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1、甲状腺相关性眼病临床与基础研究上海长征医院上海长征医院 石勇铨石勇铨Changzheng Hospital内容提要内容提要临床表床表现与分与分级评分分2病理改病理改变与与发病机制病机制1实验室与影像学室与影像学检查3治治疗方法与方法与疗效效转归4Changzheng Hospital一种器官特异性自身免疫性疾病一种器官特异性自身免疫性疾病发病率较高，约占眼眶病的发病率较高，约占眼眶病的2020近年来在我国有增高趋势近年来在我国有增高趋势甲状腺相关性眼病甲状腺相关性眼病(TAO)Changzheng HospitalTAO病理改变病理改变眼外肌眼外肌眶脂肪眶脂肪Changzheng Hospit
2、al单个核细胞单个核细胞、CDR-阳性淋巴细胞浸润阳性淋巴细胞浸润CD45RO阳性的阳性的T细胞和巨噬胞和巨噬细胞在胞在浸浸润TAO眼眶组织免疫组化眼眶组织免疫组化Changzheng HospitalTAO眼眶组织免疫组化眼眶组织免疫组化(A)anti-IFNy-antibody; (B) anti-TNFa-antibody; (B)(C) anti-11-la-antibody; (D) isotype control IgG-antibody Changzheng HospitalTAO发病机制发病机制细胞免疫为主：细胞免疫为主：TSHR、CD40等激活等激活T淋巴淋巴细胞胞体液免疫参
3、与：体液免疫参与：TSHR、Tg、IGF-1、G2S蛋白、蛋白、黄素蛋白黄素蛋白Fp等抗原刺激等抗原刺激B细胞胞产生抗体；生抗体；其他致病因子：如其他致病因子：如C/EBP及及PPAR途径等，正向途径等，正向调控脂肪控脂肪细胞分化增殖；胞分化增殖；危危险因素：因素：遗传因素、年因素、年龄、吸烟等，吸烟者、吸烟等，吸烟者TAO发病率增加病率增加1.3倍，突眼增加倍，突眼增加2.6倍，复倍，复视增加增加3.1倍，倍，疗效效显著降低著降低Changzheng Hospital体液免疫途径体液免疫途径Changzheng Hospital细胞免疫途径细胞免疫途径Cawood TJ. J Clin En
4、docrinol Metab 2007; 92:59. Eckstein AK. J Clin Endocrinol Metab 2006; 91:3464. 识别识别分泌分泌释放释放刺激刺激转化转化？Changzheng Hospital甲状腺相关性眼病眼眶成甲状腺相关性眼病眼眶成纤维细胞胞microRNA调控促甲状腺激素受体表达的机制研究控促甲状腺激素受体表达的机制研究上海市科委基上海市科委基础重点重点项目目 （08JC1407400）Changzheng HospitalTAO患者眼眶成纤维细胞患者眼眶成纤维细胞TSHR表达升高表达升高0.0.1.2.3.4TAO患者患者正常对照者正常对
5、照者TSHR表表达达水水平平标准系数准系数t值P值CAS评分分0.4593.2580.035*TSHR表达水平与表达水平与CAS评分正相关分正相关Changzheng Hospital结果结果qRT-PCR检测两两组差异差异结果果miRNA芯片筛查芯片筛查眼眶成眼眶成纤维细胞胞Am IDAliGnmenT眼眶成眼眶成纤维细胞胞Am IDAliGnmenThsA-miR-519eUUGUGAGAUUUUCC-UCCGUGAAhsA-miR-626UUCUGU-AAAAGUCUGUCGAhsA-miR-518A-5pCUUUCCCGAAG-GGAAACGUChsA-miR-567CAAGACAGG
6、-ACCUUCUUGUAUGAmmU-miR-878-5pACAGAACUGUAGGUUGAUCUAUmmU-miR-717UCUCUUCCAUAGAGACAGACUChsA-miR-143CUCAACCUAUUAAUCAUCUCUhsA-miR-592UGUAGUAGCGUAU-AACUGUGUUhsA-miR-22*AUUUCGAACGGUGACUUCUUGAmmU-miR-669bUGUACGUGUACGUGUGUUUUGAhsA-miR-302dUGUGAGUUUGUACCUUCGUGAAUhsA-miR-376A*AUGAGUAUCUUCC-UCUUAGAUGmmU-miR-669C
7、UGUGUGUAGGUGUGUGUUGAUAhsA-miR-33A*CACUACGUGACACCUUUGUAAChsA-miR-374b*UUACUAUUAUGUUGGACGAUUChsA-miR-371-5pUCACGGGGGUGUCAAACUCAhsA-miR-143CUCAACCUAUUAAUCAUCUCU预测以以TSHR为靶基因的靶基因的miRNAs第第42位位Changzheng Hospital启启动子子信号通路信号通路STAT3IL2/IL6-STAT3-miR-143-|TSHRNFKBIL1/TNF-alpha-IL1R-NFKB-miR-143-|TSHRMycTGF-be
8、ta-SMAD2/3-E2F4/5-|Myc-miR-143-|TSHRSp1TGF-beta-SMAD2/3-p300/Sp1-miR-143-|TSHRPREB1EGF/VEGF/FGF/HGF/IGF-RAS-PREB1-|miR-143-|TSHR注：注：- 促进，促进，-| 抑制。抑制。生物信息学分析生物信息学分析国家自然基金面上国家自然基金面上项目（目（81170728）miR-143靶向靶向调控控TSHR基因促基因促进甲状腺相关性眼病甲状腺相关性眼病发病的机制研究病的机制研究Changzheng Hospital内容提要内容提要临床表床表现与分与分级评分分2病理改病理改变与与发病
9、机制病机制1诊断断标准与准与辅助助检查3治治疗方法与方法与疗效效转归4Changzheng Hospital根据甲状腺功能根据甲状腺功能临床分型床分型功能正常型功能正常型功能亢进型功能亢进型 95%功能低下型功能低下型TAO临床分型临床分型Changzheng Hospital广泛累及眼眶软组织（眼外肌、脂肪、泪腺）广泛累及眼眶软组织（眼外肌、脂肪、泪腺）表现为突眼、眼睑退缩、球结膜水肿，眶周水肿表现为突眼、眼睑退缩、球结膜水肿，眶周水肿和眼球运动障碍等和眼球运动障碍等严重时会导致暴露性角膜炎、复视、及视神经受严重时会导致暴露性角膜炎、复视、及视神经受压等压等居致盲性眼眶疾病之首居致盲性眼眶疾
10、病之首TAO临床表现临床表现Changzheng Hospital 由于由于TAO严重程度不同，与其治重程度不同，与其治疗密切相关，常用密切相关，常用TAO的的严重程度及活重程度及活动度来度来评价病情：价病情：眼病分眼病分级标准，即准，即NO SPECS标准准眼部病眼部病变的的临床活床活动性性评分，即分，即CAS评分分复复视的主的主观评分分标准准Changzheng HospitalNospecs 分分级标准准相当于相当于TES积分分0级无症状和体征无症状和体征01级只有症状只有症状+眼眼睑退退缩、回落、回落12级（软组织受累）受累）Grade 0 无无0Grade a 微小微小 2Grade
11、 b中等中等4Grade c显著著63级(突眼度突眼度)Grade 0 - 94级 (眼外肌受累眼外肌受累)Grade 0 无无0Grade a 运运动略有影响略有影响4Grade b 运运动明明显受限受限8Grade c 眼球运眼球运动障碍障碍125级(角膜受累角膜受累)Grade 0 无无0Grade a 角膜点彩角膜点彩5Grade b 角膜角膜溃疡10Grade c 角膜云翳角膜云翳/坏死坏死/穿孔穿孔156级 (视力力丧失失)Grade 0 20/300Grade a 20/30 -20/606Grade b 20/60 - 20/20012Grade c 20/20018TAO严重
12、程度评分严重程度评分Changzheng Hospital临床活床活动性性积分分(Clinical activity score, CAS) ：1)眼球或球后疼痛或眼球或球后疼痛或压迫感；迫感；2)眼球左右上下运眼球左右上下运动感疼痛；感疼痛；3)眼眼睑充血；充血；4)眼眼结膜弥漫性充血；膜弥漫性充血；5)球球结膜水膜水肿；6)眼阜水眼阜水肿；TAO临床活动性评分临床活动性评分7)眼眼睑水水肿；8)突眼度在突眼度在13个月内增加个月内增加2mm或以上；或以上；9)13个月内个月内视敏度下降敏度下降1行；行；10)13个月内眼球运个月内眼球运动在任何在任何方向下降方向下降5。或以下。或以下。以上
13、每点以上每点为1分。分。02为无活无活动；36为轻度活度活动；710为活活动。Changzheng Hospital复视的主观评分标准复视的主观评分标准分分 级级定定 义义0 0级级无复视无复视I I级级患者劳累后出现的一过性复视患者劳累后出现的一过性复视IIII级级向上或向两侧凝视后出现的非持续性复视向上或向两侧凝视后出现的非持续性复视IIIIII级级可被棱镜纠正的持续复视可被棱镜纠正的持续复视IVIV级级棱镜无法纠正的持续复视棱镜无法纠正的持续复视Changzheng Hospital内容提要内容提要临床表床表现与分与分级评分分2病理改病理改变与与发病机制病机制1实验室与影像学室与影像学检
14、查3治治疗方法与方法与疗效效转归4TAO辅助检查辅助检查实验室室检查：甲状腺功能：甲状腺功能：FT3、FT4、T3、T4、TSH甲状腺自身抗体：甲状腺自身抗体：TRAb、TgAb、TPOAb、眼外肌、眼外肌自身抗体（自身抗体（EMAb、G2SAb）TRH兴奋试验T3抑制抑制试验Changzheng Hospital（二）影像学（二）影像学检查：眼科眼科A超：精确地超：精确地测量眼肌的厚度量眼肌的厚度眼科眼科B超：形象和准确地超：形象和准确地显示病示病变的位置、形的位置、形态、边界等，界等，较准确地判断病准确地判断病变的的组织结构构眼眶眼眶CT：显示眶内示眶内软组织和眼眶骨性和眼眶骨性结构构眼眶
15、眼眶MRI：观察眼眶察眼眶结构形构形态学改学改变，评判眼病活判眼病活动度度核素核素扫描：描：99mTc-Octreotide SPECT 眼眶断眼眶断层显像，像，可以可以评判眼病活判眼病活动度度TAO辅助检查辅助检查Changzheng Hospital影像学检查影像学检查Changzheng Hospital影像学检查影像学检查Changzheng HospitalTAO诊断诊断90%以上以上TAO患者伴有患者伴有GD，根据甲状腺功能亢，根据甲状腺功能亢进病病史及眼部的史及眼部的临床表床表现，一般，一般较易易诊断。断。甲亢的典型症状有怕甲亢的典型症状有怕热、心悸、手、心悸、手颤、情、情绪激激
16、动、体重下降、体重下降、胫前水前水肿等。等。眼部典型特征有上眼部典型特征有上睑退退缩、下落、下落迟缓、眼、眼睑肿胀、疼痛、疼痛、单眼或双眼突出、眼球活眼或双眼突出、眼球活动受限及复受限及复视等。等。不典型的病例需通不典型的病例需通过相相应的的实验室室检查、影像学、影像学检查及其他及其他检查，可，可进行判断。行判断。Changzheng HospitalTAO诊断诊断 参照参照Bartley的的TAO诊断断标准准若患者出若患者出现眼眼睑退退缩，只要合并以下体征或，只要合并以下体征或检查证据之一，据之一，即可做出即可做出TAO诊断。断。甲状腺功能异常，患者血清中甲状腺功能异常，患者血清中TT3、T
17、T4、FT3、FT水水平升高，平升高，TSH水平下降；水平下降；眼球突出，眼球突出度眼球突出，眼球突出度20mm，双眼球凸度相差，双眼球凸度相差2mm；眼外肌受累，眼球活眼外肌受累，眼球活动受限，受限，CT发现眼外肌增大；眼外肌增大；视神神经功能障碍，包括功能障碍，包括视力下降，瞳孔反射、色力下降，瞳孔反射、色觉、视野异常，无法用其他病野异常，无法用其他病变解解释。Changzheng HospitalTAO诊断诊断 参照参照Bartley的的TAO诊断断标准准若缺乏眼若缺乏眼睑退退缩，要，要诊断断TAO，患者除需具，患者除需具备甲状腺功能甲状腺功能异常外，异常外，还应有以下体征之一，眼球突出
18、、眼外肌受累或有以下体征之一，眼球突出、眼外肌受累或视神神经功能障碍，并排除其他眼病引起的功能障碍，并排除其他眼病引起的类似体征。似体征。Changzheng Hospital内容提要内容提要临床表床表现与分与分级评分分2病理改病理改变与与发病机制病机制1诊断断标准与准与辅助助检查3治治疗方法与方法与疗效效转归4Changzheng HospitalTAO治疗方法治疗方法药物治疗药物治疗免疫抑制剂：糖皮质激素、环保霉素免疫抑制剂：糖皮质激素、环保霉素A A等等生长抑素生长抑素各种中药各种中药 各种新药：各种新药：9999mTcmTc亚甲基二膦酸盐、美罗华亚甲基二膦酸盐、美罗华 联合治疗联合治疗
19、 球后照射球后照射眼部局部注射眼部局部注射眶部减压手术眶部减压手术血浆置换血浆置换Changzheng Hospital糖皮质激素治疗糖皮质激素治疗 糖皮糖皮质激素激素疗效快、确切，具有抗炎和免疫效快、确切，具有抗炎和免疫调节作用，作用，是目前中重度活是目前中重度活动期期TAO的首的首选治治疗方法方法治治疗方案方案口服用口服用药：强强的松的松60-100 mgd，3-6个月；个月；静脉注射：乙酸甲基静脉注射：乙酸甲基强强的松的松龙05-10gd，每周，每周3d，应用用3周周(尤尤对严重且重且TSHR滴度高者滴度高者疗效更效更显著著)；球后球后结膜下注射：局部球后注射曲安西膜下注射：局部球后注射
20、曲安西龙20mg /周周l疗效效为6377 ，疗程往往局限于程往往局限于36个月个月,推荐累推荐累积的激素用量不超的激素用量不超过6 g。Changzheng Hospital免疫抑制治疗免疫抑制治疗高高剂量糖皮量糖皮质激素不能取得良好效果激素不能取得良好效果时，可以，可以尝试环孢素素A 与糖皮与糖皮质激素的激素的联合治合治疗可改善眼部不适及充血症状可改善眼部不适及充血症状 可减少激素用量可减少激素用量, 使患者容易接受使患者容易接受对眼外肌功能恢复、突眼效果不著眼外肌功能恢复、突眼效果不著Changzheng Hospital生长抑素治疗生长抑素治疗生生长抑素可以阻断抑素可以阻断IGF-1
21、与其受体的与其受体的结合并减少血合并减少血浆中中的生的生长激素从而抑制激素从而抑制IGF-1 的作用。的作用。奥曲奥曲肽( octreotide) 和和兰瑞泰瑞泰( lanreotide) ，作用于，作用于SSTR2 和和SSTR5SOM230 可与除可与除SSTR4 以外的各以外的各亚型型SSTR 作用作用l奥曲奥曲肽和和兰瑞泰治瑞泰治疗效果有限，效果有限，费用高，用高，临床床应用用较少少l体外体外实验显示示SOM230 比奥曲比奥曲肽具有更具有更强强的的对前脂肪前脂肪细胞增殖及向脂肪胞增殖及向脂肪细胞胞转化的抑制作用。化的抑制作用。Changzheng Hospital其他免疫抑制治疗其他
22、免疫抑制治疗抗抗CD20 单克隆抗体立妥昔克隆抗体立妥昔( Rituximab，RTX) ，通，通过与成熟与成熟B细胞表面表达的胞表面表达的CD20的黏合从而阻断的黏合从而阻断B细胞的胞的活化与分化，但不影响干活化与分化，但不影响干细胞分化胞分化为B 细胞及胞及浆细胞胞产生免疫球蛋白。生免疫球蛋白。有研究秋水仙碱可以抑制白有研究秋水仙碱可以抑制白细胞的吞噬、黏附作用，抑胞的吞噬、黏附作用，抑制制细胞因子的胞因子的产生，抑制成生，抑制成纤维细胞和淋巴胞和淋巴细胞的增殖胞的增殖及其功能及其功能l疗效及安全性有待效及安全性有待进一步的一步的证实。Changzheng Hospital其他免疫抑制治疗
23、其他免疫抑制治疗细胞因子胞因子调节剂：己：己酮可可碱可可碱( pentoxifylline，PTX) 可以抑制人可以抑制人类白白细胞抗原胞抗原( HLA) -DR 的表达和的表达和TNF-的的转录，抑制成，抑制成纤维细胞增生、前脂肪胞增生、前脂肪细胞分化胞分化为脂脂肪肪细胞以及胞以及GAG的分泌。的分泌。TNF- 单克隆抗体英夫利昔克隆抗体英夫利昔单抗抗( Infliximab) 和可溶和可溶性性TNF受体依那西普受体依那西普( Etanercept) 目前广泛用于多种目前广泛用于多种自身免疫性疾病的治自身免疫性疾病的治疗。Changzheng Hospital其他药物治疗方法其他药物治疗方法
24、抗氧化抗氧化剂：烟：烟酰胺、胺、别嘌嘌呤醇和硒可以清除超氧自由基呤醇和硒可以清除超氧自由基及及过氧化物，从而抑制眼眶成氧化物，从而抑制眼眶成纤维细胞增殖和胞增殖和GAG 产生生。可明。可明显改善眼部疼痛及复改善眼部疼痛及复视，但突眼改善不佳。，但突眼改善不佳。过氧化物氧化物酶酶体增殖体激活受体体增殖体激活受体（PPAR-)拮抗拮抗剂：PPAR-是一是一类转录因子，参与脂肪形成，因子，参与脂肪形成， PPAR-激激动剂匹格列匹格列酮可以刺激脂肪前体可以刺激脂肪前体细胞向脂肪胞向脂肪细胞的胞的转化，化，PPAR- 拮抗拮抗剂可能成可能成为今后治今后治疗TAO 的新方法。的新方法。Changzhen
25、g Hospital眼眶放射治疗眼眶放射治疗激素治激素治疗无效，同无效，同时伴有伴有进行性突眼、眼球运行性突眼、眼球运动障碍及障碍及早期早期视神神经压迫征象者，迫征象者，则对放射治放射治疗相相对敏感。敏感。可以可以杀伤对放射放射线敏感的敏感的T细胞和成胞和成纤维细胞，胞，对突眼或突眼或眼球活眼球活动受限以及复受限以及复视效果效果较好。好。治治疗方案方案 累累积剂量量20 Gy , 每周每周1 Gy, 共共20周周l眼眶放射治眼眶放射治疗与糖皮与糖皮质激素有激素有协同作用同作用l糖尿病糖尿病视网膜病网膜病变和潜在病和潜在病变者者为绝对或者相或者相对禁忌禁忌证Changzheng Hospital
26、手术治疗手术治疗眼眶减眼眶减压术的指征：眼球前突造成的暴露性角膜炎、角的指征：眼球前突造成的暴露性角膜炎、角膜膜溃疡；肥大的眼外肌在眶尖；肥大的眼外肌在眶尖处压迫迫视神神经，引起，引起视神神经病病变，视野缺野缺损、视力下降；患者不能接受眼球前突力下降；患者不能接受眼球前突所致的外所致的外观改改变。主要手主要手术方式方式提上提上睑肌后徙肌后徙术、提上、提上睑肌截除肌截除术、Muller肌后徙肌后徙术软骨片或异体巩膜片移植骨片或异体巩膜片移植眼眼睑缝合合眶减眶减压术可有效地改善复可有效地改善复视、眼球突出、眼、眼球突出、眼睑水水肿及球及球后不适等，提高患者生活后不适等，提高患者生活质量。量。Cha
27、ngzheng Hospital甲状腺相关性眼病甲状腺相关性眼病严重程度、治重程度、治疗疗效效及安全性的影响因素分析及安全性的影响因素分析硕士研究生士研究生 ：梁翠：梁翠指指导老老师：石勇：石勇铨Changzheng Hospital激素冲击治疗患者基本情况激素冲击治疗患者基本情况年年龄（岁）55总人数人数17293315男男2899女女1521246吸烟人数吸烟人数0377体重（体重（kg）54.068.7661.0211.0163.2710.5866.9011.63CAS评分分0.940.831.141.222.031.651.331.11NOSPEC等等 级左眼左眼3.121.222.7
28、61.302.941.373.601.12NOSPEC等等 级右眼右眼3.121.222.761.332.971.333.601.12NOSPEC评 分分左眼左眼5.643.665.144.036.034.506.803.43NOSPEC评 分分右眼右眼5.183.284.833.586.524.028.475.99不同年不同年龄组患者男女比例、体重、患者男女比例、体重、CAS评分、分、NOSPEC评分分析分分析Changzheng HospitalNOSPEC评分男性患者高于女性评分男性患者高于女性 男男女女t检验P值平均年平均年龄（岁）45.7915.8337.9113.89-2.2860
29、.027*吸烟比例吸烟比例57.1%1.5%体重体重68.889.4958.3610.36-4.7790.000*CAS评分分1.361.311.481.410.4220.674NOSPEC等等级左左3.251.302.921.31-1.1130.271NOSPEC等等级右右3.321.162.911.32-1.4340.136NOSPEC评分左分左7.505.145.093.25-2.2940.028*NOSPEC评分右分右8.145.785.183.10-2.5600.015*注：注：*为P0.05,*为P0.01。Changzheng Hospital不同性别眼征改善情况不同性别眼征改善
30、情况性性别眼征改善情况眼征改善情况女女男男消失消失11减减轻9425无改善无改善3616合合计13142有效率有效率72.52%61.90%Changzheng Hospital其它因素与眼征改善相关情况其它因素与眼征改善相关情况年年龄TAO病程病程甲亢病程甲亢病程体重体重CAS评分分相关系数相关系数-0.0020.512-0.1190.0310.147P值0.9780.000*0.1180.6840.054性性别甲状腺疾病甲状腺疾病家族史家族史突眼度是否突眼度是否大于大于18mm是否吸烟是否吸烟既往是否既往是否治治疗卡方卡方值1.6950.5512.0182.6860.170P值0.2460
31、.4580.1780.1010.680眼征改善与各影响因素的眼征改善与各影响因素的Spearman相关相关注：注：*为P0.05,*为P0.01。眼征是否改善与各因素的卡方眼征是否改善与各因素的卡方检验结果果Changzheng Hospital结结 论论患者患者TAO严重程度与年重程度与年龄正相关，男性患者正相关，男性患者发病年病年龄较女女性大性大NOSPEC评分男性高于女性，但分男性高于女性，但CAS评分两者无分两者无统计学差学差异。异。大大剂量糖皮量糖皮质激素激素联合合环磷磷酰胺胺间歇性冲歇性冲击治治疗的的疗效与效与与与TAO病程呈正相关病程呈正相关Changzheng Hospital展展 望望我我们已已对TAO发病机制有了多方面病机制有了多方面认识，并且在，并且在传统的治的治疗方法上也有方法上也有进一步的研究，但仍需大量的工作去一步的研究，但仍需大量的工作去进一步明确一步明确TAO疾病的危疾病的危险因子、因子、遗传因素具体的作用机因素具体的作用机制以及与制以及与临床之床之间的密切的密切联系。系。Changzheng HospitalThank You !
