肌无力重症肌无力DR32.51系统性红斑狼疮系统性红斑狼疮DR35.810-20突眼性甲状腺肿突眼性甲状腺肿DR33.74-5I型糖尿病型糖尿病DR3/DR4101类风湿性关节炎类风湿性关节炎DR453桥本甲状腺炎桥本甲状腺炎 DR534-5其他易感基因：其他易感基因：其他易感基因：其他易感基因：其其其其他他他他易易易易感感感感基基基基因因因因 年轻 雄激素 无

29、易感基因避免微生物感染 清新的环境 少有组织损伤 良好的 饮食习惯 好运气 高龄 雌激素 易感基因组合 诱病微生物感染 环境因素（紫外线， 化学污染等） 不良饮食习惯 组织损伤 运气不佳 影响自身免疫病发病的主要因素影响自身免疫病发病的主要因素六、自身免疫病的治疗六、自身免疫病的治疗（TreatmentofAutoimmuneDiseases)1、预防、控制病原体感染、预防、控制病原体感染2、免疫抑制：、免疫抑制：CyclosporinA(CsA)FK-506CyclosporinA(CsA)FK-506Glucocorticoids3、生物制剂：、生物制剂：细胞因子抑制剂的应用：细胞因子抑制

30、剂的应用：IL-1Ra,rhTNFR:Fc融合蛋白治融合蛋白治疗疗RA特异性抗体治疗，如抗特异性抗体治疗，如抗TNF-抗体治疗抗体治疗RAFDA 批准的用于治疗自身免疫病的生物制品批准的用于治疗自身免疫病的生物制品通用名称通用名称商品名商品名类型类型靶标抗原靶标抗原上市时间上市时间研发公司研发公司Rituximab，美罗华，美罗华Rituxan嵌合抗体嵌合抗体CD201997年年罗氏罗氏RocheInfiiximab，类克类克Remieade嵌合抗体嵌合抗体TNF-1998强生强生Centocoretanercept，恩利，益赛普，恩利，益赛普EnbrelrhTNFR:FcTNF-1999Am

31、genWyethAdalimumab，修美乐，修美乐Humira人源化抗体人源化抗体TNF-2002雅培雅培(Abbott)Natalizumab，那他珠，那他珠Tysabri人源化抗体人源化抗体VLA-42004BiogenIdec与与ElanAbadacept,阿巴西普阿巴西普OrenciarhCTLA4:FcCD80,CD862005百时美施贵宝百时美施贵宝(Bristol-MyersSquibb)certolizumab,培塞株培塞株Cimzia人源化抗体人源化抗体(聚乙聚乙二醇化二醇化)TNF-2008UCBRilonacept,列洛西普列洛西普ArcalystrhIL-1Ra:Fc

32、IL-12008RegeneronGolimumab,戈利木戈利木Simponi人源化抗体人源化抗体TNF-2009强生强生CentocorustekinumabStelara人源化抗体人源化抗体IL-12,IL-232009强生强生CentocorTocilizumabActemra人源化抗体人源化抗体IL-6R2010罗氏罗氏RocheBelimumab，贝利木贝利木Benlysta人源化抗体人源化抗体BLyS2011HumanGenomeSciences和和GlaxoSmithXlineBelatacept,贝拉西普贝拉西普NulojixrhCTLA4:FcCD80,CD862011Br

33、istolMversSquibb益赛普：益赛普：rhTNFR:FC 上海上海 免免 疫疫 缺缺 陷陷 性性 疾疾 病病(ImmunodeficiencyDiseases，IDD)概念及分类概念及分类Definitionandclassification免疫系统中任何成分缺失或功能不全而导致免疫系统中任何成分缺失或功能不全而导致免疫免疫功能障碍功能障碍所引起的疾病。涉及免疫器官、免疫细所引起的疾病。涉及免疫器官、免疫细胞、免疫分子和信号转导分子的缺陷。胞、免疫分子和信号转导分子的缺陷。IDD按发病原因可分为按发病原因可分为:原发性（先天性）免疫缺陷病原发性（先天性）免疫缺陷病(primaryim

34、munodeficiencydisease,PIDD)继发性（获得性）免疫缺陷病继发性（获得性）免疫缺陷病(secondaryimmunodeficiencydisease,SIDD)PIDD：SevereCombinedImmunodeficiency,SevereCombinedImmunodeficiency,SCID;T细胞免疫缺陷；细胞免疫缺陷；B细胞免疫缺陷；细胞免疫缺陷；Mo/M和和neutrophil免疫缺陷；免疫缺陷；补体免疫缺陷。补体免疫缺陷。SIDD:AIDS。MajorclinicalcharacteristicsofIDDInfection（感染）（感染）Tumor（

35、肿瘤）（肿瘤）AutoimmuneDisease（自身免疫病）（自身免疫病）Inheritancetendency（遗传倾向）（遗传倾向）一、一、Primaryimmunodeficiencydiseases（一）（一）B B 细胞免疫缺陷细胞免疫缺陷DeficiencyofBLymphocytes B细细胞胞发发育育受受阻阻或或活活化化障障碍碍，体体液液免免疫疫应应答答缺缺陷陷，不不能能针针对对胞胞外外菌菌、病病毒毒和和寄寄生生虫虫等等产产生抗体生抗体。1、性联无丙种球蛋白血症、性联无丙种球蛋白血症（X-linkedagammaglobulinemia,XLA),X-linkedagamma

36、globulinemia,XLA),BrutonBruton病病病病病因病因病因病因：位于位于X染色体的染色体的Btk（BcelltyrosineKinase)基基因因突变，祖突变，祖B、前、前B细胞基本正常，但不能向成熟细胞基本正常，但不能向成熟B细胞分化。细胞分化。多见于男性婴幼儿。多见于男性婴幼儿。特点特点特点特点：外周外周B细胞和浆细胞数量极少细胞和浆细胞数量极少，血清，血清IgG含量很低；含量很低；T细胞数量基本正常，细胞免疫基本正常。细胞数量基本正常，细胞免疫基本正常。临床上反复化脓性细菌感染为特征临床上反复化脓性细菌感染为特征临床上反复化脓性细菌感染为特征临床上反复化脓性细菌感染

37、为特征 AlbuminGlobulinABC 1 2 BrutonBruton病病病病X-linkedagammaglobulinemia,XLA2、选择性、选择性IgA缺陷缺陷(selectiveIgAdeficiency)最常见的选择性最常见的选择性Ig缺陷，缺陷，IgA低，低，sIgA极低极低IgG、IgM、IgE正常或略高；正常或略高；易发生呼吸道及消化道感染；易发生呼吸道及消化道感染；少数伴有自身免疫病或超敏反应性疾病。少数伴有自身免疫病或超敏反应性疾病。常染色体显性或隐性遗传，预后好常染色体显性或隐性遗传，预后好 3、性联高性联高IgM血症（血症（XLHM）X-linkedhigh

38、IgMsyndrome,XLHM病因：病因：CD40L基因突变或表达障碍基因突变或表达障碍T细胞表达细胞表达CD40L缺陷，缺陷，B细胞不能增殖和进细胞不能增殖和进行行Ig类别转换类别转换特点：特点：IgG、IgA含量极低，含量极低，IgM偏高偏高，多为自身抗体，多为自身抗体表现：易发生胞外菌感染和机会感染。表现：易发生胞外菌感染和机会感染。罕见，罕见，罕见，罕见，X X性联隐性遗传性联隐性遗传性联隐性遗传性联隐性遗传（二）（二） T T 细胞免疫缺陷细胞免疫缺陷DeficiencyofTlymphocytes以以T T细胞缺陷细胞缺陷为主，患者反复发生致命性病为主，患者反复发生致命性病毒、霉

39、菌、分枝杆菌感染。毒、霉菌、分枝杆菌感染。1 1 1 1、DiGeorgeDiGeorge 综合症综合症综合症综合症 （DiGeorgesyndromeDiGeorgesyndrome）1 31 3，4 4咽囊发育障碍，咽囊发育障碍，胸腺、甲状旁腺胸腺、甲状旁腺胸腺、甲状旁腺胸腺、甲状旁腺等发育不全等发育不全2 2 T T细胞数量显著细胞数量显著减少；减少；B B细胞数量正常，功能缺陷细胞数量正常，功能缺陷3 3 胚胎胸腺移植治疗有效。胚胎胸腺移植治疗有效。耳朵位置偏低耳朵位置偏低Fishmouth眼间距宽眼间距宽2 2 2 2 DefectsinTCRDefectsinTCRsignaltr

40、ansductionsignaltransduction1.CD3 或或 缺失引起缺失引起T细胞活化缺陷细胞活化缺陷,T细胞应答缺陷细胞应答缺陷.2ZAP-70缺陷缺陷，T细胞细胞不能活化。不能活化。fynPLCCa+ZAP-70激酶链的信号整合激酶链的信号整合转录因子被活化转录因子被活化早期基因早期基因 IL-2IL-2基因基因 IL-2RIL-2R 基因基因CD4TCRLCKPI-3kCD45CD28CD3TCRTCR信号转导信号转导TCRsignaltransduction3、HLA表达障碍表达障碍DefectsinHLAgeneexpressionHLA-II基基因因调调控控子子突突变

41、变导导致致II类类HLA分分子子表表达达障障碍碍，患患者者M、B细细胞胞不不表表达达II类类HLA分分子子，也也称称裸裸淋淋巴巴细细胞综合征。胞综合征。CD4+T细胞发育障碍和功能缺失细胞发育障碍和功能缺失。如如果果HLA-I分分子子表表达达障障碍碍，CD8+T细细胞胞发发育育障障碍碍和和功功能能缺失。缺失。（三）（三）联合免疫缺陷联合免疫缺陷病病( (CombinedImmunodeficiencyDisease,CID)特点特点：T细胞和细胞和B细胞的免疫联合缺陷；细胞的免疫联合缺陷；症状症状：婴幼儿期无法控制的反复感染，：婴幼儿期无法控制的反复感染，预后较差。预后较差。1 1、重症、重症

42、联合联合型型免疫缺陷免疫缺陷SevereCombinedImmunodeficiency，SCID特点：细胞和体液免疫联合缺陷；特点：细胞和体液免疫联合缺陷；遗传方式：性联或常染色体隐性遗传；遗传方式：性联或常染色体隐性遗传；症状：婴幼儿期无法控制的反复感染；症状：婴幼儿期无法控制的反复感染；治疗：早期的骨髓移植。治疗：早期的骨髓移植。发病率：发病率：10万万-50万万/年年（1）X-X-性连锁重症联合免疫缺陷病性连锁重症联合免疫缺陷病性连锁重症联合免疫缺陷病性连锁重症联合免疫缺陷病 （X XLinkedSCID,XSCIDLinkedSCID,XSCID）特点特点：T细胞和细胞和NK细胞数量

43、减少细胞数量减少体液免疫缺陷体液免疫缺陷 原因：原因：原因：原因：IL-2RIL-2R 链基因突变链基因突变链基因突变链基因突变IL-2RIL-4RIL-7RIL-9RIL-15R - -链参与组成的细胞因子受体链参与组成的细胞因子受体共用的共用的 链链X-linkedSCID,XSCIDX-linkedSCID,XSCID （ IL-2RIL-2R 链缺失链缺失链缺失链缺失）IL-2、IL4、IL7、IL9、IL15因子不能发挥生物学功能因子不能发挥生物学功能胸腺细胞胸腺细胞NK细胞细胞David: X-SCID1971-1984Bubble-boy（性联重症联合免疫缺陷，性联重症联合免疫缺

44、陷，XSCID）13岁死亡（岁死亡（1971-1984）死于失败的骨髓移植）死于失败的骨髓移植（2）腺苷脱氨酶（腺苷脱氨酶（ADA）和嘌呤核苷磷酸化酶）和嘌呤核苷磷酸化酶（PNP)缺陷缺陷ADA或或PNP缺失导致缺失导致dATP或或dGTP在细胞内积蓄，对早期在细胞内积蓄，对早期T、B细胞发育有毒性作用，使之停滞于细胞发育有毒性作用，使之停滞于pro-T/pro-B阶段。阶段。T、B、NK细胞数量极少细胞数量极少GMPAMPIMP肌苷肌苷腺苷腺苷鸟苷鸟苷ADA6-氧嘌呤氧嘌呤PNP鸟嘌呤鸟嘌呤PNP黄嘌呤黄嘌呤尿酸尿酸腺苷腺苷脱氧腺苷脱氧腺苷鸟苷鸟苷脱氧鸟苷脱氧鸟苷dAMPdADPdATPdG

45、MPdGDPdGTP抑制核苷酸还原酶抑制核苷酸还原酶T、B细胞增殖障碍细胞增殖障碍ADA与与PNP基因突变造基因突变造成免疫缺陷成免疫缺陷的途径的途径ADA：腺苷脱氨酶：腺苷脱氨酶PNP：嘌呤核苷磷酸化酶：嘌呤核苷磷酸化酶Ashanti de Silva, Now 13, was the first patient to be treated with gene therapy.重症联合免疫缺陷的基因治疗重症联合免疫缺陷的基因治疗腺苷脱氨酶基因治疗腺苷脱氨酶基因治疗(1990)FDAFDA批准的人类历史批准的人类历史批准的人类历史批准的人类历史上的首次基因治疗：上的首次基因治疗：上的首次基因治

46、疗：上的首次基因治疗：在在在在ADAADA缺失患者身上进行缺失患者身上进行缺失患者身上进行缺失患者身上进行。缺点：引起肿瘤缺点：引起肿瘤SCID鼠是研究免疫缺陷的重要模型鼠是研究免疫缺陷的重要模型（四）（四）单核单核巨噬巨噬细胞和粒细胞缺陷细胞和粒细胞缺陷（DeficiencyofMonocytes,MacrophagesandDeficiencyofMonocytes,Macrophagesandneutrophil ）Mo/M、Neu为天然免疫应答的主要效应细胞为天然免疫应答的主要效应细胞1、先天无嗜中性粒细胞血症、先天无嗜中性粒细胞血症（congenitalneutropenia)病因：

47、病因：G-CSF基因突变或表达障碍基因突变或表达障碍表现：外周血中性粒细胞低于表现：外周血中性粒细胞低于200个个/毫升，出毫升，出生一个月后出现各种细菌的反复感染。生一个月后出现各种细菌的反复感染。2、白细胞粘附障碍、白细胞粘附障碍（Leukocyteadherencedeficiency,LAD)病因：病因：CD18基因突变，基因突变，LFA-1、CR3和和CR4缺陷缺陷。表现：部分调理作用缺陷；表现：部分调理作用缺陷；免疫细胞穿过血管进入炎症部位缺陷；免疫细胞穿过血管进入炎症部位缺陷；Th与与APC、CTL/NK与靶细胞间的作用缺陷；与靶细胞间的作用缺陷；反复感染反复感染3、白细胞趋化白

48、细胞趋化障碍障碍（Defectsinleukocytechemotaxis)又称为懒惰白细胞综合症又称为懒惰白细胞综合症（lazy-leukocytesyndrome)。病因：趋化因子受体基因突变或缺失。病因：趋化因子受体基因突变或缺失。表现：中性粒细胞对表现：中性粒细胞对C5a等无反应，等无反应，反复发生化脓性细菌感染。反复发生化脓性细菌感染。反复发生化脓性细菌感染。反复发生化脓性细菌感染。二、二、AcquiredImmunodeficiencyDisease(AIDD)AcquiredImmuneDeficiencySyndrome获得性免疫缺陷综合征获得性免疫缺陷综合征AIDS艾滋病艾滋

49、病causedbycausedbyHumanImmunodeficiencyVirusHumanImmunodeficiencyVirus (HIV)infection(HIV)infectionAIDS是一种传染病是一种传染病传染源：传染源：HIV携带者和携带者和AIDS患者患者传播途径：传播途径：（一）概述（一）概述全世界每天大约有全世界每天大约有16,000名新的名新的HIV感染者感染者其中其中90%以上出现在以上出现在发展中国家发展中国家约约2000名名是是15岁以下的儿童岁以下的儿童在成人感染者中在成人感染者中,40%是女性是女性，15%是年龄在是年龄在15-25岁岁.全球每年全球每

50、年200万万人因艾滋病死亡，其中人因艾滋病死亡，其中170万万在撒哈拉以南非在撒哈拉以南非洲地区洲地区。 1988年年1月，月，WHO将每年的将每年的12月月1日确定为世界艾滋病日日确定为世界艾滋病日AIDS 统计统计1981年在美国发现首例年在美国发现首例艾滋病艾滋病患者患者中国在中国在1985年报告首例艾滋病年报告首例艾滋病患者患者（二）（二）HIV的分子特征的分子特征HIV-1 HIV-1 HIV-1 HIV-1 病病病病 毒毒毒毒 结结结结 构构构构 示示示示 意意意意 图图图图 逆转逆转录酶录酶外膜外膜RNAgp120gp41p17p24核核外膜外膜(三三)AIDS的发病机制的发病机

51、制ReceptorofHIV:CD4Co-ReceptorofHIV:CCR5orCXCR4CD4+T细胞是细胞是HIV攻击的主要靶细胞攻击的主要靶细胞,MoM 、Dc等等 也可被感染。也可被感染。CD4CD4CD4HIVCCR5CCR5趋化因子突变突变 CCR5Tcell,macrophage1HIV进入进入CD4+cellsHIVandAIDSHIVandAIDS协同受体与协同受体与HIV感染感染 CCR5 和CXCR4是趋化因子受体 带有纯合子突变CCR5分子的细胞不被分子的细胞不被HIV感染感染高加索人种中有百分之一高加索人种中有百分之一非洲没有非洲没有 带有杂合子突变CCR5分子分子

52、的个体，其发展为AIDS较缓慢较缓慢2HIV损伤免疫细胞的机制损伤免疫细胞的机制CD4+TCells为什么为什么为什么为什么CD4+T CD4+T CD4+T CD4+T 细胞在消失细胞在消失细胞在消失细胞在消失? ? ? ? 1)1)病毒出芽导致细胞被病毒出芽导致细胞被破坏破坏CD4+Tcells直接杀伤直接杀伤Un-infected CD4 +TGp120 -2) Cell fusionInfected CD4+ Tcell Gp120 +为什么为什么CD4+TCD4+T细胞在消失？细胞在消失？细胞融合形成多核巨细胞，加速细胞死亡细胞融合形成多核巨细胞，加速细胞死亡CTLCTL3 3) )

53、 CTLCTL介导的细胞毒作用介导的细胞毒作用介导的细胞毒作用介导的细胞毒作用为什么为什么CD4+ T 细胞在消失细胞在消失? CD4+CELLCD4+CELL病毒抗原病毒抗原4）游离的游离的Gp120结合结合CD4抗原，针对抗原，针对GP120产生的产生的抗体与其结合，补体介导抗体与其结合，补体介导溶解溶解为什么为什么为什么为什么CD4+ T CD4+ T 细胞在消失细胞在消失细胞在消失细胞在消失? ?为什么为什么CD4+T细胞在消失细胞在消失?5)ADCC效应：效应：AIDS相关的抗体与激活的相关的抗体与激活的CD4+TCD4+T细胞表面的病毒抗原结合细胞表面的病毒抗原结合6）HIV编码的

54、超抗原引起携带某些型别编码的超抗原引起携带某些型别TCRV 链的链的CD4+T细胞死亡细胞死亡7)HIV诱导细胞凋亡，诱导细胞凋亡，FAS-FASL途径途径HIV感染的其他细胞感染的其他细胞 RBC,Macrophage,RBC,Macrophage,B B细胞、细胞、细胞、细胞、DCDC、NKNK肠道和阴道的上皮细胞，大脑的内皮细胞肠道和阴道的上皮细胞，大脑的内皮细胞星形胶质细胞星形胶质细胞,少突胶质细胞少突胶质细胞HIV逃逸免疫攻击机制逃逸免疫攻击机制1HIV抗原表位频繁发生变异抗原表位频繁发生变异2DC、RBC等为庇护所等为庇护所3潜伏感染潜伏感染3HIV诱导的免疫应答诱导的免疫应答HI

55、V感染机体后，进行性破坏机体的免疫系统，但感染机体后，进行性破坏机体的免疫系统，但在病程的不同阶段，机体免疫系统可通过不同应答在病程的不同阶段，机体免疫系统可通过不同应答机制以阻止病毒的复制。机制以阻止病毒的复制。体液免疫应答体液免疫应答中和抗体：针对病毒包膜蛋白（中和抗体：针对病毒包膜蛋白（CD4结合部位）结合部位）效价低，具有毒株特异性，无交叉反应性效价低，具有毒株特异性，无交叉反应性抗抗gp120和和gp41抗体：抗体：IgG，通过通过ADCC杀伤靶细胞杀伤靶细胞抗抗P24蛋白抗体：与疾病进展有关蛋白抗体：与疾病进展有关体液免疫应答体液免疫应答细胞免疫应答细胞免疫应答CD8+T细胞应答：

56、激活的细胞应答：激活的CD8+T细胞杀伤细胞杀伤HIV感染的靶细感染的靶细胞胞(细胞凋亡机制细胞凋亡机制），），抑制抑制HIV在在CD4+T细胞中复制。细胞中复制。在急性期，机体不断产生特异性抗体和在急性期，机体不断产生特异性抗体和CTL，抑制，抑制HIV复制。在疾病晚复制。在疾病晚期，期，CD4+T细胞数目不断下降，细胞数目不断下降，HIV特异性特异性CTL也下降，对也下降，对HIV复制的复制的作用减弱，病毒数目大幅增加。作用减弱，病毒数目大幅增加。CD4+T细胞应答：细胞应答：HIV刺激的刺激的CD4+T细胞可以分泌各种细细胞可以分泌各种细胞因子，辅助体液免疫应答和细胞免疫应答。胞因子，辅

57、助体液免疫应答和细胞免疫应答。在无症状期，患者血液中以分泌在无症状期，患者血液中以分泌IL-2、IFN- 为主为主临床症状后期，临床症状后期，IL-4和和IL-10为主为主非特异性抗感染免疫非特异性抗感染免疫:细胞因子细胞因子IFN-细胞免疫应答细胞免疫应答细胞免疫应答细胞免疫应答（四）（四）AIDS的临床特点的临床特点 (1）Opportunisticinfections机会感染机会感染（2）Malignancies肿瘤肿瘤（3）NeurologicDisease神经系统疾病神经系统疾病卡氏肺囊虫在肺的外部产生隆起性钙化，形状象粗糙的肾脏卡氏肺囊虫在肺的外部产生隆起性钙化，形状象粗糙的肾脏在

58、AIDS患者中念珠菌属感染是很常见的, 象鹅口疮（上图）尽管不危及生命但十分讨厌.播散性感染是少见的, 左图为念珠菌性肺炎，其类似于细菌性支气管肺炎.AIDS（五）（五）AIDS的免疫学诊断的免疫学诊断(1)CD4cellcountandCD4/CD8CD4+/mm3CD4+/CD8+ELISA常用检测常用检测anti-gp120抗体抗体(2)ELISAfordetectionofanti-gp120antibodies（六）（六）预防和治疗预防和治疗教育教育疫苗疫苗抗抗HIV药物药物抗抗抗抗HIVHIV药物的应用方法一直在变药物的应用方法一直在变药物的应用方法一直在变药物的应用方法一直在变,

59、 ,何时用何药开始何时用何药开始何时用何药开始何时用何药开始治疗治疗治疗治疗, ,何时改变用药方案何时改变用药方案何时改变用药方案何时改变用药方案, ,如何减少耐药和交叉耐药等问如何减少耐药和交叉耐药等问如何减少耐药和交叉耐药等问如何减少耐药和交叉耐药等问题一直在被不断地重新评价题一直在被不断地重新评价题一直在被不断地重新评价题一直在被不断地重新评价, ,已确知的是已确知的是已确知的是已确知的是, ,由于极高的病由于极高的病由于极高的病由于极高的病毒载量毒载量毒载量毒载量, ,较短的病毒半衰期和变异倾向较短的病毒半衰期和变异倾向较短的病毒半衰期和变异倾向较短的病毒半衰期和变异倾向, ,单药治疗会导致单药治疗会导致单药治疗会导致单药治疗会导致耐药而失效，一般都是联合用药。耐药而失效，一般都是联合用药。耐药而失效，一般都是联合用药。耐药而失效，一般都是联合用药。