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1、胰岛素抵抗胰岛素抵抗(dkng)(dkng)与多囊卵巢综合征与多囊卵巢综合征北京大学深圳医院(yyun)生殖医学中心李蓉第一页，共三十七页。胰岛素抵抗与多囊卵巢综合征v19211921年，年，Achard Achard 和和 Their Their首先首先(shuxin)(shuxin)发现糖代发现糖代谢异常与高雄激素血症有关谢异常与高雄激素血症有关; ;v19351935年，年， Stein and Leventhal Stein and Leventhal首先提出首先提出PCOS;PCOS;v19761976年，年，Kahn Kahn 和同事发现高雄激素血症、胰和同事发现高雄激素血症、胰岛
2、素抵抗和黑棘皮症有关岛素抵抗和黑棘皮症有关; ;v19801980年，年，Burghen Burghen 首先提出首先提出PCOSPCOS与高雄激素血与高雄激素血症、高胰岛素血症有关症、高胰岛素血症有关; ;背背 景景第二页，共三十七页。胰岛素抵抗与多囊卵巢综合征Figure 2. Section of a polycystic ovary with multiple subscapular follicular cysts and stromal hypertrophy (left panel). At higher power (x100) islands of luteinized th
3、eca cells are visible in the stroma (right panel). This morphological change is called stromal hyperthecosis and appears to be directly correlated with circulating insulin levels. 第三页，共三十七页。胰岛素抵抗与多囊卵巢综合征一、胰岛素与卵巢功能的关系一、胰岛素与卵巢功能的关系(gun x)(gun x)第四页，共三十七页。胰岛素抵抗与多囊卵巢综合征v胰岛素通过胰岛素通过IGF-1受体刺激卵巢分泌雌激素，雄激素及受体
4、刺激卵巢分泌雌激素，雄激素及 孕酮孕酮(细胞色素细胞色素 p-450c 17 17 -羟化酶羟化酶 )v胰岛素抑制胰岛素抑制(yzh)肝脏分泌肝脏分泌SHBG 雄激素的效应雄激素的效应v胰岛素抑制肝脏合成胰岛素抑制肝脏合成 IGFBP-1 IGF-1的效应的效应v同同 Gn相互作用相互作用v抑制卵泡的凋亡抑制卵泡的凋亡 闭锁闭锁v上调上调 IGF-1受体受体第五页，共三十七页。胰岛素抵抗与多囊卵巢综合征Figure 1. Possible Mechanisms of Insulin Stimulation of Ovarian Cytochrome P450c17 Activity and A
5、ndrogen production. In theca cells, insulin may directly stimulate (plus signs) ovarian cytochrome P450c17 , resulting in increased 17 -hydroxylase and, to a lesser extent, 17,20-lyase activity. This would lead to increased production of androstenedione, which is then converted to testosterone by th
6、e enzyme 17 -reductase. Alternatively or in conjunction with this, insulin may stimulate ovarian androgen production indirectly by enhancing the amplitude of serum luteinizing hormone (LH) pulses, and luteinizing hormone may then stimulate ovarian cytochrome P450c17 activity. 第六页，共三十七页。胰岛素抵抗与多囊卵巢综合征
7、二、胰岛素抵抗二、胰岛素抵抗(dkng)(dkng)与与PCOSPCOS第七页，共三十七页。胰岛素抵抗与多囊卵巢综合征胰岛素及其受体的结构胰岛素及其受体的结构(jigu)(jigu)v胰岛素是胰腺胰岛素是胰腺LangerhansLangerhans小岛上的小岛上的-细胞产生多肽，细胞产生多肽，由由A A链链(21AAs)(21AAs)和和B B链链(30AAs)(30AAs)构成。构成。v胰岛素受体由两个胰岛素受体由两个-亚单位（亚单位（135 kDa135 kDa）和两个）和两个-亚亚单位单位(95 kDa)(95 kDa)构成的异构四聚体。构成的异构四聚体。 -亚单位亚单位：存在于细胞膜外
8、，富含：存在于细胞膜外，富含半胱氨酸半胱氨酸，是胰岛素的结合位，是胰岛素的结合位点；点； -亚单位亚单位：三种类型：细胞膜外、细胞膜、细胞浆内，后者含：三种类型：细胞膜外、细胞膜、细胞浆内，后者含有有(hn yu)(hn yu)ATP ATP 结合位点和几个结合位点和几个酪氨酸酪氨酸自动磷酸化位点。自动磷酸化位点。第八页，共三十七页。胰岛素抵抗与多囊卵巢综合征胰岛素的作用胰岛素的作用(zuyng)(zuyng)(zuyng)(zuyng)机理（机理（1 1）胰岛素受体胰岛素受体-亚单位亚单位(dnwi)(dnwi)的的酪氨酸酪氨酸位点磷酸化位点磷酸化胰岛素胰岛素胰岛素受体胰岛素受体-亚单位亚单
9、位(dnwi)(dnwi)获得激酶活性，细胞内蛋白磷酸化获得激酶活性，细胞内蛋白磷酸化胰岛素受体底物（胰岛素受体底物（IRSIRS）突变突变胰岛素抵抗胰岛素抵抗基因基因OGTTOGTTPCOSPCOS高胰岛素血症高胰岛素血症第九页，共三十七页。胰岛素抵抗与多囊卵巢综合征FIG 1. The IR is a heterotetramer consisting of two a, b-dimers linked by disulfide bonds. The a-subunit contains the ligand-binding site, and the b-subunit contains
10、 a ligand-activated tyrosine kinase. Tyrosine autophosphorylation increases the receptor s tyrosine kinase activity whereas serine phosphorylation inhibits it.胰岛素的作用胰岛素的作用(zuyng)(zuyng)(zuyng)(zuyng)机理（机理（2 2）第十页，共三十七页。胰岛素抵抗与多囊卵巢综合征胰岛素抵抗胰岛素抵抗(dkng)(dkng)的机理的机理(1)v受体与胰岛素的结合或者受体与胰岛素的结合或者(huzh)受体亲和力受体亲
11、和力无无改改变变v50% PCOS-ser : IR 酪氨酸磷酸化酪氨酸磷酸化 或或 IR 丝丝氨酸磷酸化氨酸磷酸化 v50% PCOS-nl: IR下游信号传导受阻下游信号传导受阻 (IRS-1 的的磷酸化；磷酸化； PI3-K的活性的活性 ）第十一页，共三十七页。胰岛素抵抗与多囊卵巢综合征Figure 9. The tyrosine-phosphorylated IR phosphorylates intracellular substrates, such as IR substrate (IRS)-1 and IRS-2, initiating signal transduction
12、and the plieotropic actions of insulin. The activation of PI3-K (PI3-kinase) by tyrosine-phosphorylated IRS-1 appears to be the pathway for insulin-mediated glucose transport. The Ras-MAP kinase pathway appears to regulate cell growth and glycogen synthesis. 胰岛素抵抗胰岛素抵抗(dkng)(dkng)的机理（的机理（2）第十二页，共三十七
13、页。胰岛素抵抗与多囊卵巢综合征IR 丝氨酸磷酸化因子丝氨酸磷酸化因子(ynz)IR 酪氨酸激酶抑制因子酪氨酸激酶抑制因子膜糖蛋白膜糖蛋白 PC-1/TNF-a胰岛素抵抗胰岛素抵抗(dkng)(dkng)的机理（的机理（3）抑制抑制(yzh) IR 酪氨酸激酶活性酪氨酸激酶活性第十三页，共三十七页。胰岛素抵抗与多囊卵巢综合征Figure 14. Insulin resistance in 50% of PCOS women appears to be secondary to a cell membrane-associated factor, presumably a serine/threo
14、nine kinase, that serine-phosphorylates the IR-inhibiting signaling. Serine phosphorylation of IRS-1 appears to be the mechanism for TNF -mediated insulin resistance. The membrane glycoprotein PC-1 also inhibits IR kinase activity, but it does not cause serine phosphorylation of the receptor. These
15、are examples of a recently appreciated mechanism for insulin resistance secondary to factors regulating the receptors tyrosine kinase activity. 胰岛素抵抗胰岛素抵抗(dkng)(dkng)的机理（的机理（4）第十四页，共三十七页。胰岛素抵抗与多囊卵巢综合征FIG.2. a normal (control), a PCOS woman with normal insulin-stimulated tyrosine phosphorylation (PCO
16、S-nl) and a PCOS woman with high basal autophosphorylation on serine residues (PCOS-ser); S-serine, Y-tyrosine. Basal autophosphorylation is increased and there is minimal further insulin-stimulated phosphorylation in the PCOS-ser b-subunits. The high basal phosphorylation represents phosphoserine,
17、and phosphotyrosine content does not increase in response to insulin in the PCOS-ser b-subunits.第十五页，共三十七页。胰岛素抵抗与多囊卵巢综合征FIG. 3. a striking increase in phosphoserine content and a marked decrease in insulin-stimulated phosphotyrosine content after mixing hIR with PCOS-ser lectin eluates as compared w
18、ith mixing hIR with control lectin eluates or in the absence of mixing.第十六页，共三十七页。胰岛素抵抗与多囊卵巢综合征 NIDDM IR 数目数目/IR磷酸化磷酸化 / 葡萄糖转运葡萄糖转运(zhun yn) 胰岛素刺激的肌糖原合成胰岛素刺激的肌糖原合成 高血糖症代偿高血糖症代偿PCOS 与与NIDDM的关系的关系(gun x)(1) 第十七页，共三十七页。胰岛素抵抗与多囊卵巢综合征 PCOS IR 传导信号起始(q sh)阶段异常 IR磷酸化独特类型 PCOS-相关的胰岛素抵抗 与其它 NIDDM 基因相区别PCOS 与
19、与NIDDM的关系的关系(gun x)（2）第十八页，共三十七页。胰岛素抵抗与多囊卵巢综合征PCOS 是是 NIDDM的一个的一个(y )独特的亚型独特的亚型对患有对患有PCOS的绝经后妇女，的绝经后妇女，PCOS 及葡萄糖不耐受的研及葡萄糖不耐受的研究显示究显示 PCOS-相关的胰岛素抵抗使患相关的胰岛素抵抗使患NIDDM的危险显著的危险显著(xinzh)增加。增加。第十九页，共三十七页。胰岛素抵抗与多囊卵巢综合征 v降低降低(jingd)雄激素水平不能完全恢复胰岛素敏感性。雄激素水平不能完全恢复胰岛素敏感性。v雄激素不引起或引起轻度胰岛素抵抗。雄激素不引起或引起轻度胰岛素抵抗。雄激素能引起
20、雄激素能引起(ynq)胰岛素抵抗胰岛素抵抗?第二十页，共三十七页。胰岛素抵抗与多囊卵巢综合征高胰岛素血症能引起高胰岛素血症能引起(ynq)高雄激素血症？高雄激素血症？v在在PCOS病人，病人，高胰岛素血症能增加雄激素水平高胰岛素血症能增加雄激素水平。v胰岛素通过胰岛素通过IR直接介导，而不是占据了直接介导，而不是占据了IGF-I 受体。受体。v类固醇合成异常类固醇合成异常(ychng)。v降低胰岛素水平却未改变高雄激素降低胰岛素水平却未改变高雄激素 的异常。的异常。第二十一页，共三十七页。胰岛素抵抗与多囊卵巢综合征FIG. 6 A single factor that causes serin
21、e phosphorylation of the IR and serine phosphorylation of P450c17, the key regulatory enzyme controlling androgen biosynthesis, could produce both the insulin resistance and the hyperandrogenism characteristic of PCOS. It is also possible that the insulin resistance and the reproductive abnormalitie
22、s reflect separate genetic defects and that the insulin resistance unmasks the syndrome in genetically susceptible women. Recent studies suggest that insulin acting through its own receptor augments steroidogenesis and LH release. Androgens amplify the associated insulin resistance.第二十二页，共三十七页。胰岛素抵抗
23、与多囊卵巢综合征三、三、PCOS的诊断的诊断(zhndun)第二十三页，共三十七页。胰岛素抵抗与多囊卵巢综合征PCOSPCOS的定义的定义(dngy)(dngy)(dngy)(dngy)(1)(1)（19901990年年NIHNIH标准）标准）v慢性无排卵（慢性无排卵（Chronic anovalation）v高雄激素血症（高雄激素血症（Hyperandrogenism） （临床或生化（临床或生化(shn hu)） (clinical or biochemical)v排除其他代谢异常（排除其他代谢异常（Exclusion of other etiologies）第二十四页，共三十七页。胰岛素抵
24、抗与多囊卵巢综合征PCOSPCOS的定义的定义(dngy)(dngy)(dngy)(dngy)(2)(2)（20032003年标准）年标准）v少或无排卵（少或无排卵（Oligo and/or anovulation）v高雄激素血症（高雄激素血症（Hyperandrogenism） (clinical and/or biochemical)v多囊卵巢（多囊卵巢（Polycystic ovaries） (2 out of 3 criteria)v 排除其他代谢排除其他代谢(dixi)异常（异常（Exclusion of other etiologies） 第二十五页，共三十七页。胰岛素抵抗与多囊卵
25、巢综合征 PCOSPCOS的定义的定义(dngy)(dngy)(dngy)(dngy)(3)v高雄激素血症（高雄激素血症（Hyperandrogenism） v卵巢功能异常（卵巢功能异常（Ovulatory dysfunction）v排除其他代谢异常（排除其他代谢异常（The exclusion of specific disorders）vPCO不是必需的诊断要求不是必需的诊断要求(yoqi)vLH/FSH 比值比值也不是必需的诊断要求也不是必需的诊断要求第二十六页，共三十七页。胰岛素抵抗与多囊卵巢综合征胰岛素抵抗胰岛素抵抗(dkng)(dkng)的诊断的诊断 餐后餐后2小时胰岛素水平小时胰
26、岛素水平100U/ml GLU/INS 4.5 INS/GLU0.3v重叠重叠v临床检测与胰岛素水平并不完全相关临床检测与胰岛素水平并不完全相关(xinggun) 所有的所有的 PCOS病人病人 所有的肥胖妇女所有的肥胖妇女第二十七页，共三十七页。胰岛素抵抗与多囊卵巢综合征四、胰岛素抵抗四、胰岛素抵抗(dkng)的处理的处理第二十八页，共三十七页。胰岛素抵抗与多囊卵巢综合征v双胍类药物二甲双胍双胍类药物二甲双胍(如格华止如格华止)v血管紧张素转换酶抑制剂血管紧张素转换酶抑制剂(如开博通、蒙诺如开博通、蒙诺)v胰岛素增敏剂胰岛素增敏剂(如罗格列酮如罗格列酮)v饮食饮食(ynsh)(ynsh)和运
27、动和运动降低(jingd)胰岛素抵抗的方法第二十九页，共三十七页。胰岛素抵抗与多囊卵巢综合征饮食饮食(ynsh)(ynsh)和运动疗法和运动疗法限制热量或减轻限制热量或减轻(jinqng)体重的饮食体重的饮食胰岛素敏感性胰岛素敏感性Gn 和和 雄激素代谢雄激素代谢P450 和和 17-羟化酶活性羟化酶活性肥胖肥胖(fipng)和缺乏运动和缺乏运动胰岛素抵抗胰岛素抵抗第三十页，共三十七页。胰岛素抵抗与多囊卵巢综合征-葡萄糖苷酶抑制剂的作用葡萄糖苷酶抑制剂的作用(zuyng)(zuyng)机理机理延缓(ynhun)碳水化合物及二糖的消化葡萄糖的吸收(xshu)第三十一页，共三十七页。胰岛素抵抗与多
28、囊卵巢综合征葡萄葡萄(p to)(p to)糖苷酶抑制剂的用法糖苷酶抑制剂的用法v阿卡波糖: 100mg tid ，3-6月 （之前或同时(tngsh)服用格华止/胰岛素） 第三十二页，共三十七页。胰岛素抵抗与多囊卵巢综合征v增加血管平滑肌的增加血管平滑肌的 IR酪氨酸激酶活性酪氨酸激酶活性;v降低循环降低循环(xnhun)血中的胰岛素血中的胰岛素;v增加增加 SHBG 、LH 和雄激素和雄激素;v降低降低 17-OHP 对对 GnRH的过度反应的过度反应;v抑制雄激素抑制雄激素;v降低高胰岛素血症降低高胰岛素血症;v降低垂体降低垂体 LH分泌、分泌、 膜细胞雄激素分泌及膜细胞雄激素分泌及SH
29、BG的增加。的增加。Metformin 的作用的作用(zuyng)机理机理第三十三页，共三十七页。胰岛素抵抗与多囊卵巢综合征1.500 mg , tid, 3-6月月 同时服用同时服用 CC / Gn ，或者行，或者行 ART 2. 肥胖、多毛妇女肥胖、多毛妇女(fn)要求低热量饮食要求低热量饮食 (1500 kcal/天天)，及，及 850 mg metformin/天天Metformin 的用法的用法(yn f)第三十四页，共三十七页。胰岛素抵抗与多囊卵巢综合征v高亲和力配体高亲和力配体 PPAR-g, PPAR-g 一种类固醇核受体超家族一种类固醇核受体超家族, 通通过激活其受体影响胰岛
30、素的敏感性。过激活其受体影响胰岛素的敏感性。v治疗治疗(zhlio) TNF-a-引起的胰岛素抵抗引起的胰岛素抵抗 v降低瘦素降低瘦素Troglitazone的作用的作用(zuyng)机理机理第三十五页，共三十七页。胰岛素抵抗与多囊卵巢综合征Troglitazone的用法的用法(yn f)(yn f)v同格华止一起使用(shyng)v单独使用第三十六页，共三十七页。胰岛素抵抗与多囊卵巢综合征内容(nirng)总结胰岛素抵抗与多囊卵巢综合征。-亚单位：存在于细胞膜外，富含半胱氨酸，是胰岛素的结合位点。受体与胰岛素的结合或者(huzh)受体亲和力无改变。雄激素不引起或引起轻度胰岛素抵抗。单独使用第三十七页，共三十七页。胰岛素抵抗与多囊卵巢综合征
