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1、第一节第一节 病毒性肝炎病毒性肝炎学习内容学习内容了解病原学、发病机制与病理解剖及病理生理；熟练掌握临床表现及诊断掌握鉴别诊断及预后熟练掌握治疗及预防概述概述Viralhepatitis病毒性肝炎HepatitisBsurfaceantigenHBsAgHepatitisCvirusHCV病毒性肝炎病毒性肝炎病毒性肝炎由多种肝炎病毒引起，以肝脏损害为主的一组全身性传染病。有甲、乙、丙、丁、戊型肝炎病毒。临床表现相似甲、戊型肝炎以急性感染为主，粪-口传播乙、丙、丁型肝炎呈慢性感染，血液、体液传播。少数发展为肝硬化或肝癌。病原学病原学病原体为甲、乙、丙、丁、戊五型肝炎病毒HGV、TTV、SENV无
2、定论巨细胞病毒、EB病毒、单纯疱疹病毒、SARS冠状病毒一、甲型病毒性肝炎（一、甲型病毒性肝炎（HAVHAV）1973年在急性肝炎病人的粪便中发现1987年获得全长核苷酸序列1993年归类于微小RNA病毒科1 1、甲肝病毒结构、甲肝病毒结构呈球形实心颗粒完整的HAV，有传染性空心颗粒未成熟的不含RNA的颗粒，有抗原性，无传染性共分7个基因型，我国均为I型能感染人的血清型只有1个2 2、甲肝病毒特性、甲肝病毒特性灵长类动物对HAV易感HAV对外界抵抗力较强，耐酸碱，室温下可生存1周，在贝壳类动物、污水、淡水、海水、泥土中生长数月100下1分钟才能灭活二、乙型病毒性肝炎二、乙型病毒性肝炎1967年
3、HAA1970年Dane颗粒1972年HBsAg1 1、乙肝病毒结构、乙肝病毒结构大球形颗粒，完整的HBV颗粒，包括：a.包膜：含HBsAg、糖蛋白、细胞脂质b.核心：含环状双股DNA、DNAP、HBsAg小球形颗粒管形颗粒2 2、乙肝病毒特性、乙肝病毒特性对HBV易感的动物很局限，如黑猩猩HBV抵抗力很强，对热、低温、干燥、紫外线、消毒剂耐受100下10分钟、高压蒸气消毒可被灭活3 3、乙肝病毒基因组及编码蛋白、乙肝病毒基因组及编码蛋白HBV基因组由不完全的环状双链DNA组成，分为长链（负链）、短链（正链）S、C、P、X区均位于长链S区前S1 preS1前S2 preS2S HBsAgHBs
4、Ag抗原性复杂，共同抗原决定簇“a”，亚型决定簇“d/y”和“w/r”分为10个亚型长江以北adr长江以南adr和adwC区前C基因HBeAgC基因HBcAgP区编码多功能蛋白，包括DNAP等X基因编码HBxAg，具有反式激活作用4 4、基因突变、基因突变S基因突变前C区及C区启动子突变C区突变P区突变HBeAg(-)/HBeAb(+)乙型肝炎HBsAg亚型改变或HBsAg(-)乙型肝炎HBcAb(-)乙型肝炎复制缺陷或复制水平降低5 5、抗原抗体系统、抗原抗体系统HBsAg与抗HBs（1）HBsAgA、成人感染HBV后12周，最晚1112周先出现HBsAg。B、急性自限性HBV感染HBsAg
5、多持续16周，最长20周。C、无症状携带者和慢性患者HBsAg可存在多年，甚至终身。（2）抗HBsA、抗HBs为保护性抗体，HBsAg转阴后一段时间出现，612个月内逐步上升至高峰，持续多年；B、少部分病例HBsAg转阴后不产生；C、可见于恢复期、过去感染及疫苗接种后。PreS1与抗PreS11、PreS1在感染早期紧接HBsAg出现，在急性期很快转阴提示病毒清除和病情好转；其阳性为HBV存在和复制的标志。2、抗PreS1抗PreS1被认为是保护性抗体，感染早期可出现。PreS2与抗PreS21、PreS2：提示HBV复制。2、抗PreS2：为保护性抗体，可作为乙肝病毒疫苗接种效果观察指标。H
6、BcAg与抗HBc1、HBcAg血中HBcAg主要存在于Dane颗粒核心，游离极少；肝组织中HBcAg主要存在于肝细胞核内。2、抗HBcAg抗HBcIgM为较早出现的抗体，绝大多数在第一周，多存在6个月；提示急性期或慢性肝炎急性发作；抗HBcIgG可保持多年。HBeAg与抗HBe（1）急性感染时HBeAg出现时间略晚于HBsAg，病变极期消失，持续存在预示趋向慢性；（2）慢性感染时HBeAg持续存在提示高感染低应答期；（3）HBeAg消失而抗HBe产生称为血清转换，每年约10%自发转换；（4）抗HBe阳转后，病毒复制处于静止状态，传染性降低。6 6、分子生物学标记、分子生物学标记HBVDNA：
7、病毒复制和传染性的直接标志。定期检测对判断复制程度、传染性大小、抗病毒药物疗效有重要意义；HBVDNAP：位于HBV核心部位，具有反转录酶活性，为判断病毒复制、传染性高低指标之一。三、丙肝病毒三、丙肝病毒1、形态及生物学特性形态及生物学特性HCV呈球形颗粒，内有核心蛋白和核酸组成的核衣壳HCV对有机溶剂敏感，煮沸、紫外线可灭活。2、基因组结构及编码蛋白基因组结构及编码蛋白为单股正链RNA，基因组两侧分别为5和3非编码区，中间为ORF；编码区从5端依次为核心蛋白区（C），包膜蛋白区（E1、E2/NS1），非结构蛋白区（NS2、NS3、NS4、NS5）。HCV基因组具有显著异质性，同一基因组不同区
8、段变异程度有显著差别；5非编码区最保守，E2/NS1区变异程度最大；同一病例存在准种，即HCV感染后，形成以一个优势株为主的相关突变株病毒群；HCV可分为6个基因型，我国以1b型为主。3、抗原抗体系统抗原抗体系统HCVAg与抗HCV（1）血中HCVAg含量很低（2）抗HCV为感染标志：抗HCVIgM持续13月；如持续阳性提示病毒复制，易转为慢性。HCVRNA（1）第1周即可检出，但含量少，随病程波动（2）其阳性为病毒感染和复制的直接标志（3）定量测定有助于了解复制程度，抗病毒治疗的选择及疗效评估四、丁型肝炎病毒四、丁型肝炎病毒1 1、概念HDV是缺陷病毒，在血中有HBsAg包被，其复制、表达抗
9、原及引起肝损害须有HBV或其他嗜肝病毒DNA辅佐；细胞核内的HDVRNA能自行复制多在HBV感染的基础上引起重叠感染2、抗原抗体系统HDVAg：为唯一抗原成分，HDVAg最早出现，然后分别是抗HDVIgM和抗HDVIgG；抗HDV不是保护性抗体。HDVRNA：诊断感染最直接依据。五、戊型肝炎病毒五、戊型肝炎病毒1 1、概述1983年发现，1989年分子克隆获HEVDNA为单股正链RNA，含3个ORF，至少两个基因型黑猩猩，多种猴类易感HEV在碱性环境中较稳定，对高温、氯仿敏感2、抗原抗体系统HEVAg可在肝细胞胞浆中检出，血液中检测不到抗HEVIgM发病初期产生，多在3个月内转阴抗HEVIgG
10、持续时间差异大，多在612个月转阴，亦可持续数年HEVRNA在发病早期粪便中和血中可检出六、其他相关病毒六、其他相关病毒HGV/GBV-C于1996年发现，为单股正链RNA；常与HCV混合感染；主要在淋巴细胞内复制，经肠道外途径传播；是否引起肝损害目前暂无定论，多认为无。TTV、TLMV、SENV归于TTV家族，以胃肠外方式传播，多无肝损害表现。流行病学流行病学为高发区；抗HAV阳性约80%，HBsAg(+)全世界3.5亿，我国1.2亿；全球HCV感染约1.7亿，我国约0.3亿；丁型肝炎流行率约1%，戊型肝炎约17%。一、甲型肝炎一、甲型肝炎1、传染源为急性期和隐性感染者，后者远多于前者；粪便
11、排毒期在起病前2周至ALT高峰期后1周，少数30天；抗HAV出现时，排毒基本停止。2、传播途径主要经粪-口途径3、易感人群抗HAV阴性者；与居住条件、卫生习惯及教育程度有关；感染年龄有后移趋向。二、乙型肝炎二、乙型肝炎1、传染源主要是急、慢性乙肝患者和病毒携带者。2、传播途径含HBV体液或血液经破损皮肤和粘膜进入。母婴传播：宫内感染，围生期传播，分娩后传播，40%50%人群是其传播累及而成血液、体液传播其他传播途径3、易感人群抗HBs阴性者；婴幼儿为最危险时期；高危人群。4、流行特征地区性差异；性别差异；无明显季节性；散发为主；家庭聚集；婴幼儿感染多。三、丙型肝炎三、丙型肝炎1、传染源急、慢性
12、患者和无症状病毒携带者。2、传播途径类似乙肝，肠道外途径输血及血制品注射针剂、器官移植、血透生活密切接触性传染母婴传播3、易感人群普通易感；抗HCV并非保护性抗体。四、丁型肝炎四、丁型肝炎传染源和传播途径与乙肝相似；人类普通易感五、戊型肝炎五、戊型肝炎传染源和传播途径与甲肝相似暴发流行均因粪便污染水源所致隐性感染多见，显性感染多见于成人原有慢性HBV感染或晚期孕妇感染HEV的病死率高有春冬季高峰抗HEV多在短期内消失，少数持续1年以上发病机制与病理解剖发病机制与病理解剖一、发病机制一、发病机制1、甲型肝炎早期为细胞免疫，后期体液免疫参与。2、乙型肝炎HBV感染自然史：病程复杂多变，受多因素影响
13、，包括年龄、病毒因素、宿主因素、其他外源性因素；约15%40%的慢性感染者会发展为肝硬化和晚期肝病。可分为三个阶段第一阶段为免疫耐受阶段第二阶段为免疫清除阶段第三阶段为非活动或低（非）复制阶段围生期和婴幼儿感染HBV者，分别有90%和25%30%发展为慢性感染；青少年和成人感染，5%10%发展成慢性；6岁前感染人群中，约25%在成年时发展成肝硬化和HCC；慢性乙肝中，肝硬化失代偿期的年发生率约5%，5年累及发生率约16%。乙型肝炎发病机制非常复杂HBV侵入肝细胞过程免疫耐受状态抗体免疫功能正常免疫功能低下、不完全免疫耐受、自身免疫反应、HBV基因突变机体超敏反应不发生免疫应答多成为携带者多表现
14、为急性肝炎慢性肝炎Ag-Ab复合物并激活后解体系统+TNF、IL-6等重型肝炎肝外损伤主要由免疫复合物引起；HBV含量变化与大部分慢乙肝急性发作有关；乙肝慢性化，免疫耐受为关键因素之一，与免疫抑制、遗传因素有关；慢性HBsAg携带者的发生可能与年龄、遗传有关；HBV与HCV关系密切。3、丙型肝炎HCV感染自然史难以评估，很少出现重型肝炎；慢性化率为60%85%；自发痊愈病例很少；HCVRNA很少自发清除。20岁以下丙肝慢性化率为30%，40岁为76%；感染20年后，50岁分别有2%、6%、10%、37%和63%发生肝硬化；女性HCV感染者慢性化率低，特别是年轻女性。肝组织炎症坏死程度和ALT水
15、平为预后标志肝硬化和肝癌为主要死因HCV致肝细胞损伤因素（1）HCV直接杀伤作用（2）宿主免疫因素（3）自身免疫（4）细胞凋亡慢性化的可能机制（1）HCV的高度变异性（2）HCV对肝外细胞的泛嗜性（3）HCV血液中低滴度4、丁型肝炎HDV本身及表达产物损伤；宿主免疫反应5、戊型肝炎与甲肝相似，细胞免疫损伤是主因二、病理解剖二、病理解剖1、基本病变以肝损害为主，肝外器官有一定损害；表现为肝细胞变性、坏死，伴炎性细胞浸润、间质增生和肝细胞再生。2、各临床型肝炎病理特点急性肝炎（1）肝肿大，变性坏死；（2）黄疸型病变较非黄疸型重；（3）如出现碎屑状坏死，极可能变慢性慢性肝炎分级、分期标准炎性活动期（
16、G）纤维化程度（S）级汇管区及周围小叶期 纤维化程度0无炎症无炎症0无1汇管区炎症变性及少数点、灶状坏死灶1汇管区纤维化扩大，局限窦周及小叶内纤维化2轻度PN变性，点、灶状坏死或嗜酸性小体2汇管区周围纤维化，纤维间隔形成，小叶结构保留3中度PN变性、融合坏死或见BN3纤维间隔伴小叶结构紊乱，无肝硬化4重度PNBN范围广，多小叶坏死4早期肝硬化表表3-1慢性肝炎分级、分期标准慢性肝炎分级、分期标准病理诊断与临床分型关系轻度：G12，S02期中度：G3，S13期重度：G4，S24期重型肝炎（1）急性重型肝炎：坏死肝细胞占2/3以上；（2）亚急性重型肝炎：坏死面积小于1/2；（3）慢性重型肝炎肝炎肝
17、硬化（1）活动性肝硬化：明显炎症，假小叶边界不清；（2）静止性肝硬化：炎症轻，假小叶边界清；淤胆型肝炎慢性无症状携带者黄疸肝性脑病（1）血氨及其他毒性物质的潴积（2）AAA/BCAA失调（3）假性神经递质假说病理生理病理生理出血急性肾功能不全肝肺综合征腹水临临 床床 表表 现现潜伏期潜伏期甲型肝炎26周，平均4周乙型肝炎16个月，平均3个月丙型肝炎2周6个月，平均40日丁型肝炎420周戊型肝炎29周，平均6周一、急性肝炎一、急性肝炎1、急性黄疸型肝炎（分三期）黄疸前期：甲、戊型起病急，消化道症状，ALT升高；57天。黄疸期：症状好转，发热消退，出现黄疸；13周内高峰。恢复期：症状渐消失，肝功能
18、渐正常；12月。2、急性无黄疸型肝炎临床表现与黄疸型相似；发病率高；恢复较快，病程多在3月内。急性丙型肝炎临床表现轻，ALT轻-中度升高，多为无黄疸型；急性丁型肝炎可与HBV传染同时发生，取决于HBV感染状态；戊型肝炎与甲型肝炎相似，黄疸前期较长，症状较重。二、慢性肝炎二、慢性肝炎急性肝炎病程超过半年，或原有肝炎或原有HBsAg携带者因同一病原再发。轻度：病情较轻，部分无症状或体征，肝功能12项异常。中度：轻度和重度之间。重度：明显或持续肝炎症状，明显体检异常，肝功能异常。三、重型肝炎（肝衰竭）三、重型肝炎（肝衰竭）病因及诱因复杂包括重叠感染、免疫状况、妊娠、HBV前C区突变、过度疲劳、精神刺
19、激、饮酒、肝损药物、合并细菌感染、伴其他疾病。临床表现（1）极度乏力；（2）严重消化道症状；（3）有明显出血征象，PT显著延长及PTA40%；（4）黄疸进行性加深，T-Bili每天上升17.1umol/L或大于正常值10倍。分类（1）急性肝衰竭：起病急，发病2周内出现II度以上肝性脑病；病死率高。（2）亚急性肝衰竭：15天26周内出现肝衰竭；可分为脑病型及腹水型。（3）慢加急性肝衰竭（4）慢性肝衰竭分期SALF和ACLF可分为三期（1）早期A、极度乏力，并有明显消化道症状；B、黄疸进行性加深；C、有出血倾向，PTA40%；D、未出现肝性脑病或明显腹水。（2）中期出现以下之一者A、发现II度以上
20、肝性脑病和（或）明显腹水；B、出血倾向明显，且20%60%。五、肝炎肝硬化五、肝炎肝硬化活动性静止型代偿性肝硬化Child-PughA级；ALB35g/L；T-Bil60%；无腹水、上消化道大出血。失代偿性肝硬化Child-PughB、C级；肝炎肝纤维化特殊人群肝炎特殊人群肝炎小儿病毒性肝炎老年病毒性肝炎妊娠期合并肝炎实验室检查实验室检查一、血常规一、血常规：重型肝炎白细胞可升高。二、尿常规二、尿常规三、肝功能检查三、肝功能检查1、血清酶测定ALT：最常用的指标，特异性高；急性肝炎时明显升高，AST/ALT1。AST：升高提示线粒体损伤，病情持久且严重。LDH：显著升高，肌病时亦升高。-GTC
21、HE：其活性越低提示病情越重ALP2、血清蛋白由A、1、2、及球蛋白组成；急性肝炎时可处于正常范围慢性肝炎中度以上、肝硬化、重型肝炎时，白蛋白（A）下降。3、胆红素4、PTA5、血氨：升高见于重肝、肝性脑病6、血糖：降低见于重肝7、血浆胆固醇8、补体9、TBA：肝炎活动时升高四、四、AFP肝炎活动、肝细胞修复时可升高五、肝纤维化指标五、肝纤维化指标六、病原学检查六、病原学检查1、甲型肝炎抗HAVIgM新近感染抗HAVIgG保护性抗体2 2、乙型肝炎HBsAg与抗HBsHBeAg与抗HBeHBcAg与抗HBcHBVDNA组织中HBV标志物的检测3 3、丙型肝炎抗HCVIgM和抗HCVIgGHCV
22、RNAHCV基因分型组织中HCV标志物的检测4 4、丁型肝炎HDVAg、抗HDVIgM和抗HCVIgGHDVRNA5 5、戊型肝炎抗HEVIgM和抗HEVIgGHEVRNA七、影像学检查七、影像学检查八、肝组织病理检查八、肝组织病理检查并发症并发症肝性脑病上消化道出血肝肾综合征感染诊断诊断一、流行病学资料二、临床诊断急性肝炎慢性肝炎重型肝炎淤胆型肝炎肝炎肝硬化三、病原学诊断三、病原学诊断甲型肝炎有临床表现，具下列任一项可确诊（1）抗HAVIgM阳性（2）抗HAVIgG急性期阴性，恢复期阳性（3）粪便中检出HAV颗粒或抗原或HAVRNA乙型肝炎慢性HBV感染可分为以下（1）慢性乙型肝炎A、HBe
23、Ag阳性慢性乙型肝炎B、HBeAg阴性慢性乙型肝炎（2）HBV携带者A、慢性HBV携带者：1年内随访3次以上。B、非活动性HBsAg携带者：HBeAg阴性，HBVDNA检测不到。C、隐匿性慢性乙型肝炎：HBeAg阳性，HBVDNA阳性，有慢性乙肝表现。丙型肝炎抗HCVIgM和（或）IgG阳性；HCVRNA阳性可诊断。丁型肝炎HDVAg或抗HDVIgM或高滴度抗HDVIgG或HDVRNA阳性。戊型肝炎急性肝炎抗HEVIgG高滴度，或由阴性转为阳性，或由低滴度到高滴度，或由高滴度到低滴度甚阴转，或血HEVRNA阳性，或粪便HEVRNA阳性或检出HEV颗粒。鉴别诊断鉴别诊断其他原因引起的黄疸1、溶血
24、性黄疸2、肝外梗阻性黄疸其他原因引起的肝炎1、其他病毒2、感染中毒性3、药物性4、酒精性5、自身免疫性6、脂肪肝及妊娠急性脂肪肝7、肝豆状核变性预后预后急性肝炎慢性肝炎重型肝炎淤胆型肝炎肝炎肝硬化治疗治疗充足休息营养为主适当药物戒酒避免过度劳累避免使用肝损药物（一）急性肝炎一般治疗及对症支持治疗，急性期应隔离一般不抗病毒治疗，急性丙型肝炎例外（二）慢性肝炎一般治疗1、适当休息2、合理饮食3、心理辅导药物治疗1、改善和恢复肝功能（1）非特异性护肝药（2）降酶药（3）退黄药物2、免疫调节3、抗肝纤维化4、抗病毒治疗（1）HBVDNA105copy/ml（HBeAg阴性者104copy/ml）（2）
25、ALT2ULN；如用干扰素，ALT应10ULN，血TBil2ULN（3）如ALT2ULN（2）失代偿期肝硬化（3）自身免疫性疾病（4）重要器官病变3、不良反应（1）类流感综合征（2）骨髓抑制（3）神经精神症状（4）失眠、轻度皮疹、脱发（5）诱发自身免疫性疾病IFN-治疗慢性丙型肝炎HCVRNA阳性伴ALT升高均应治疗，联合利巴韦林可提高疗效；疗程46个月，无效者停药；有效者可继续治疗至12个月。干扰素治疗的监测与随访1、治疗前应检查（1）生化学指标（2）血常规、甲状腺功能、血糖、尿常规（3）病毒学指标（4）中年以上者，作心电图和测血压（5）排除自身免疫疾病2、治疗过程中应检查（1）第1个月，每
26、12周查1次血常规，以后每月1次；（2）生化学指标：每月1次，连续3次，以后每3月1次；（3）病毒学标志：每3月检查1次；（4）其他：每3月检查甲状腺功能、血糖、尿常规（5）定期评估精神状态核苷类药物核苷类药物HBeAg阳性慢性乙肝患者HBeAg血清转换继续用药1年以上；HBeAg阴性慢性乙肝患者至少2年以上；肝硬化患者长期服用。1、拉米夫定有下列情况停止治疗（1）治疗无效者（2）发生严重不良反应（3）依从性差15年耐受率分别为14%、38%、49%、67%、69%。2、阿德福韦酯：对拉米夫定变异的代偿期和失代偿期肝硬化均有效；有一定肾毒性。3、恩替卡韦：每日口服0.5mg，发生YMDD变异提
27、高至1mg。4、替比夫定：不受进食影响，肾功能不全者减量；妊娠安全性分类的B级药物。5、其他核苷类药物耐药突变及处理基因耐药病毒性反跳肝炎发作，定期密切监测可把握耐药治疗最佳时机。阿德福韦酯和恩替卡韦均可治疗拉米夫定耐药。阿德福韦酯治疗拉米夫定耐药应先联合拉米夫定13月，待HBVDNA下降后，再次单药治疗。阿德福韦酯耐药可改用拉米夫定或恩替卡韦。核苷类药物的监测与随访核苷类药物的监测与随访1、治疗前检查（1）生化学指标；（2）病毒学指标；（3）根据需要，查血常规、CK-MB、Cr等；（4）有条件时，治疗前后肝穿检查。2、治疗过程中监测（1）生化学指标：每月1次3，以后每3月1次；（2）病毒学标
28、志：每3月1次；（3）根据需要，查血常规、CK-MB、Cr等。3、治疗后不论有无应答，每3月查1次生化学指标和病毒学标志，以后每36月1次，至少随访12个月。治疗1年时HBVDNA仍可检到，或HBVDNA下降2个log值以内者，应改用其他抗病毒药。特殊情况核苷（酸）类似物使用特殊情况核苷（酸）类似物使用应用化疗和免疫抑制剂治疗肝移植患者其他抗病毒药其他抗病毒药（三）重型肝炎（三）重型肝炎一般和支持治疗促进肝细胞再生（1）G-I疗法（2）HGF（3）PGE1并发症的防治（1）肝性脑病（2）上消化道出血（3）继发感染（4）肝肾综合征重型肝炎的抗病毒治疗应尽早进行；以核苷类药物为主；对近期病情改善不
29、明显，对长期治疗及预后有重要意义。人工肝支持系统1、适应症：（1）肝衰竭早、中期，PTA在20%40%间和血小板50109/L为宜；晚期肝衰竭者也可治疗。（2）肝移植术前、术后等。2、相对禁忌症（1）严重活动性出血或DIC者（2）血制品过敏（3）循环衰竭（4）心脑梗死非稳定期（5）妊娠晚期肝移植1、适应症（1）中晚期肝衰竭，内科治疗无效；（2）终末期肝硬化2、禁忌症（1）绝对禁忌症（2）相对禁忌症肝细胞及肝干细胞或干细胞移植（四）淤胆型肝炎（五）肝炎后肝硬化（六）慢性乙型和丙型肝炎病毒携带者预预 防防一、控制传染源二、切断传播途径1、甲型和戊型肝炎2、乙、丙、丁型肝炎三、保护易感人群1、甲型肝炎2、乙型肝炎（1）乙型肝炎疫苗（2）HBIG
