药物代谢动力学学习目标

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1、第三章第三章 药物代谢动力学药物代谢动力学 Pharmacokinetics 学习目标学习目标掌掌握握：药物物跨跨膜膜转运运的的特特点点；简单扩散散的的规律律；药物物的的体体内内过程程；首首关关消消除除；肝肝肠循循环；一一级/ /零零级速速率及特点；主要率及特点；主要药动学参数的定学参数的定义与意与意义。熟熟悉悉：药物物在在不不同同酸酸碱碱环境境中中解解离离度度的的计算算；血血浆蛋蛋白白结合型合型药物的特点；物的特点；药酶与与药酶的的诱导与抑制。与抑制。了了解解：房房室室模模型型；时量量曲曲线；多多次次给药的的时量量曲曲线和和稳态浓度。度。BoundFreeFreeBoundLOCUS OF

2、ACTION“RECEPTORS”TISSUE RESERVOIRSSYSTEMIC CIRCULATIONFree DrugBound DrugABSORPTIONEXCRETIONBIOTRANSFORMATION代谢物代谢物第一节第一节 药代动力学的生物学基础药代动力学的生物学基础一、药物的跨膜转运一、药物的跨膜转运 药物要达到作用部位，必须跨过具有类脂质的药物要达到作用部位，必须跨过具有类脂质的生物膜，所以亦称药物的跨膜转运生物膜，所以亦称药物的跨膜转运（transport) 。（一）（一）生物膜的生物膜的结构与功能构与功能 第一节第一节 药代动力学的生物学基础药代动力学的生物学基础（

3、二）药物的转运方式（二）药物的转运方式 药物要达到作用部位，必须跨过具有类脂质的药物要达到作用部位，必须跨过具有类脂质的生物膜，所以亦称药生物膜，所以亦称药物的跨膜转运物的跨膜转运（transport) 。可分为非载体转运和载体转运可分为非载体转运和载体转运1.非载体转运（非载体转运（non-carrier-mediated transport) 包包括括滤过和和简单扩散散，多多数数药物物按按后后者者进行行转运。运。 药物物由由高高浓度度一一侧向向低低浓度度一一侧转运运。不不需需载体体、不不能能逆逆差差转运运、不不消消耗耗能能量量、无无饱和和性性和和竞争争性抑制性抑制现象。象。1.非非载体体转

4、运运（non-carrier-mediated transport)non-carrier-mediated transport)滤滤过过（filtration, , 水水性性扩散散）: : 小小分分子子药物物可可直直接通接通过生物膜的膜孔（水性信道）而生物膜的膜孔（水性信道）而扩散。散。简简单单扩扩散散（simple diffusion) )：药物物依依照照脂溶性通脂溶性通过细胞膜，又称胞膜，又称脂溶脂溶扩散散。 药物物有有解解离离型型( (离离子子型型) )和和非非解解离离型型( (分分子子型型) )两种互两种互变形式：形式：解离型解离型药物，极性高，脂溶性小，物，极性高，脂溶性小，较难扩

5、散；散；非解离型非解离型药物，极性低，脂溶性大，易物，极性低，脂溶性大，易扩散。散。简单扩散简单扩散顺差转运顺差转运不消耗能量不消耗能量 无需载体无需载体 无饱和性无饱和性 无竞争性无竞争性简单扩散散的条件：脂溶性、解离度、的条件：脂溶性、解离度、浓度差。度差。 绝大大多多数数药物物为弱弱酸酸性性或或弱弱碱碱性性，均均有有解离型与非解离型，后者脂溶性高。解离型与非解离型，后者脂溶性高。 现以以弱酸性弱酸性药物物为例例说明（明（H-H方程）方程） HA H+ + A- Ka = - lgKa= -lg = - lgH+ lg pKa = pH lg pHpKa = lgH+A-HAH+A-HAA

6、-HAA-HAA-HA10 pH-pKa = 即即 当当pH = pKa 时：时： A- =HA 弱碱性药物弱碱性药物则相似则相似 10pKa -pH = 即即 例例：丙丙磺磺舒舒（弱弱酸酸）pKa=3.4，在在pH=1.4的的胃胃液液中中及及pH=7.4 的的血血浆浆中中，解解离离型型与与非非解解离离型型的的比比例例分分别是多少？别是多少？ 胃液中：胃液中：10 1.43.4 = = 10 -2 =1/100 血浆中：血浆中：10 7.43.4 = = 10 4 = 10000/1A-HA非解离型非解离型解离型解离型解离型解离型非解离型非解离型BH+ B pKa：是是指指弱弱酸酸或或弱弱碱碱

7、性性药药物物在在50%50%解解离离时溶液的时溶液的pHpH值。值。HA A- HA A- 简单扩散的规律简单扩散的规律 1.1.弱弱酸酸药在在酸酸性性体体液液中中，或或弱弱碱碱药在在碱碱性性体体液液中中的解离度小，的解离度小，药物易通物易通过生物膜生物膜扩散散转运。运。 2.2.当当生生物物膜膜两两侧pH值不不等等时，弱弱酸酸药易易由由较酸酸侧进入入较碱碱侧，弱碱性，弱碱性药则易由易由较碱碱侧进入入较酸酸侧。 如如弱弱酸酸药（巴巴比比妥妥类、阿阿司司匹匹林林）和和弱弱碱碱药（吗啡、利血平）。啡、利血平）。 3.3.当当扩散散达达到到动态平平衡衡时，弱弱酸酸性性药在在较碱碱侧的的浓度度大大于于

8、较酸酸侧；弱弱碱碱性性药在在较酸酸侧的的浓度度大大于于较碱碱侧。如如细胞胞外外液液（pH=7.4）较较细细胞胞内内液液（pH=7.0）为碱碱，所以弱酸所以弱酸药在在细胞外液中胞外液中浓度高。度高。 4.4.强酸酸、强碱碱及及季季胺胺类化化合合物物可可全全部部解解离离而而难以以跨跨膜膜转运。运。2.载体转运载体转运（carrier-mediated transport）1.主动转运主动转运（active transport) 又称又称逆流逆流转运运 特点：特点： 逆差逆差转运：运：逆逆浓度梯度通度梯度通过细胞膜；胞膜； 需需载体：体：细胞膜胞膜为转运提供运提供载体；体； 消耗能量；消耗能量； 具

9、有具有饱和性、和性、竞争性。争性。主动转运主动转运逆差转运逆差转运消耗能量消耗能量 需要载体需要载体 具有饱和性具有饱和性 具有竞争性具有竞争性2.2.易化扩散易化扩散（facilitated difussion）顺差转运顺差转运不消耗能量不消耗能量 需要载体需要载体 具有饱和性具有饱和性 具有竞争性具有竞争性药物的体内过程药物的体内过程 吸收吸收（AbsorptionAbsorption） 分布分布（DistributionDistribution） 代代谢（MetabolismMetabolism） 排泄排泄（ExcretionExcretion）BoundFreeFreeBoundLOC

10、US OF ACTION“RECEPTORS”TISSUE RESERVOIRSSYSTEMIC CIRCULATIONFree DrugBound DrugABSORPTIONEXCRETIONBIOTRANSFORMATION代谢物代谢物二、药物的吸收二、药物的吸收(Absorption) 药物自用药部位进入血液循环的过程。药物自用药部位进入血液循环的过程。 非血管内给药时，影响药物吸收的因素分为机体方面的因素和药物方面，但以口服最为复杂。药物方面：机体方面：1.胃排空与肠蠕动l吸收部位主要在小吸收部位主要在小肠；l停留停留时间长，吸收面，吸收面积大；大；l毛毛细血管壁孔道大，血流丰富；血

11、管壁孔道大，血流丰富；lpH58，对药物解离影响小。物解离影响小。2.2.血流量血流量 吸收速率主要受血流速率的影响，吸收速率主要受血流速率的影响，胃胃肠道淤血和水道淤血和水肿时，药物吸收减少。物吸收减少。3.3.首关效首关效应（first-pass effectfirst-pass effect） 药物在胃物在胃肠吸收途径吸收途径为：胃：胃肠粘膜粘膜 毛毛细血管血管 门静脉静脉 肝肝 体循体循环。 当当药物第一次通物第一次通过胃胃肠道和肝道和肝脏时出出现药物失效的物失效的现象，称象，称首首过效效应（first-pass effect），或第一关卡效应。三、药物的分布三、药物的分布（distr

12、ibution） 药物物从从给药部部位位进入入血血液液循循环后后，通通过各各种生理屏障向机体各种生理屏障向机体各组织转运，称运，称为分布。分布。 一一般般来来说：组织血血流流量量大大者者，药物物分分布布的的较快快；组织对药物物亲和和力力高高者者，药物物分分布布的的较多。多。 影响分布的因素：影响分布的因素：（一一）组组织织血血流流量量：首首先先向向血血流流量量大大的的器器官官分分布布，然然后后向向其其他他组织转移移，这种种现象象称称为再再分分布布（redistribution)redistribution)。肝肝、肾、脑等等血血流流量量大大；脂脂肪、肪、结缔组织等等则较小。如小。如硫硫喷妥妥钠

13、的分布。的分布。（二二）血血浆浆蛋蛋白白结结合合：酸酸性性药物物多多与与清清（白白）蛋蛋白白结合，碱性合，碱性药物物还可与可与1 1- -酸性糖蛋白酸性糖蛋白结合。合。 血血浆浆蛋蛋白白结结合合率率：治治疗疗量量时时，在在血血中中与与蛋蛋白白结结合的药物占总药量的百分率。合的药物占总药量的百分率。结合型药物的特点：结合型药物的特点： （1 1）不不能能通通过细胞胞膜膜，不不易易从从肾小球小球滤过； （2 2）暂时失去失去药理活性；理活性； （3 3）结合是疏松、可逆的；合是疏松、可逆的； （4 4）具有）具有饱和性和和性和竞争性。争性。华法林法林( (抗凝血抗凝血药) )： 结合合99% 游离

14、游离1%华法林保泰松华法林保泰松: 结合合98% 游离游离2%出血出血血浆蛋白（三三）组组织织结结合合：某某些些药物物与与细胞胞成成分分具具有有特特殊殊亲和和力力。从从而而使使药物物在在这些些组织中中的的浓度度高高于于血血浆浓度度：碘碘-甲甲状状腺腺、氯喹-肝肝脏、四四环素素-骨骨齿。（四）特殊（四）特殊屏障屏障 血血-脑屏障脑屏障 脑脑组组织织毛毛细细血血管管内内皮皮细细胞胞间间连连接接紧紧密密，外外表表面面几几乎乎全全部部为为星星形形胶胶质质细细胞胞所所包包围围。许许多多分分子子量量大大、极极性性高高的的药药物物不不能能穿穿透透，脂脂溶溶性性高或分子量小的药物可透过。高或分子量小的药物可透

15、过。Blood-brain barrier limits drug access to brain（四）（四）体内屏障：体内屏障： 胎盘屏障胎盘屏障 通通透透性性与与一一般般毛毛细细血血管管无无差差别别，一一般般药药物物均均可通过屏障进入胎儿体内。可通过屏障进入胎儿体内。 血血眼眼屏屏障障：一一般般眼眼房房内内药药物物浓浓度度低低于于血血浆浆浓浓度。眼疾最好局部用药度。眼疾最好局部用药（五）（五）P-糖蛋白糖蛋白（P-glycoprotein，P-gp） 是位于细胞膜上的一组特殊蛋白质是位于细胞膜上的一组特殊蛋白质使使进进入入到到细细胞胞内内的的药药物物排排出出到到细细胞胞外外，发发挥挥外外派

16、泵的作用。派泵的作用。长春新碱、环孢素长春新碱、环孢素-A、秋水仙碱等。、秋水仙碱等。三、药物的代谢三、药物的代谢（metabolism） 药物物在在体体内内化化学学结构构的的变化化称称为药物物代代谢或或生物生物转化化（biotransformation ）。）。 将将脂脂溶溶性性药物物转化化为极极性性高高、水水溶溶性性大大的的代代谢物物而而利利于于排排出出。药物物代代谢与与排排泄泄统称称为消消除除（elimination)。 药药物物代代谢谢的的作作用用：通通常常使使药药物物失失效效，但但少少数数反反而活化，形式多样。而活化，形式多样。 药物代谢部位：主要在肝进行。药物代谢部位：主要在肝进行

17、。 （一）代谢方式（一）代谢方式 相相反反应：氧氧化化、还原原或或水水解解。通通常常使使药物物失失效，但少数反而活化。如效，但少数反而活化。如环磷磷酰胺的抗癌作用。胺的抗癌作用。 相相反反应：结合合。结合合后后的的产物物药理理活活性性降降低低或消失，水溶性增加易或消失，水溶性增加易经肾排出。排出。 代代 谢谢I 相相II 相相药物药物结合结合药物药物无活性无活性 活性活性 或或 结合结合结合结合药物药物亲脂亲脂 亲水亲水 排泄（二）药物代谢酶系：（二）药物代谢酶系： 药酶：是是参参与与药物物等等外外源源性性物物质和和内内源源性性物物质代代谢酶类的的总称称，简称称药酶，分分为专一性一性酶和非和非

18、专一性一性酶。 肝肝药酶：主主要要是是肝肝微微粒粒体体混混合合功功能能氧氧化化酶系系，又又称称单加加氧氧酶，主主要要成成分分是是细胞胞色色素素P-450P-450单氧氧化化酶系系，简称称CYPCYP。另另外外在在肾、皮皮肤肤、肺肺、血血液液和和肠壁壁等等器器官官或或组织细胞胞的内的内质网、网、线粒体和胞粒体和胞浆中也存在。中也存在。 特特性性：专一一性性低低，易易饱和和，个个体体差差异异大大，易受易受药物的物的诱导或抑制。或抑制。（三）影响药物代谢的因素（三）影响药物代谢的因素1.1.遗传因素因素 主要表主要表现为药物代物代谢的多的多态现象象2.2.药物相互作用物相互作用药物代物代谢酶的的诱导

19、与抑制：与抑制： 药酶诱导剂：是是指指能能诱导提提高高药酶活活性性的的药物物，是是药物物产生生耐耐受受性性的的原原因因之之一一, , 如苯巴比妥。如苯巴比妥。 药酶抑抑制制剂：是是指指能能降降低低、抑抑制制药酶活活性的性的药物，如物，如氯霉素。霉素。3.3.其他因素其他因素 年年龄、疾病等、疾病等五、药物的排泄五、药物的排泄（excretion） 血血浆浆中中药药物物的的原原形形或或其其代代谢谢物物排排出出体体外外的的过过程称排泄。程称排泄。 （一）肾排泄：（一）肾排泄：肾脏是主要的排泄器官是主要的排泄器官 1.1.肾小球小球滤过： 2.2.肾小管分泌：小管分泌： 3.3.肾小管重吸收：小管重

20、吸收： 脂溶性脂溶性药物重吸收多，水溶性物重吸收多，水溶性药物重吸收少；物重吸收少； 增增加加尿尿量量可可降降低低肾小小管管细胞胞两两侧的的药物物浓度度梯梯度度，减减少少其重吸收，因而增加某些其重吸收，因而增加某些药物的排泄。物的排泄。 弱酸性弱酸性药物在碱性尿液中解离多，重吸收少，排泄多；物在碱性尿液中解离多，重吸收少，排泄多； 弱碱性弱碱性药物在酸性尿液中解离多，重吸收少，排泄多。物在酸性尿液中解离多，重吸收少，排泄多。 （二）胆汁排泄：（二）胆汁排泄：包括胃包括胃肠道分泌和胆道排泄。道分泌和胆道排泄。 有有些些药物物在在肝肝脏与与葡葡萄萄糖糖醛酸酸结合合后后、随随胆胆汁汁排排到到小小肠后

21、后被被水水解解，游游离离药物物被被重重吸吸收收；这种种肝肝脏、胆胆汁汁、小小肠间的的循循环称称为肝肝肠循循环（hepato-enteral circulation)。 （三）其他途径的排泄（三）其他途径的排泄 乳乳腺腺排排泄泄：由由于于乳乳汁汁略略呈呈酸酸性性又又富富含含脂脂质质，所所以以脂脂溶溶性性高高的的药药物物和和弱弱碱碱性性药药物物如如吗吗啡啡、阿阿托托品品等等在在乳汁中浓度高。乳汁中浓度高。 其他：其他：肺、胃肠、汗腺等。肺、胃肠、汗腺等。36 Liver GutFeces excretion Portal vein 胆汁排泄胆汁排泄 和和 肝肠循环肝肠循环Bile duct （二）

22、胆汁排泄：（二）胆汁排泄：包括胃包括胃肠道分泌和胆道排泄。道分泌和胆道排泄。 有有些些药物物在在肝肝脏与与葡葡萄萄糖糖醛酸酸结合合后后、随随胆胆汁汁排排到到小小肠后后被被水水解解，游游离离药物物被被重重吸吸收收；这种种肝肝脏、胆胆汁汁、小小肠间的的循循环称称为肝肝肠循循环（hepatoenteral circulation)。 （三）其他途径的排泄（三）其他途径的排泄 乳乳腺腺排排泄泄：由由于于乳乳汁汁略略呈呈酸酸性性又又富富含含脂脂质质，所所以以脂脂溶溶性性高高的的药药物物和和弱弱碱碱性性药药物物如如吗吗啡啡、阿阿托托品品等等在在乳汁中浓度高。乳汁中浓度高。 其他：其他：肺、胃肠、汗腺等。肺

23、、胃肠、汗腺等。 经皮肝穿刺胆道引流术经皮肝穿刺胆道引流术经皮肝穿刺胆道引流术经皮肝穿刺胆道引流术第二节药代动力学的数学基础一、药代动力学模型l 视身体身体为一系一系统，按，按动力学特点分若干房室；力学特点分若干房室；l 为假假设空空间，与解剖部位或生理功能无关；，与解剖部位或生理功能无关；l 转运速率相同的部位均运速率相同的部位均视为同一房室；同一房室；l 因因药物可物可进、出房室，故称开放性房室系、出房室，故称开放性房室系统。1.一室模型一室模型CtlgCt*体内体内D0ke2.二室模型二室模型Blgct消除项消除项分布项分布项 A 外周室外周室中央室中央室D0k21k10k12外周室外周

24、室一室模型与二室模型比较体内体内D0ke中央室中央室D0k12k21k10一一室室模模型型二二室室模模型型二、速率类型二、速率类型 药药物物浓浓度度在在体体内内随随时时间间变变化化，可可用用下下列基本通式表达：列基本通式表达： dC/dt = K CN （米（米-曼氏方程式）曼氏方程式） First-order rate process n = 1 dC/dt = - keC t1/2 = zero-order rate process n = 0 dC/dt = - ke t1/2 = 0.693ke0.5C0k0( (一一) )一级速率过程一级速率过程 是是指指体体内内药药物物在在单单位位

25、时时间间内内以以恒恒定定的的百百分分率率吸吸收或消除。其方程式为；收或消除。其方程式为； =K C 将上式积分得将上式积分得 Ct = C0 e-K t e(自然对数的底自然对数的底)2.7183换算成对数方程换算成对数方程 lgCt = lgC0 - t t = lg dCdtK2.303C0CtK2.303 t = lg 当当Ct =1/2C0 时时 ，t = t1/2 则：则： t1/2 = lg 2 = 0.301 所以所以 t1/2 =C0CtK2.303K2.303K2.303K0.693 大多数药物在常用量时，按一级动力学消除。大多数药物在常用量时，按一级动力学消除。特点：特点：

26、1.1.每一每一药物都有特定的物都有特定的K K （一（一级速率常数）；速率常数）；2.2.消消除除半半衰衰期期恒恒定定，每每一一药物物有有特特定定（不不依依赖剂 量）的量）的t t1/21/2；3.3.一一次次给药，经过4 46 6个个t t1/21/2 后后，认为药物物从从体体内内基本清除；基本清除；4.4.规则重重复复给药，经过4 46 6个个t t1/21/2 后后，血血药浓度度达达到到稳态浓度（度（CssCss）。）。药物经过若干药物经过若干t1/2 后体内剩余百分比后体内剩余百分比t1/2 倍数倍数 体内剩余分数体内剩余分数 体内剩余百分比体内剩余百分比 0 1 100 1 1/2

27、 50 2 1/4 25 3 1/8 12.5 4 1/16 6.25 5 1/32 3.125 6 1/64 1.56 7 1/128 0.78（二）零级速率过程（二）零级速率过程 是是指指血血浆浆药药物物浓浓度度的的变变化化速速率率是是恒恒定定的的数数值值。药药物物的的主主动动转转运运和和易易化化扩扩散散都都需需要要载载体体或或酶酶的的参参与，故有饱和现象。其方程式为：与，故有饱和现象。其方程式为： dC/dt = - K 0 C0 = - K0 积分得积分得t = C0 - k0 t ， t = 当：当：Ct = 1/2 C0 时时 t = t1/2 t1/2 = k0为为等差差值，是机

28、体消除药物的最大速度。等差差值，是机体消除药物的最大速度。C0Ctk00.5C0k0药物一级速率过程药物一级速率过程 t1/2 血药浓度（血药浓度（mg/L） 100 1 50 2 25 3 12.5 4 6.25 5 3.13 6 1.56 7 0.78零级速率过程零级速率过程 时间时间(h) 血药浓度血药浓度(mg/L) 时间时间(h) 血药浓度血药浓度(mg/L) 0 100 7 30 1 90 7.5 25 2 80 8 20 3 70 9 10 4 60 5 50 6 40零级速率过程的特点零级速率过程的特点1. 血血浆浆药药物物按按恒恒定定的的速速度度（量量）进进行行消消除除（恒恒

29、量量消除）消除），其消除速度与血浆浓度无关；其消除速度与血浆浓度无关；2. t1/2不恒定（依赖剂量的不恒定（依赖剂量的t1/2）；）；3. 停停药药后后，药药物物从从体体内内清清除除的的时时间间依依原原血血药药浓浓度度而定。而定。4. 重重复复给给药药，血血浆浆药药物物浓浓度度超超比比例例地地增增加加，非非常常容易引起蓄积中毒。容易引起蓄积中毒。（三）米（三）米-曼速率过程曼速率过程 高浓度是零级速率过程，低浓度是零级速高浓度是零级速率过程，低浓度是零级速率过程，可用率过程，可用Michaelis-Menten方程来表示。方程来表示。 = Km+CVmCdtdC三、药代动力学的基本参数三、药

30、代动力学的基本参数（一）速率常数（一）速率常数（rate constant，K） 使转运速率过程量化使转运速率过程量化K Ke e：一级速率消除速率常数：一级速率消除速率常数K Ku u：一级尿药排泄速率常数：一级尿药排泄速率常数KaKa：一级吸收速率常数：一级吸收速率常数K K1212：二二室室模模型型药药物物从从中中央央室室（1 1室室）进进入入周周边边室室（2 2室室）的的速速率率常常数数K K2121：二二室室模模型型药药物物从从周周边边室室（2 2室室）进进入入中中央央室室（1 1室室）的的速速率率常常数数K K1010：二室模型从中央室向体外消除的速率常数：二室模型从中央室向体外消

31、除的速率常数：二室模型中的一级分布速率常数：二室模型中的一级分布速率常数：二室模型中的一级消除速率常数：二室模型中的一级消除速率常数K K0 0：零级速率常数：零级速率常数V Vm m ：非线性动力学过程药物的最大消除速率：非线性动力学过程药物的最大消除速率K Km m ：米氏常数，其为变化速率为最大速率一般时的浓度：米氏常数，其为变化速率为最大速率一般时的浓度三、药代动力学的基本参数三、药代动力学的基本参数（二）半衰期（二）半衰期（half life，t1/2）分为：生物半衰期分为：生物半衰期 血浆半衰期血浆半衰期 消除半衰期消除半衰期 血血浆药物物浓度下降一半（度下降一半（5050）所需要

32、的）所需要的时间。药物消除半衰期的意物消除半衰期的意义： 1. 1. 反映机体消除反映机体消除药物的能力与物的能力与药物消除的快慢；物消除的快慢； 2. 2. 预测连续用用药达到达到CssCss的的时间； 3. 3. 预测停停药后后药物的消除物的消除时间； 4. 4. 确定合适的确定合适的给药间隔隔时间。 按一按一级速率消除的速率消除的药物，物，经过4-64-6个个t t1/21/2，体内，体内药物基本消除。物基本消除。 固定固定给药剂量和量和间隔隔时间给药或恒速静脉滴注，或恒速静脉滴注，经过4-64-6个个t t1/21/2基本可达基本可达CssCss（三）表观分布容积（三）表观分布容积（V

33、 Vd d） 体体内内药物物分分布布达达到到平平衡衡时，药物物以以相相同同于于血血浆浓度度分分布布时所所需需体体液的容液的容积。即体内。即体内药量（量（A A）与血）与血浆药物物浓度（度（C C）之比。）之比。 Vd = = 单位：位：L/kgL/kg如：如：A药药：体内药量：体内药量600g，血药浓度血药浓度3g/L， Vd = 600/3 = 200L B药药：体内药量：体内药量600g ，血药浓度血药浓度120g/L， Vd = 600/120 = 5L 意义：意义：1. 用来估算血容量及体液量用来估算血容量及体液量 2. 反映药物分布的广泛性或与组织结合的程度。反映药物分布的广泛性或与

34、组织结合的程度。 3.根据药物分布容积调整剂量根据药物分布容积调整剂量X0（mg）C0（mg/L） 血浆血浆3L 细胞间液细胞间液11L 细胞内液细胞内液32L70kg体重，体重，全身总体液量：全身总体液量：46L（四）清除率（四）清除率（clearanceclearance，CLCL） CL= t1/2= ke = 所以所以 CL = keVd 单位：单位：ml h-1 总清除率总清除率 Cls = Cl肝肝 Cl肾肾 Cl其他其他ke0.693t1/20.693t1/20.693Vd 是指单位时间内整个机体或某器官在单位时间内是指单位时间内整个机体或某器官在单位时间内清除相当多少毫升血中所

35、含的药物。清除相当多少毫升血中所含的药物。（五）血药浓度（五）血药浓度时间曲线下面积时间曲线下面积药药-时关系关系：血：血药浓度随度随时间的推移而的推移而变化的关系。化的关系。峰峰浓度度（C Cmaxmax）：）：药物在体内达到的最高物在体内达到的最高浓度。度。达峰达峰时间（T Tmaxmax）：用）：用药后达到后达到药峰峰浓度的度的时间。 tCmaxTmax血药浓度血药浓度(mg/L)药- -时曲线 时间时间代谢排泄相代谢排泄相Cmax潜伏期潜伏期持续期持续期残留期残留期MTCMECTmax血药浓度血药浓度(mg/L)(mg/L)吸吸收收分分布布相相（六）达峰时间和达峰浓度（六）达峰时间和达

36、峰浓度药药-时关系关系：血：血药浓度随度随时间的推移而的推移而变化的关系。化的关系。药峰峰浓度度（C Cmaxmax）：）：药物在体内达到的最高物在体内达到的最高浓度。度。达峰达峰时间（T Tmaxmax）：用）：用药后达到后达到药峰峰浓度的度的时间。 tCmaxTmax血药浓度血药浓度(mg/L)（七）生物利用度（七）生物利用度（ bioavailability) 给药后后能能被被吸吸收收进入入体体循循环内内药物物的的百百分分率率及及速度速度，称生物利用度。，称生物利用度。 即：即：F = A/D F = A/D 100%100% A A：进入体循入体循环的的药量；量； D D：用：用药总量

37、。量。 绝对生生物物利利用用度度：同同一一制制剂，不不同同给药途途径径的的AUCAUC比比较 ； F F 100% 100% 相相对生生物物利利用用度度：同同一一给药途途径径，不不同同制制剂的的AUCAUC比比较。 F F 100%100%曲曲 线线 下下 面面 积积 (AUC， area under the curve) ：血血药药浓浓度度随随时时间间变变化化的的积积分分值值；代代表表药物被吸收的总量。药物被吸收的总量。AUC血管外给药血管外给药 AUC血管内给药血管内给药 AUCtestAUCstandardMTCMEC（八）稳态血浆浓度（八）稳态血浆浓度多次给药的时多次给药的时- -量曲

38、线（量曲线（Css.max：峰浓度；：峰浓度；Css.min：谷浓度：谷浓度多次给药的稳态血浆浓度多次给药的稳态血浆浓度（静脉给药）（静脉给药）Ct MTC MECt1/2t1/2t1/2t1/2t1/2稳态血浆浓度稳态血浆浓度（CssCss） 规则重重复复给药，经过一一定定时间（46个个t1/2）后后吸吸收收量量与与消消除除量量基基本本达达到到平平衡衡时的的药物物浓度度称称稳态浓度度或或坪坪值。此此时的的血血浆药物物浓度度的的极极限限值（Cssmax）为）为2Cmax。 分分次次给药血血药浓度度则上上下下波波动；恒恒速速静静脉脉滴滴注注时血血药浓度可以平度可以平稳地到达地到达Css 。Ct

39、Css.max Css.mint1/2t1/2t1/2t1/2t1/2多次给药的稳态血浆浓度多次给药的稳态血浆浓度（静脉给药）（静脉给药）（九）维持剂量与负荷剂量（九）维持剂量与负荷剂量 维持持剂量量 D Dm m = =Css.Css.期望期望CL/F 负荷荷剂量量 D DL L = = D Dm m 1/（1eke） 采用首次采用首次剂量加倍的方法量加倍的方法 多次给药的稳态血浆浓度多次给药的稳态血浆浓度重复重复给药达到达到稳态浓度（度（CssCss）的）的特点特点是：是： 1.1.调整整剂量量可可改改变CssCss的的高高低低，但但不不能能改改变到到达达CssCss的的时间。 2.Css2.Css上上下下限限的的波波动幅幅度度与与单位位时间内内用用药总量量成正比，不影响达到成正比，不影响达到CssCss的的时间及高度。及高度。 3.3.趋坪坪时间：规律律重重复复给药，经过一一定定时间（4 46 6个个t t1/21/2）达达到到CssCss后后，如如果果调整整剂量量，需需再再经过4 46 6个个t t1/21/2 才能达到新的才能达到新的CssCss 。 4.4.规律律重重复复给药，首首剂加加倍倍，可可以以迅迅速速到到达达CssCss 。