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1、乳腺癌的内分泌治疗乳腺癌的内分泌治疗乳腺癌的内分泌治疗前言前言内分泌治疗应用于乳腺癌已有100多年的历史。内分泌药物应用于乳腺癌始于20世纪3040年代，6070年代普遍应用于临床。近年来，大量临床和实验资料表明，内分泌疗法在乳腺癌的治疗中有不可取代的地位。确切的疗效，相对较轻的副作用，低廉的费用，使其被广泛应用于各期乳腺癌的治疗及乳腺癌高危人群的预防。 乳腺癌的内分泌治疗一、内分泌治疗的分类1.1.手术治疗手术治疗2.2.放疗放疗3.3.药物治疗药物治疗乳腺癌的内分泌治疗（一）手术治疗（一）手术治疗手术方法有三种：双侧卵巢切除术、肾上腺切除术、脑垂体切除术。肾上腺切除术及脑垂体切除术:绝经后
2、和已切除卵巢的妇女。进一步降低雌激素的水平。目前已被芳香化酶抑制类药物取代而极少使用。双侧卵巢切除术:绝经前或绝经后1年以内的患者疗效较好，对35岁以下年轻患者疗效较差。乳腺癌的内分泌治疗手术与药物治疗的比较手术和放射去势并发症较多，患者身心创伤比较大。药物去势并发症较少，且抑制卵巢的功能为可逆性的，不会给患者带来很大的心理创伤。另外，一些化疗药物可使大多数患者出现闭经，所以化疗药物能抑制卵巢功能，具有去势作用。目前，手术和放射去势有逐渐被TAM及LHRH类药物所代替的趋势。乳腺癌的内分泌治疗放疗去势主要优势在于可以使患者避免手术，但其疗效不如双侧卵巢切除术。放疗去势的效果与放射剂量以及患者的
3、年龄相关。患者情况相同的条件下，即使是相同标准放射剂量和放疗操作程序也不一定能达到相应的去势效果。曾有报道，接受放疗去势的患者中约有 13% 的人会恢复月经，而在年轻患者中比例更高达 35% 。另外与双侧卵巢切除术相比，放射去势后患者的雌激素水平下降速度比较缓慢。此外盆腔放疗后会产生长期的放射不良反应，这些都限制了放射去势的应用。目前除了在美国、加拿大、西欧等国家仍有开展外，包括我国在内的大多数国家都不再将其作为常规治疗方式。 （二）放疗去势（二）放疗去势 乳腺癌的内分泌治疗（三）药物治疗（三）药物治疗另外还包括：雌激素另外还包括：雌激素雄激素雄激素 孕酮类药物孕酮类药物根据其作用机制可分为三
4、类：根据其作用机制可分为三类： 1.1.选择性雌激素受体调变剂（选择性雌激素受体调变剂（ SERMs SERMs ， Selective Selective estrogen receptor modulator estrogen receptor modulator ）与雌激素竞争激素受体2.2.芳香化酶抑制剂（芳香化酶抑制剂（ Aromatase Inhibitors Aromatase Inhibitors ， AIs AIs ）；）；减少体内雌激素的浓度。3.3.卵巢去势：卵巢去势：LH-RHLH-RH类似物类似物 减少体内雌激素的浓度。乳腺癌的内分泌治疗、选择性雌激素受体调变剂选择性
5、雌激素受体调变剂SERMs SERMs SERMsSERMs是目前应用最多的内分泌治疗方法，广泛应用于各期乳腺癌一线内分泌治疗。它能与雌激素竞争激素受体，阻断雌激素相关基因的表达，使癌细胞维持在 G1 期，从而减慢细胞的分裂和生长。SERMs SERMs 分为三类：（）雌激素衍生物，如三苯氧胺；（）其他非甾体复合物，如雷洛昔芬（ raloxifene ）、屈洛昔芬；因这几种新药疗效均不优于三苯氧胺，故不常用。（） 甾体类复合物，具有极高的抗雌激素作用，如氟维司群乳腺癌的内分泌治疗SERMsSERMs最常用的是TAM（三苯氧胺），该药从70年代已作为绝经前、后乳腺癌的辅助治疗而广泛应用于临床。T
6、AM还能调节细胞信号诱导肿瘤细胞的凋亡，如蛋白激酶 C 、钙调节蛋白、转化生长因子 、原癌基因 c-myc 、胱门蛋白酶、细胞分裂素等。 TAM不仅能与雌激素竞争激素受体，还具有类似雌激素作用。对ER阳性患者有效率可达60，对ER阴性患者有效率低于10。 乳腺癌的内分泌治疗（）三苯氧胺（）三苯氧胺TAM还有减少对侧乳腺癌发生的作用。另外，TAM还有其他一些有益作用，因为其具有选择性雌激素样作用，从而能减少绝经后妇女骨质疏松及骨折的发生；还可调节血脂，从而降低绝经后妇女心血管疾患的发生率。乳腺癌的内分泌治疗三苯氧胺的应用三苯氧胺的应用TAM作为低毒性的内分泌一线用药，一般不主张与其他内分泌治疗合
7、用。推荐剂量为10mg，每日2次。增大剂量可能会不同程度的增加有效率，但总体生存率和无病生存率并不增加，而毒性却大大增加。TAM较常见的不良反应为潮热和阴道分泌物增加，还有血栓栓塞和白内障等。TAM另一较为严重的不良反应是引起子宫内膜癌的发生，建议长期服用TAM的患者，每年至少进行12次子宫B超或内膜活检。乳腺癌的内分泌治疗对于低危的内分泌治疗反应敏感型或不确定型的乳腺癌患者，可以不接受任何辅助治疗。但在临床应用中，只要患者没有药物治疗禁忌症，一般都常规给予辅助内分泌治疗。为绝经前乳腺癌患者标准的内分泌治疗药物。虽然作为绝经后患者标准的内分泌治疗药物的地位，受到第三代芳香化酶的挑战，但是它仍是
8、目前全球使用最广泛的辅助内分泌药物。根据目前的循证医学证据，辅助治疗的标准时间仍为 5 年。乳腺癌的内分泌治疗TAM疗效与时间的关系在ER阳性病人中，服用TAM的时间对疗效有重要影响。在6069岁组，服药1、2、5年，复发率下降分别为26、33、54；死亡率下降12、12、33。在小于50岁组这种服药时间的影响更明显，服药1、2、5年，复发率下降分别为2、14、45；死亡率下降2、10、32。因此，建议服用5年。乳腺癌的内分泌治疗枸橼酸托瑞米芬（法乐通、枸橼酸托瑞米芬（法乐通、T）是TAM的氯化物，因它有一个氯原子侧链，因此对子宫内膜及肝脏影响较小。已接受TAM治疗的乳腺癌患者再接受法乐通治疗
9、其有效率仅为5，表明两药有交叉耐药性。目前在乳腺癌的辅助内分泌治疗方面，更偏向于使用TAM。目前 托瑞米芬在乳腺癌的辅助治疗研究主要集中在绝经后患者当中。两药在绝经后晚期乳腺癌的治疗中有相等的疗效和副作用发生率，法乐通并不优于TAM。法乐通：芬兰奥立安大药厂，60mg*30/元合枢瑞：宁波市天衡制药，40mg*14/元合临床应用剂量：60mg次日。乳腺癌的内分泌治疗（3 3）氟维司群）氟维司群 （FulvestrantFulvestrant） 用于抗雌激素疗法治疗无效、雌激素受体呈阳性的绝经后晚期乳腺癌的治疗。对芳香酶抑制剂和他莫昔芬耐药的患者有效。 氟维司群阻断雌激素与受体结合。氟维司群与E
10、R有较高亲和力，能与、外源性雌激素竞争结合雌激素受体，因为其较长的侧链和甾体类的结构可以影响 ER 受体的二聚体化，从而抑制了 ER 和 DNA 的结合。同时它还能诱导氟维司群-ER复合物的降解，使细胞上的ER下调。 乳腺癌的内分泌治疗氟维司群氟维司群 临床前的动物模型研究和早期的临床试验：氟维司群没有类似三苯氧胺的雌激素作用，与其他内分泌治疗药物无交叉耐药性。短期的氟维司群治疗不会引起子宫内膜的增生。氟维司群作为局部晚期乳腺癌一线内分泌治疗药物的初步临床试验结果显示，氟维司群的疗效与三苯氧胺相近。 有两个 III 期临床试验 (North American trial 和 European
11、trial ) ，比较氟维司群与阿那曲唑在绝经后晚期乳腺癌二线内分泌治疗的疗效，两者疗效相同。用于 I 、 II 期乳腺癌患者新辅助内分泌治疗的临床研究（ BIG-EORTC- 10963 试验），但在辅助内分泌治疗方面，还没有相关临床试验的报道。乳腺癌的内分泌治疗氟维司群氟维司群在美国、巴西和欧洲，氟维司群已经被批准用于绝经后晚期乳腺癌的二线内分泌治疗。氟维司群至今还未在中国上市。将来，氟维司群有可能成为除三苯氧胺和 AIs 以外另一种绝经后乳腺癌患者的辅助内分泌治疗药物。 用量用法： 阿斯利康，肌肉注射药物，每月一次，250mg/5ml/支 /11000 元不良反应：胃肠功能的紊乱。 乳腺
12、癌的内分泌治疗2 2、芳香化酶抑制剂芳香化酶抑制剂 绝经后妇女体内雌激素的来源主要来自肾上腺分泌的胆固醇转化而成。此外，可以来自脂肪、肌肉组织，正常及肿瘤的乳腺组织所含有的雄烯二酮转化成雌酮及雌二醇，而在此转化过程中，芳香酶起着重要作用。乳腺癌的内分泌治疗芳香化酶抑制剂作用机制芳香化酶抑制剂作用机制 芳香化酶抑制剂临床效果有两方面，一是抑制雄激素转化成雌激素，从而降低雌激素水平，减少对细胞的刺激；二是抑制肿瘤细胞内的芳香酶活性有助于抑制肿瘤细胞的生长。乳腺癌的内分泌治疗芳香化酶抑制剂的分类芳香化酶抑制剂的分类可逆的非甾体类：氨鲁米特（第一代）；来曲唑、阿那曲唑（瑞宁得）（第三代）。不可逆的甾体
13、类：福美司坦（兰他隆）（第二代）；依西美坦（第三代）。乳腺癌的内分泌治疗第一代的代表药物氨鲁米特(AG)AG主要应用于绝经后晚期乳腺癌，AG治疗ER阳性乳腺癌有效率可达5060，ER阴性有效率可达14，AG对骨转移较TAM好，软组织疗效不如TAM。对TAM治疗失败后用作二线治疗者有效率达50。将AG和TAM合用于绝经后早期乳腺癌，并不能提高临床疗效。推荐剂量250mg每日24次，同时加氢化可的松10mg，每日4次。AG的主要副作用是疲乏、烦躁、恶心、呕吐。因其对芳香化酶抑制的选择性不高，还有干扰肾上腺皮质激素的合成的缺点，因而临床应用受限。乳腺癌的内分泌治疗第二代芳香化抑制剂福美司坦（FMT）
14、亦称兰他隆，对芳香化酶相对抑制强度为AG的60倍，对绝经后晚期乳腺癌有效率达2339。一般作为二线治疗药物。250mg，深部肌注，每2周1次，不良反应轻，适用于绝经后长期治疗。缺点需经肌注给药，部分患者在给药部位有疼痛、红肿、硬结、感染。乳腺癌的内分泌治疗包括来曲唑（letrozoie）、法曲唑（fadrazole）、伏氯唑（vorazole）、阿那曲唑（anastrozole，即瑞宁得arimidex），属非甾体类芳香化酶抑制剂，其作用机制与AG相似。但其具有高选择性的特点，尤其是不影响糖皮质激素、盐皮质激素的功能，故应用时不需加肾上腺皮质激素。临床常用的为来曲唑（letrozoie）和瑞宁
15、得（arimidex）。 可逆的非甾体类第三代芳香化酶抑制剂乳腺癌的内分泌治疗弗隆：瑞士诺华，于2002年4月在中国上市，2.5mg30粒/盒/1450元芙瑞：江苏恒瑞，2.5mg*10片/合；255元/合 【适应症】治疗绝经后雌激素或孕激素受体阳性，或受体状况不明的晚期乳腺癌患者，这些患者应为自然绝经或人工诱导绝经。 【用法用量】弗隆推荐剂量为每日2.5mg,每日一次。服用时可不考虑进食时间（见药代动力学-吸收）。弗隆治疗应持续到证实肿瘤出现进展时为止。肝功能和/或肾功能不全（肌酐清除率10ml/min）患者无须调整剂量。 【不良反应】临床研究中观察到的不良反应均为轻度到中度，由于重度不良反
16、应需要停止治疗的非常少见。很多不良反应都是由于雌激素减少引起的疾病或正常的药理作用（如热潮红、毛发稀薄）。头痛、恶心、外周水肿、疲劳、热性潮红、脱发、皮疹、呕吐、消化不良、体重增加、肌肉及骨骼痛、厌食、阴道出血、白带增加、便秘、头晕、食欲增加、多汗、呼吸困难、血栓性静、脉炎、阴道点状出血、高血压、瘙痒。 【禁忌症】对活性物质和/或任意辅料过敏，处于绝经前雌激素正常分泌状态；妊娠期；哺乳期。 【注意事项】肾功能不全：没有肌酐清除率10ml/min 的女性中使用过来曲唑，在这些患者中应谨慎权衡本品治疗可能的益处及潜在的危险性。 【肝功能不全】严重肝功能不全的患者中，其全身药物浓度和药物终末半衰期接
17、近健康志愿者的2倍，因此应对这些患者严密观察。没有重复用药的临床经验。 【妊娠期和哺乳期用药】来曲唑的动物生殖研究尚未完成。弗隆禁用于妊娠期及哺乳期妇女。 来曲唑乳腺癌的内分泌治疗来曲唑治疗晚期乳腺癌的一线药物 ，其体内药效比氨鲁米特强10,000倍，体外强200倍。将弗隆与他莫昔芬（TAM）分别作为治疗绝经后晚期乳腺癌的一线药物，通过随机、双盲研究比较了二者的疗效。共有907例（其中453例服用弗隆，454例服用他莫昔芬）绝经后妇女参加了这项研究。1年及2年生存率数据显示，弗隆在提高生存率方面优于TAM，二者存在显著性差异（p0.02）。5年资料显示：首选服用弗隆患者的无进展生存人数几乎是首
18、选TAM患者的两倍。（p=0.011）。无论患者病变位置是位于软组织、骨骼还是内脏，无论患者以前是否接受过抗雌激素治疗，无论患者对雌激素和孕激素的受体状况如何，弗隆较TAM治疗有效率提高78%；而至病情进展的危险性小30%（p=0.0001）。弗隆能明显延缓病情进展，使患者生存中位时间达到9.4个月，而TAM仅为6.0个月。(p=0.0001)。 乳腺癌的内分泌治疗 总结：来曲唑不仅作为二线治疗要优于甲地孕酮与氨鲁米特，而且作为一线治疗和术前给药也优于三苯氧胺。 来曲唑的最佳治疗持续时间尚不明确，至少2-3年。 乳腺癌的内分泌治疗阿那曲唑瑞宁得：英国阿斯利康，1mg*14片/合，742元/合；
19、瑞婷：重庆华邦制药，1mg14片/合，元/合；瑞斯意：浙江万马药；艾达：江苏扬子江；适应证：适用于绝经后妇女的晚期乳腺癌的治疗。对雌激素受体阴性的病人，若其对他莫昔芬呈现阳性的临床反应，可考虑使用本品。用法用量：成年人(包括老年人)：每日一次，每次1片。肾功障碍：轻度至中度肾损害不用调整剂量；肝功障碍：轻度肝损害不用调整剂量。乳腺癌的内分泌治疗阿那曲唑不良反应：副作用通常为轻度或中度，由于副作用导致的中断治疗很少见。包括皮肤潮红，阴道干涩和头发油脂过度分泌。本品还可引起胃肠功能紊乱（厌食恶心呕吐和腹泻）、乏力、忧郁、头痛或皮疹。阴道出血现象偶见报告，主要出现在患者从现有的激素疗法改为阿那曲唑治
20、疗的前几周。如有持续出血现象，需进行一步的评价。阿那曲唑与血栓栓塞的发生无因果关系，在临床试验中用阿那曲唑1mg时血栓栓塞的发生率和醋酸甲地孕酮无明显差异，而用阿那曲唑10mg时血栓栓塞的发生率较醋酸甲地孕酮低。 禁用： 绝经前妇女；有严重肾损害的病人(肌酐清除率小于20ml/min) ；有中到重度肝损害的病人；与其它含有雌激素的疗法伍用，可降低本品之药效，所以禁止与其伍用乳腺癌的内分泌治疗瑞宁得与三苯氧胺疗效比较一项多国、多中心、随机双盲临床试验，比较了瑞宁得1mg/d和三苯氧胺20mg/d作为一线药物治疗ER和（或）PR阳性（部分患者ER、PR状态未知）的绝经后晚期乳癌的疗效。668例入组
21、者均为晚期和转移性乳癌患者，随机分成两组，340例患者口服瑞宁得1mg/d，328例患者口服三苯氧胺20mg/d，中位随访期19个月。结果显示，两组患者客观有效率（CR+PR）分别为32.9和32.6%，临床受益（CR+PR+SD）分别为56.2和55.5%。数据差异无显著性。乳腺癌的内分泌治疗瑞宁得与TAM不良反应的比较血栓性疾病发生率瑞宁得组和TAM组分别为4.1和8.2。阴道流血发生率分别为1.2和3.8。瑞宁得组低于TAM组，差异有统计学意义。乳腺癌的内分泌治疗、瑞宁得作为绝经后晚期乳腺癌的一线治疗药物临床疗效至少与TAM20mg相当，而瑞宁得组不良反应发生率低于TAM组，有理由认为瑞
22、宁得将取代TAM作为绝经后晚期乳腺癌的一线内分泌治疗药物。 乳腺癌的内分泌治疗、为进一步探讨瑞宁得在辅助治疗中的地位，国际上开展了多组相关临床试验。结论为瑞宁得与TAM合用于绝经后早期乳腺癌患者，瑞宁得不影响TAM的药代动力学，两药联用时瑞宁得仍能有效降低患者血清雌激素水平。、早期的动物实验、小规模临床试验结果显示瑞宁得在绝经后早期乳腺癌辅助治疗中有一定的价值，但此结论有待目前进行的大规模临床试验进一步证实。 乳腺癌的内分泌治疗来曲唑与阿那曲唑的比较来曲唑与阿那曲唑的比较 Carston比较来曲唑与阿那曲唑治疗TAM失败的绝经妇女MBC，713例患者入组。来曲唑的CR+PR、CBR均高于阿那曲
23、唑，但TTF、TTP和总生存率并无差异。乳腺癌的内分泌治疗依西美坦（exemestane）第三代新型甾体不可逆芳香化酶抑制剂，结构上与甾体芳香化酶的自然底物雄烯二酮相似，为芳香化酶的伪底物，可通过不可逆地与该酶的活性位点结合而使其失活，从而明显降低患者体内雌激素水平，达到治疗目的。只有合成新的芳香化酶才能恢复雌激素的合成。该药能使血浆雌激素水平下降90以上，芳香化酶总量减少98。与其他的芳构化酶抑制剂相比，依西美坦具有以下特点；1）本品与来曲唑、阿那曲唑等可逆性芳构化酶抑制不同，它和芳构化酶的结合是不可逆的，2）对芳构化酶的选择性高，抑制作用强，它竞争性且时间依赖性地抑制此酶的活性，且不抑制5
24、-还原酶的活性，也不与性激素受体结合。 1999年通过FDA。2000年3月在美国、英国、加拿大及多个欧洲国家上市，已成为治疗晚期乳腺癌的二线药物。乳腺癌的内分泌治疗Aromasin片剂、依西美坦：意大利法玛西亚-普强公司， 25 mg30/合，1753元合阿诺新（诺曼癌素） ：美国辉瑞，25mg30/合, 1627.47合可怡：上海复星朝晖药业，25mg*10/204元/盒。如苏美：杭州民生，25mg10粒/盒，229.80元/盒。 尤尼坦：海南同盟，25mg*10/合 ，298元/合；速莱：山东齐鲁，25mg *14/合， 532元/合；依西美坦乳腺癌的内分泌治疗适应证：用于经治疗后，其病
25、情仍有进展的自然或人工绝经后妇女的晚期乳腺癌。 用法用量： 25mg，每日1次，饭后服用，轻度肝肾功能不全者不需要调节给药剂量不良反应：恶心、口干、便秘、腹泻、头晕、呕吐、腹痛、食欲增加、体重增加等。其次文献报道还有高血压、抑郁、焦虑、呼吸困难、咳嗽。其他还有淋巴细胞计数下降，肝功能指标（如丙氨酸转移酶等）异常等。在临床试验中，只有3%的病人由于不良反应终止治疗，主要在依西美坦治疗的前10周内，由于不良反应后期终止治疗者不常见（0.3%）。 依西美坦乳腺癌的内分泌治疗依西美坦（如苏美）和甲地孕酮的三期临床比较在对以TAM作为一线治疗后病情加重或复发的绝经后晚期乳癌患者，都以依西美坦和甲地孕酮作
26、为二线治疗。依西美坦服用者比甲地孕酮服用者全面缓解率高，持续时间长（13.8VS11.3个月，P0.025）。更重要的是，依西美坦延缓疾病加重的时间比甲地孕酮长（4.7VS3.8个月；P0.037）乳腺癌的内分泌治疗依西美坦和TAM的临床试验比较在把依西美坦（如苏美）(25mg/d)和TAM（20mg/d）都作为转移性乳腺癌一线治疗的期临床试验的资料标明，在应答率（缓解率）和出现疾病发展的时间方面，依西美坦优于他莫昔芬。客观（完全加部分）应答率分别为42对16（完全应答为3比1），中位时间分别为8.9和5.2个月，有效率分别为58和31。乳腺癌的内分泌治疗依西美坦的应用前景依西美坦是口服有效的
27、甾体不可逆的芳香化酶抑制剂，用于治疗绝经后ER和（或）PR阳性的乳腺癌，治疗效果优于MA和TAM，与甾体类芳香化酶抑制剂之间无交叉耐药性，对内脏转移和骨转移也有较好疗效。目前,全球大约有75项正在进行中的、已经计划好的,或者已完成的有关依西美坦治疗乳腺癌的临床试验。研究主要可分为5类,即预防、辅助治疗、新辅助治疗、晚期乳腺癌及其他相关研究。一线治疗和新辅助治疗的研究尚不成熟，主要用于晚期乳腺的二线治疗。ER（）、绝经后的早期乳腺癌辅助内分泌治疗：23年后序贯应用使用依西美坦, 总疗程为5年。2005年9月-10月,欧洲相互认可程序(European Mutual Recognition Pro
28、cedure)和美国FDA批准。乳腺癌的内分泌治疗3、LH-RHLH-RH类似物类似物 此类药物通过竞争性与垂体前叶的LH-RH受体结合，减少LH和FSH的分泌，从而使卵巢分泌雌激素下降。绝经前患者应用LH-RH类似物可使雌激素水平降低到绝经后水平，而此过程是可逆的，对骨质疏松和心血管系统等副作用比卵巢切除轻。所以，LH-RH类似物目前已基本成为绝经前或围绝经期激素依赖性患者不可逆性卵巢切除的替代疗法。 包括：戈舍瑞林（Zloadex）、曲普瑞林（triptorelin），醋酸亮丙瑞林（leuprolide）。其中只有戈舍瑞林于 2002 年，被美国 FDA 批准用于绝经前晚期乳腺癌的内分泌治
29、疗。乳腺癌的内分泌治疗戈舍瑞林戈舍瑞林目前临床应用较多LH-RHLH-RH类类似似物物的是戈舍瑞林（goserelin）商品名诺雷德（Zoladex）。该类药物主要用于绝经前晚期乳腺癌，特别是ER和(或)PR阳性者。用法：3.6mg,每28天皮下注射1次。不良反应：可逆性停经；停经综合症，如潮热、阴道干涩、性欲减退等；较少发生：脑病突变、恶心、白细胞减少。乳腺癌的内分泌治疗目前缺乏直接比较 LHRH 类似物单药和三苯氧胺单药辅助治疗疗效的相关资料。卵巢去势联合芳香化酶抑制剂治疗的疗效，是否优于卵巢去势联合三苯氧胺治疗， LHRH 类似物联合芳香化酶抑制剂的不良反应又如何，这都是需要探索的问题。
30、乳腺癌的内分泌治疗宋三泰、江泽飞（2001）提出LHRHa+芳香化酶抑制剂治疗绝经期前妇女乳腺癌的新思路，其理由是：1、 我国绝经前妇女乳腺癌较多。2、 LHRHa等于卵巢切除术。3、 LHRHa+TAM优于单用TAM。4、 芳香化酶抑制剂优于TAM。5、 宋、江的研究证明对绝经前ER阳性患者卵巢切除+TAM的效果优于CMF化疗。推论LHRH a+芳香化酶抑制剂可能会有更好的疗效，但需要循证医学的证明 乳腺癌的内分泌治疗、雌激素雌激素生理剂量会刺激乳腺癌细胞生长，而治疗剂量却能抑制癌细胞增殖。雌激素对绝经期前妇女常无效，而对绝经后5年以上效果较好。常 用 于 治 疗 绝 经 后 5年 以 上
31、患 者 。ER(+)OR达55%-60%。临床应用的雌激素制剂为已烯雌酚：5mg,每日3次。目前极少应用。乳腺癌的内分泌治疗、雄激素雄激素雄激素可抑制垂体的促生殖腺激素，从而抑制滤泡刺激素及黄体生成素，使乳腺组织萎缩。雄激素注入体内后经5甲-还原酶转化成二氢睾丸酯酮，与雄激素受体结合转入细胞核内。二氢睾丸酯酮，还可经5酮-还原酶代谢成雄烯二酮，再转化成雌激素，进一步与雌激素受体结合，从而减少雌激素对乳腺的刺激。生理性剂量的雄激素可通过雄激素受体的结合从而刺激细胞的生长，药用剂量时可使雌激素受体由细胞质转向细胞核内防止细胞内雌激素受体的再合成，从而抑制DNA的合成对绝经后妇女比绝经前者好雄激素对
32、晚期乳腺癌有一定的疗效，治疗骨转移较软组织转移效果好。乳腺癌的内分泌治疗常用雄激素常用的雄激素制剂：丙酸睾丸酮：50100mg肌肉注射，每周23次，总量一般小于6g；二甲睾酮：5mg每，日4次。乳腺癌的内分泌治疗、孕酮类药物孕酮类药物通过负反馈抑制垂体前叶分泌催乳素、促黄体生成素（LH）、促肾上腺皮质激素（ACTH）；大剂量对敏感细胞直接有细胞毒作用，使细胞内的雌激素受体不能更新，使ER在细胞核内蓄积，从而对抗雌激素对乳腺及子宫内膜的作用，以发挥抗癌作用。通过增强E2-脱氢酶的活性而降低细胞内雌激素水平；通过诱导肝5-还原酶而使雄激素不能转化为雌激素而降低血液内雌激素水平；以发挥抗癌作用。临床
33、实验表明它对ER、PR阳性者的有效率为50左右，对ER阴性也有2030的有效率，而且对TAM无效或TAM治疗失败者也有较好的反应率。乳腺癌的内分泌治疗孕酮与孕酮与TAMTAM、AIsAIs的比较的比较孕酮对绝经后和雌激素受体阳性疗效较好，一般绝经年限越长疗效越好，闭经10年以上有效率达43，而绝经5年以下者有效率仅为20。TAM治疗失败者应用孕酮治疗有效率达26，而孕酮治疗失败后应用TAM有效率仅为0.5%。所以，孕酮治疗失败后不能再用TAM治疗。对AIsAIs无效的晚期病人孕激素类药物仍然有效。乳腺癌的内分泌治疗孕酮类药物孕酮类药物临床上主要用于晚期和复发性乳腺癌的治疗，较少用于术后辅助治疗
34、。对皮肤及软组织转移者疗效较好，对骨和内脏转移者疗效稍差。对骨转移患者其疗效和止痛作用优于TAM，因此可作为首选。同时具有改善食欲，保护骨髓的作用，与化疗药物同用尚有助于减轻后者的不良反应。副作用：食欲增强引起肥胖，乳房疼痛，性器官出血等。常用的药物：甲孕酮、甲地孕酮 甲地孕酮的孕激素活性是黄体酮的72倍 甲孕酮的孕激素活性是黄体酮的30倍 作为抗肿瘤激素时，两者机理相似乳腺癌的内分泌治疗【通用名】醋酸甲地孕酮、MAMegestrol、去氢甲孕酮【商品名】梅格施（即美可治），百时美施贵宝，160mg*30片/盒/929元；宜利治（醋酸甲地孕酮分散片），青岛格瑞药业160mg*10#/盒/126
35、元；【适应症】用于乳癌和子宫内膜癌、恶液质【用法与用量】口服：乳腺癌，160mg/日，1#qd po。子宫内膜癌，40320mg/日，1次或分次服。恶液质：320mg/日，分次服。 【不良反应】体重增加、恶心、呕吐、水肿、子宫突破性出血。罕见血栓栓塞、呼吸困难、心衰、高血压、潮红、情绪改变、肿瘤复发、高血糖、皮疹等。【孕妇及哺乳期妇女用药】禁用。【医保类型】乙类乳腺癌的内分泌治疗甲羟孕酮（安宫黄体酮）、MPAMedroxyprogesterone【商品名】，一共约有20余家厂家。醋酸甲羟孕酮分散片（北大药业：250mg/#/5.11元，30片/瓶）；倍恩（醋酸甲羟孕酮分散片，南京先灵产，0.2
36、5g/片，15片/瓶）；曼普斯同（醋酸甲羟孕酮分散片，北京德嘉制药0.1g/片，30片/瓶、50片/瓶、100片/瓶， 376.00 ）；【适应症】大剂量使用具有抗肿瘤作用，并且显著地增进食欲，缓解疼痛和自觉症状作用。用于姑息治疗、对激素敏感的肿瘤如乳腺癌、子宫内膜癌、前列腺癌和肾上腺癌等。【用法与用量】前列腺癌、乳腺癌、子宫内膜癌0mg/次，次/日；肾癌日；癌症姑息疗法，250mg/次，3次/日；化疗时保护骨髓日（化疗前一周至一个疗程后一周。 【不良发应】不规则子宫出血、乳房疼痛、乳溢、闭经、宫颈糜烂或宫颈分泌改变及男性乳房女性化等。其他有失眠、头晕、过敏反应及胃肠道反应等。【孕妇及哺乳期妇
37、女用药】忌用【医保类型】甲类乳腺癌的内分泌治疗期期期期乳腺癌乳腺癌期期期期乳腺癌乳腺癌新辅助治疗新辅助治疗手术手术辅助治疗辅助治疗化疗化疗化疗化疗复发复发一线解救一线解救进展缓慢：进展缓慢：内分泌；进展迅速：进展迅速：化疗进展进展二线解救二线解救进展进展三线解救三线解救无病生存无病生存内分泌治内分泌治疗疗：绝经后：绝经后：来曲唑个月内分泌治疗内分泌治疗二、内分泌治疗方案的选择（年）乳腺癌的内分泌治疗术后辅助内分泌治疗术后辅助内分泌治疗绝经前激素受体阳性：绝经前激素受体阳性： 先用三苯氧胺先用三苯氧胺2 23 3年，如进入绝经后可以改用芳香化酶抑制剂；年，如进入绝经后可以改用芳香化酶抑制剂；如果
38、三苯氧胺如果三苯氧胺2 23 3年后依然未绝经，可以继续使用三苯氧胺至年后依然未绝经，可以继续使用三苯氧胺至5 5年，如年，如 5 5 年后进入绝经后，再用年后进入绝经后，再用5 5年来曲唑作为后续强化治疗。年来曲唑作为后续强化治疗。对部分不适合用三苯氧胺治疗，或有高危复发转移因素的绝经前患者，可对部分不适合用三苯氧胺治疗，或有高危复发转移因素的绝经前患者，可以考虑在卵巢去势后使用芳香化酶抑制剂作为辅助治疗。以考虑在卵巢去势后使用芳香化酶抑制剂作为辅助治疗。 绝经后激素受体阳性：绝经后激素受体阳性：术后术后5 5年阿那曲唑或来曲唑年阿那曲唑或来曲唑 ; ; 三苯氧胺三苯氧胺2 23 3年后，再
39、序贯使用年后，再序贯使用2 23 3年依西美坦或阿那曲唑；年依西美坦或阿那曲唑；三苯氧胺三苯氧胺5 5年后年后 , , 后续强化使用来曲唑后续强化使用来曲唑5 5年；年；各种原因不能承受芳香化酶抑制剂治疗的患者，仍然可以用三苯氧胺各种原因不能承受芳香化酶抑制剂治疗的患者，仍然可以用三苯氧胺 5 5 年。年。乳腺癌的内分泌治疗复发转移内分泌治疗复发转移乳腺癌是否选择内分泌治疗，要考虑患者肿瘤组织的激素受体状况 (ER/PgR) 、年龄、月经状态以及疾病进展程度：疾病进展迅速的复发转移病人应首选化疗，对HER-22+，可同时联合靶向治疗；或采用卵巢功能抑制联合其他内分泌药物治疗。 进展缓慢的激素反
40、应性乳腺癌，即激素依赖性乳腺癌，首选内分泌治疗。（激素反应性乳腺癌 概念：是根据患者可能从内分泌治疗中获益的角度来界定哪些患者适合内分泌治疗，认为满足下列条件中一条或数条的患者有可能从内分泌治疗中获益：原发灶和 / 或复发转移灶 ER 和 / 或 PR 阳性； 老年患者；术后无病间期较长；曾经从既往内分泌治疗中获益。）（进展缓慢的复发转移乳腺癌的特点 ：激素受体（ ER 和 / 或 PR ）阳性； 后无病生存期较长；仅有软组织和骨转移，或无明显症状的内脏转移，如非弥散性的肺转移和肝转移，肿瘤负荷不大，不危及生命的其他内脏转移。） 乳腺癌的内分泌治疗绝经前：首选化疗，如化疗失败，或疾病适合或需要
41、内分泌治疗时，可以采取药物性卵巢去势联合芳香化酶抑制剂。 绝经后：一线：TAM(=氟维司群)、第三代芳香化酶抑制剂； 二线：三苯氧胺治疗失败:第三代芳香化酶抑制剂:来曲唑阿那曲唑=氟维司群；对HER-22+，赫赛汀单药或联合芳香酶抑制剂 三线：甲地孕酮进展缓慢的激素依赖性复发转移内分泌治疗乳腺癌的内分泌治疗目前第三代芳香化酶抑制剂之间不存在交叉耐药的临床研究证据不足，当某一芳香化酶抑制剂治疗失败后，选择另一个第三代芳香化酶抑制剂时应慎重。 在某一治疗手段失败后，提倡化疗和内分泌治疗合理的序贯使用。疾病发展相对缓慢阶段可以序贯应用不同类别的内分泌药物治疗。当 2 3 种内分泌药物治疗失败后，也应
42、换用化疗。乳腺癌的内分泌治疗对转移性乳腺癌（MBC）有下述倾向者，多选择内分泌治疗：（1）ER+或PR+或两者均+。（2）术后无病间歇期较长。（3）仅软组织或骨转移。（4）既往内分泌治疗有效。（5）绝经后患者，体质较差的患者。乳腺癌的内分泌治疗1、如果骨转移病人存在：（1）癌痛；（2）已骨折或有骨折危险，尤其是股骨转移；（3）脊椎病灶已截瘫或有截瘫危险， 应该对相应病灶立即放疗，不可耽误时间。在放疗同时可以采用内科治疗。2、如果患者并无上述癌痛，骨折及截瘫的危险，则可不行放疗仅用内科治疗。内科治疗：内分泌治疗，首选甲地孕酮；化疗；Her-2过表达曲妥珠单抗治疗；双磷酸盐类镇痛和其他支持治疗；。
43、乳腺癌骨转移的治疗原则乳腺癌骨转移的治疗原则乳腺癌的内分泌治疗LHRH-A联合他莫昔芬与单用LHRH-A治疗绝经前乳腺癌病人在有效率、无进展生存期及总生存期上有所改善。他莫昔芬和SAIs应该序贯给药而不是联合给药，尤其注意避免联合他莫昔芬和来曲唑，因为他莫昔芬会增加肝脏对来曲唑的清除，降低它的有效性。他莫昔芬联合氨鲁米特与单用他莫昔芬治疗绝经后乳腺癌病人比起来没有多大活性，毒性反应却较大。他莫昔芬可以联合雄激素、雌激素及孕激素，但是从肿瘤进展时间或者总的生存期来看，联合给药带来的副反应大于其临床益处，所以不推荐他莫昔芬联合性甾体激素。内分泌治疗的联合给药内分泌治疗的联合给药与单药序贯疗法与单药序贯疗法乳腺癌的内分泌治疗内分泌治疗与化疗不要同时进行：（1）联合应用不能明显提高疗效，若有效也不能识别是哪一种的效果，不利于进一步治疗。（2）有效的内分泌治疗可使肿瘤细胞滞留于G0期，降低化疗的敏感性。乳腺癌的内分泌治疗乳腺癌的内分泌治疗
