药品生产企业如何开展药品不良反应监测工作教案周

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1、药品生产企业如何开展药品不药品生产企业如何开展药品不良反响监测工作良反响监测工作20072007年年 宁夏银川宁夏银川周惠娟周惠娟目录我国药品不良反响监测法规体系 药品不良反响根底知识药品生产企业如何开展药品不良反响监测工作 ?药品不良反响/事件报告表?的填报方法我国药品不良反响监测法规体系我国药品不良反响监测法规体系 ?中华人民共和国药品管理法?药品不良反响报告和监测管理方法?药品生产质量管理标准?1998修订?药品经营质量管理标准?2000?药品注册管理方法?2002?药品临床试验管理标准?2003法规对药品不良反响的规定法规对药品不良反响的规定?中华人民共和国药品管理法中华人民共和国药品

2、管理法?的规定四的规定四条条 第三十八条第三十八条 第四十二条第四十二条 第五十四条第五十四条 第七十一条第七十一条 ?药品不良反响报告和监测管理方法药品不良反响报告和监测管理方法? 共六章共六章33条条?药品注册管理方法药品注册管理方法?的规定五条的规定五条 第七十三条第七十三条 第一百二十二条第一百二十二条 第八十条第八十条第八十一条第八十一条 第五十条第五十条 药品不良反响根底知识药品不良反响根底知识药品不良反响的严重性及设立不良反响监药品不良反响的严重性及设立不良反响监测的背景测的背景ADR的种类和临床表现形式的种类和临床表现形式相关概念相关概念我国药物不良反响的情况我国药物不良反响的

3、情况药品不良反响的严重性药品不良反响的严重性我国每年约有我国每年约有500万到万到1000万的住院病人万的住院病人发生药物不良反响，其中严重者可达发生药物不良反响，其中严重者可达25万万到到50万人。万人。世界卫生组织统计，各国住院病人发生药世界卫生组织统计，各国住院病人发生药品不良反响的比例约为品不良反响的比例约为10%20%，其中，其中5%的患者因此而死亡，药品不良反响致死的患者因此而死亡，药品不良反响致死占社会人口死因的第四位。占社会人口死因的第四位。 USAUSA：住院病人严重：住院病人严重ADR6.7%,ADR6.7%,死亡死亡0.32%0.32%； 死因死因 第四位第四位- -第六

4、位下限第六位下限WHOWHO：由于：由于ADRADR而住院而住院5%5%；占住院患者；占住院患者10-20%10-20%，其中，其中 死亡死亡5%5%；不兴旺国家高于兴旺国家。；不兴旺国家高于兴旺国家。CHINACHINA：预计：预计20-2520-25万人死亡；增加医疗费万人死亡；增加医疗费4040亿元。亿元。药品不良反响的严重性药品不良反响的严重性q据美国据美国FDAFDA统计结果，人群死亡原因：统计结果，人群死亡原因：q0101、心脑血管疾病、心脑血管疾病q0202、恶性肿瘤、恶性肿瘤q0303、意外事故、意外事故q0404、药品不良反响、药品不良反响q全球因药品不良反响而住院者占住院人

5、数的全球因药品不良反响而住院者占住院人数的5%5%，q在已住院的病人中占在已住院的病人中占15%15%。q我国目前有我国目前有80008000万残疾人，其中万残疾人，其中1/31/3为听力残疾，为听力残疾，80%80%是由药物引起的。是由药物引起的。药品不良反响报告制度的开展药品不良反响报告制度的开展20世纪世纪60年代年代“反响停事件反响停事件美国美国1962，澳大利亚，澳大利亚1963，英国，英国1964，瑞典，瑞典1965世界卫生组织从世界卫生组织从1963年起就要求各国开展监测工年起就要求各国开展监测工作，并能够相互交流作，并能够相互交流19681968年，年，WHOWHO应成员国要求

6、，开始推行应成员国要求，开始推行“国际药品不良反响监国际药品不良反响监测合作方案，成立药品不良反响监测合作中心，总部设在测合作方案，成立药品不良反响监测合作中心，总部设在美国的弗吉尼亚州，美国的弗吉尼亚州，19701970年迁至瑞士的日内瓦，年迁至瑞士的日内瓦，19781978年迁至年迁至瑞典的乌普萨拉镇瑞典的乌普萨拉镇UPPSALAUPPSALA成立了监测中心，即现在的著成立了监测中心，即现在的著名的名的UMCUMC中心中心WHOWHO中心。中心。成员国也由开始的成员国也由开始的1010个开展到目前的个开展到目前的7171个。我国于个。我国于19981998年参年参加加 ADR的开展的开展国

7、际药品不良反响监测合作组织国际药品不良反响监测合作组织参加这一国际合作有先决条件：参加这一国际合作有先决条件： 1、参参加加国国必必须须在在本本国国建建立立药药物物不不良良反响的监测网络；反响的监测网络； 2、参参加加国国必必须须每每个个季季度度将将本本国国在在该该季季度度中中收收到到的的药药品品不不良良反反响响监监测测报报告告的的资资料料输输入入至至国国际际药药物物监监测测合合作作中中心心的数据库。的数据库。ADR监测的必要性监测的必要性新药临床试验有局限性新药临床试验有局限性：FIVE TOO: 设计设计 too simple 范围范围 too narrow 人数人数 too small

8、受试者受试者- too middle 时间时间 too short 患者经常把不良反响与药品质量造成的危患者经常把不良反响与药品质量造成的危害及医疗事故混为一谈，认为不良反响是害及医疗事故混为一谈，认为不良反响是医院或企业的托词。医院或企业的托词。 一种药物的研发即便投入了极大的人力、一种药物的研发即便投入了极大的人力、物力，科技含量也很高，但临床实验的样物力，科技含量也很高，但临床实验的样本相对于上市后的广阔人群毕竟太少，两本相对于上市后的广阔人群毕竟太少，两三年的研发时间相对于一些药物不良反响三年的研发时间相对于一些药物不良反响10年甚至年甚至20年的潜伏期也显得太短，所以年的潜伏期也显得

9、太短，所以不良反响是无法防止的。不良反响是无法防止的。 建立监测体系是必要的建立监测体系是必要的“不良反响是不可预知的不良反响是不可预知的 就像很多大自然现象一样，是客观存在的。就像很多大自然现象一样，是客观存在的。 不良反响对当事人肯定是不幸的，但不良反响对当事人肯定是不幸的，但“它它的发现应该是对全体用药人群的保护的发现应该是对全体用药人群的保护 “有受害者，没有加害者是客观存在的有受害者，没有加害者是客观存在的全国全国ADR报告表年度统计报告表年度统计国际严重药害灾难事件举例国际严重药害灾难事件举例沙利度胺引起的短肢畸形沙利度胺引起的短肢畸形最悲惨的药源性事件最悲惨的药源性事件苯甲醇注射

10、液所致的臀肌挛缩苯甲醇注射液所致的臀肌挛缩典型案例启示典型案例启示“银屑敌事件：假药全国封杀银屑敌银屑敌事件：假药全国封杀银屑敌胶囊胶囊1937年美国磺胺酏剂事件年美国磺胺酏剂事件358名病人，名病人，死亡死亡107人，成为上世纪影响最大的药害人，成为上世纪影响最大的药害事件之一。事件之一。1990年孟加拉国年孟加拉国339名儿童肾衰竭病人，名儿童肾衰竭病人，其中其中236名死亡名死亡典型案例启示典型案例启示19951997年海地二甘醇污染的原料制成年海地二甘醇污染的原料制成退烧药退烧药80多名孩子因肾衰竭死亡。多名孩子因肾衰竭死亡。1998年春印度二甘醇年春印度二甘醇36名名6岁以下的儿童岁

11、以下的儿童肾功能严重衰竭，最后有肾功能严重衰竭，最后有33名儿童死亡。名儿童死亡。他们中大多数缺乏他们中大多数缺乏2岁，最小的才两个月。岁，最小的才两个月。2006年年10月初巴拿马月初巴拿马31名患者急性肾功能名患者急性肾功能衰竭衰竭26名患者死亡名患者死亡“齐二药事件二甘醇：假齐二药事件二甘醇：假药药2006年4月底，广州中山三院传染病科先后出现6例急性肾功能衰竭，高度疑心与亮菌甲素有关5月11日，黑龙江省药检所检所报告，该批号10ml、2ml品种未检出丙二醇，而含有相应浓度的二甘醇2006年年“欣弗事件：劣药欣弗事件：劣药7 7月月2222，青海省局获知相关病，青海省局获知相关病例例:

12、:高热，寒战，恶心，呕吐，高热，寒战，恶心，呕吐，腹痛，腹泻，低血压，肝肾腹痛，腹泻，低血压，肝肾功能损害，口周疱疹等；功能损害，口周疱疹等；8 8月月1515日，国家局通报了调查结日，国家局通报了调查结果：安徽华源违反规定生产，果：安徽华源违反规定生产，未按批准的工艺参数灭菌，未按批准的工艺参数灭菌，是导致这起不良事件的主要是导致这起不良事件的主要原因原因. .齐二药齐二药欣弗欣弗益佰益佰甲氨喋呤甲氨喋呤一连串的药害事件说明什么？一连串的药害事件说明什么？经验和总结不良事件，是首先通过药品不良反响监测，发现不良事件，是首先通过药品不良反响监测，发现了药品存在严重的质量问题，各国均是。了药品存

13、在严重的质量问题，各国均是。为了最大限度地降低人群的用药风险，本着为了最大限度地降低人群的用药风险，本着“可可疑即报的原那么，药品不良反响监测，实际上疑即报的原那么，药品不良反响监测，实际上对用药期间出现的任何医学事件都要进行监测。对用药期间出现的任何医学事件都要进行监测。 随着药品平安监管工作的重点从仅在药品上市前随着药品平安监管工作的重点从仅在药品上市前严格审批到上市后监测两者并重的转移，一个更严格审批到上市后监测两者并重的转移，一个更新的概念新的概念“药品平安性监测和再评价或者药品平安性监测和再评价或者“药药物警戒已经被越来越多的国家接受和应用物警戒已经被越来越多的国家接受和应用 药品上

14、市前评价的局限性药品上市前评价的局限性1 1病例少，至多病例少，至多300-1000300-10002 2研究时间短研究时间短3 3试验对象年龄范围窄试验对象年龄范围窄4 4用药条件控制严格用药条件控制严格5 5研究目的单一。研究目的单一。1 1上市后评价是上市前评价的延续，因为药品上市上市后评价是上市前评价的延续，因为药品上市并非暴露了所有问题并非暴露了所有问题2 2尽管一些药品在上市前的动物评价和临床评价中尽管一些药品在上市前的动物评价和临床评价中相对平安、有效，似乎很乐观，但上市后其远期疗效、相对平安、有效，似乎很乐观，但上市后其远期疗效、迟发不良反响、罕见迟发不良反响、罕见ADRADR

15、、合并用药、特殊人群用药等、合并用药、特殊人群用药等均是未知数。均是未知数。 药品上市后评价药品上市后评价ADR监测的必要性监测的必要性 由于以上因素，许多药品的不良反响在上市前评价中不能充分暴露，上市后仍有潜在的危险。 因此，新药上市并不意味着它很平安，反之，对新药的ADR监测上市后评价刚刚开始，从某种意义上讲，它比老药更不平安。如反响停、拜斯亭。正确认识新药正确认识新药ADR的种类的种类发生时间Onset程度Severity类型Type 药理学Augmented发生机制ADR发生时间分类发生时间分类从最后一次给药至首次出现从最后一次给药至首次出现ADE的时间的时间急性：急性：0-60分钟；

16、占分钟；占4.3%亚急性：亚急性：1-24小时；占小时；占86.5%潜伏性潜伏性: 大于大于2天；占天；占3.5%ADR程度分类程度分类 轻度轻度(Mild)：轻度不适，不影响正常功能，一般：轻度不适，不影响正常功能，一般不需特别处理。不需特别处理。中度中度(Moderate)：明显的不适，影响日常活动，：明显的不适，影响日常活动，需要减量需要减量/撤药或做特殊处理。撤药或做特殊处理。重度重度(Severe)：不能从事日常活动，对症治疗不：不能从事日常活动，对症治疗不缓解，需立即撤药或做紧急处理。缓解，需立即撤药或做紧急处理。 ADR的药理学分型的药理学分型A型型 (ugmented：是药理作

17、用过强所致；是药理作用过强所致；通常是剂量相关的，并可以预知；通常是剂量相关的，并可以预知；发生率高，根本上三分之二的发生率高，根本上三分之二的ADR是是A型型包括副作用，毒性反响，后遗效应，首剂效应，继包括副作用，毒性反响，后遗效应，首剂效应，继发反响，停药综合征等发反响，停药综合征等例如：普萘洛尔和心脏传导阻滞；抗胆碱能类和口例如：普萘洛尔和心脏传导阻滞；抗胆碱能类和口干干ADR的药理学分型的药理学分型B型型 (Bizarre)：与剂量不相关，不可预知；与剂量不相关，不可预知；于常规的药理作用无关于常规的药理作用无关包括变态反响，特异质反响等包括变态反响，特异质反响等例如：氯霉素和再生障碍

18、性贫血例如：氯霉素和再生障碍性贫血ADR药理学分型药理学分型C型型 (Chronic) :与长期用药相关与长期用药相关涉及剂量蓄积涉及剂量蓄积例如：非那西丁和间质性肾炎；抗疟药和视觉毒性ADR药理学分型药理学分型D型型 (delayed):迟发效应不依赖于剂量迟发效应不依赖于剂量致癌免疫抑制剂致癌免疫抑制剂致畸性胎儿的乙内酰脲综合症致畸性胎儿的乙内酰脲综合症基于机制的基于机制的ADR分类分类A类 (augmented): 扩大增强反响；毒性反响B类 (bugs): 促进微生物生长；二重感染C类 (chemical): 化学刺激反响；静脉炎D类 (delivery): 给药反响；干粉吸入呛咳E类

19、 (exit): 撒药反响；F类 (familial): 家族性反响；特异质反响G类 (genetotoxicity): 基因毒性反响；三致H类 (hypersensitivity): 过敏反响；变态反响U类 (unclassified): 未分类反响；机制不明药源性疾病药源性疾病药源性疾病药源性疾病Drug-induced disease是指因药是指因药物不良反响致使机体某几个器官或局部组织物不良反响致使机体某几个器官或局部组织产生功能性或器质性损害而出现的一系列临床病产生功能性或器质性损害而出现的一系列临床病症与体征。症与体征。ADR与药源性疾病的关系与药源性疾病的关系 特 性 ADR 药

20、源性疾病反响程度 可轻可重 均较重持续时间 可长可短 均较长发生条件 正常剂量/用法 正常/超量/误服/错用ADR的临床表现的临床表现 副作用 (Side effect)毒性反响 (Toxic reaction)后遗效应 (After effect)首剂效应First-dose response继发反响 (Secondary reaction)变态反响 (Allergic reaction)ADR的临床表现的临床表现特异质反响特异质反响 (Idiosyncratic reaction)药物依赖性药物依赖性Dependence撤药综合症撤药综合症Withdrawal syndrome致癌作用致癌

21、作用 (Carcinogenesis)致突变致突变 (Mutagenesis)致畸作用致畸作用 (Teratogenesis) 指合格药品在正常用法用量下出现的与用药目的指合格药品在正常用法用量下出现的与用药目的无关的或意外的有害反响。无关的或意外的有害反响。排除了治疗失败、药物过量、药物滥用、不依从排除了治疗失败、药物过量、药物滥用、不依从用药和用药过失的情况用药和用药过失的情况A response to a drug which is noxious and unintended, and which occurs at doses normally used in man for the

22、 prophylaxis, diagnosis, or therapy of disease, or for the modification of physiological functions. WHO Technical Report No. 498 (1972)药品不良反响药品不良反响Adverse (Drug) Reaction, ADR非预期不良反响非预期不良反响Unexpected Adverse Reaction不良反响的性质和严重程度与国内药品说明书或不良反响的性质和严重程度与国内药品说明书或上市文件的内容不一致，或不能从药品特性预知上市文件的内容不一致，或不能从药品特性预知

23、的不良反响。的不良反响。 严重不良事件严重不良事件/反响反响Serious Adverse Event or Reaction严重不良反响指在任何剂量下出现并造成严重不良反响指在任何剂量下出现并造成以下后果之一的反响以下后果之一的反响(WHO)(WHO)： 导致死亡；导致死亡；威胁生命；威胁生命；导致住院或住院时间延长；导致住院或住院时间延长；导致人体永久的或显著的伤残；导致人体永久的或显著的伤残；ADE概念的实际意义概念的实际意义ADEADE与用药的因果关联性常不能马上确立。与用药的因果关联性常不能马上确立。对对ADE“ADE“可疑即报最大限度降低人群用药风险。可疑即报最大限度降低人群用药风

24、险。ADEADE包括了伪劣药、误用、事故等造成的损害，包括了伪劣药、误用、事故等造成的损害，可揭示不合理用药及医疗系统存在的缺陷，是药可揭示不合理用药及医疗系统存在的缺陷，是药物警戒关注的对象。物警戒关注的对象。误用、过失等误用、过失等药品不良反响药品不良反响 质量问题质量问题不良事件不良事件可疑药品不良反响药物警戒药物警戒 (Pharmacovigilance) 药物警戒指的是有关药物不良作用或任何其他药物警戒指的是有关药物不良作用或任何其他药物相关问题的发现、评估、理解及预防的科药物相关问题的发现、评估、理解及预防的科学与活动。学与活动。The science and activities

25、 relating to the detection, assessment, understanding and prevention of adverse effects or any other drug-related problem.副作用副作用 (Side Effect)是指药品按正常用法用量使用时所出现的与药品是指药品按正常用法用量使用时所出现的与药品的药理学活性相关，但与用药目的无关的作用的药理学活性相关，但与用药目的无关的作用。Any unintended effect of a pharmaceutical product occurring at normal dosag

26、e which is related to the pharmacological properties of the drug毒性反响毒性反响由于病人的个体差异、病理状态或合用其它由于病人的个体差异、病理状态或合用其它药物引起敏感性增加，在治疗量时造成某种药物引起敏感性增加，在治疗量时造成某种功能或器质性损害。功能或器质性损害。 一般是药理作用的增强一般是药理作用的增强如氨基糖苷类抗生素链霉素、庆大霉素等具有的耳毒如氨基糖苷类抗生素链霉素、庆大霉素等具有的耳毒性性后遗效应后遗效应是指停药后血药浓度已降至最低有效浓度以是指停药后血药浓度已降至最低有效浓度以下时残存的生物效应。下时残存的生物效应

27、。遗留时间可长可短、危害轻重不一遗留时间可长可短、危害轻重不一例如例如: :服用巴比妥类催眠药后次晨的宿醉现象服用巴比妥类催眠药后次晨的宿醉现象指一些病人在初服某种药物时，由于肌体对指一些病人在初服某种药物时，由于肌体对药物作用尚未适应而引起不可耐受的强烈反药物作用尚未适应而引起不可耐受的强烈反响。响。例如：哌唑嗪等按常规剂量开始治疗常可致例如：哌唑嗪等按常规剂量开始治疗常可致血压骤降。血压骤降。首剂效应首剂效应由于药物的治疗作用所引起的不良后果，又由于药物的治疗作用所引起的不良后果，又称治疗矛盾。称治疗矛盾。如广谱抗生素长期应用可改变正常肠道菌群如广谱抗生素长期应用可改变正常肠道菌群的关系，

28、使肠道菌群失调导致二重感染的关系，使肠道菌群失调导致二重感染superinfectionsuperinfection。 继发反响继发反响变态反响变态反响药物或药物在体内的代谢产物作为抗原刺激机体药物或药物在体内的代谢产物作为抗原刺激机体而发生的不正常的免疫反响。而发生的不正常的免疫反响。临床主要表现为皮疹、血管神经性水肿、过敏性临床主要表现为皮疹、血管神经性水肿、过敏性休克、血清病综合征、哮喘等。休克、血清病综合征、哮喘等。 特异质反响特异质反响因先天性遗传异常，少数病人用药后发生与药物因先天性遗传异常，少数病人用药后发生与药物本身药理作用无关的有害反响。本身药理作用无关的有害反响。假胆碱脂酶

29、缺乏者，用琥珀胆碱后，由于延长了假胆碱脂酶缺乏者，用琥珀胆碱后，由于延长了肌肉松弛作用而常出现呼吸暂停反响。肌肉松弛作用而常出现呼吸暂停反响。 药物依赖性药物依赖性药物依赖性是反复地药物依赖性是反复地(周期性或连续性周期性或连续性)用药所引用药所引起的人体心理上或生理上或兼有两者的对药物的起的人体心理上或生理上或兼有两者的对药物的依赖状态，表现出一种强迫性的要连续或定期用依赖状态，表现出一种强迫性的要连续或定期用药的行为和其它反响。药的行为和其它反响。精神依赖性精神依赖性身体倚赖性身体倚赖性阿片类和催眠镇静药在反复用药过程中，先产生阿片类和催眠镇静药在反复用药过程中，先产生精神依赖性，后产生身

30、体依赖性精神依赖性，后产生身体依赖性 一些药物在长期应用后，机体对这些药物产一些药物在长期应用后，机体对这些药物产生了适应性，假设突然停药或减量过快易使生了适应性，假设突然停药或减量过快易使机体的调节机能失调而发生功能紊乱，导致机体的调节机能失调而发生功能紊乱，导致病情或临床病症上的一系列反跳、上升现象病情或临床病症上的一系列反跳、上升现象和疾病加重等和疾病加重等例如：停用抗高血压药出现血压反跳以及心例如：停用抗高血压药出现血压反跳以及心悸、出汗等病症悸、出汗等病症 停药综合征停药综合征致癌作用致癌作用化学药物诱发恶性肿瘤的作用。化学药物诱发恶性肿瘤的作用。人类恶性肿瘤人类恶性肿瘤80-85%

31、为化学物质所致为化学物质所致。致突变致突变指引起遗传物质指引起遗传物质DNA的损伤性变化。的损伤性变化。为实验结论，可能致畸、致癌作用的原因，只有参考价值。为实验结论，可能致畸、致癌作用的原因，只有参考价值。致畸作用致畸作用指药物影响胚胎发育而形成畸胎的作用。指药物影响胚胎发育而形成畸胎的作用。畸胎有一定的自然发生率，因果判断困难，只能估计危险畸胎有一定的自然发生率，因果判断困难，只能估计危险度。度。定义定义:是指药品不良反响的发现、报告、是指药品不良反响的发现、报告、评价和控制的过程。评价和控制的过程。目的目的:有利于尽早发现一些不良反响；有利于尽早发现一些不良反响；研究药物不良反响的因果关

32、系和诱发因研究药物不良反响的因果关系和诱发因素；素；使药品监督管理部门及时了解有关不良使药品监督管理部门及时了解有关不良反响的情况并采取必要的预防措施，以反响的情况并采取必要的预防措施，以保障公众用药平安。保障公众用药平安。药品不良反响监测药品不良反响监测我国药物不良反响的情况我国药物不良反响的情况每年约有万人死于药品不良反响每年约有万人死于药品不良反响有有5000-8000万残疾人万残疾人 ，60-80%与药物有关与药物有关我国我国ADR监测的开展现状监测的开展现状组织建设组织建设1989年卫生部成立年卫生部成立ADR监察中心。监察中心。1998年年3月正式参加月正式参加WHO国际药品监测合

33、作国际药品监测合作中心，成为第中心，成为第68个成员国。个成员国。1999年原卫生部年原卫生部ADR监察中心更名为国家药监察中心更名为国家药品不良反响监测中心品不良反响监测中心我国我国ADR监测的开展现状监测的开展现状截止截止2002年底，全国年底，全国31个省中心全部成立。个省中心全部成立。到到2004年底，全国年底，全国31个省中心建立了下一级分中个省中心建立了下一级分中心。心。药品不良反响产生的原因药品不良反响产生的原因药品因素1药品本身的作用 副作用：当一种药品具有多种药理作用时，除治疗作用之外的其它作用。如阿托品、广谱抗生素 毒性作用：指可造成某种功能或器质性损害的反响。如氨基糖苷类

34、、抗肿瘤药、氯霉素(2)过度作用药品不良反响产生的原因药品不良反响产生的原因 机体因素机体因素年龄年龄 性别性别遗传遗传感应性感应性疾病疾病医师医师环境环境药品生产企业如何开展药品生产企业如何开展药品不良反响监测工作药品不良反响监测工作法规对生产企业的要求法规对生产企业的要求GMP对生产企业的要求对生产企业的要求生产企业对药品不良反响监测的责任生产企业对药品不良反响监测的责任法规对生产企业的要求法规对生产企业的要求必须设立专兼职人员负责第必须设立专兼职人员负责第13条条增加了年度汇总报告第增加了年度汇总报告第15条条企业必须开展评价工作，采取措施，减少或防止企业必须开展评价工作，采取措施，减少

35、或防止不良反响的发生。第不良反响的发生。第22条条所有报告和监测的范围是：药品不良事件，可疑所有报告和监测的范围是：药品不良事件，可疑即报。即报。 GMP对质量管理的根本要求对质量管理的根本要求 明确规定并经过系统检查地工艺。明确规定并经过系统检查地工艺。关键工序经过验证关键工序经过验证配置必要地资源：人员、厂房、设备、物料，以生产出配置必要地资源：人员、厂房、设备、物料，以生产出高质量地产品高质量地产品在表述清楚地书面规程地根底上生产在表述清楚地书面规程地根底上生产员工经过必要地培训员工经过必要地培训完整地记录生产全过程。如有质量问题，作偏差调查完整地记录生产全过程。如有质量问题，作偏差调查

36、齐二药齐二药正确储存和发运产品正确储存和发运产品如果在产品放行后发现有质量问题，产品收回系统能够如果在产品放行后发现有质量问题，产品收回系统能够提供最后一道平安屏障。提供最后一道平安屏障。针对来自市场地反响，应该制定处理投诉地规程。针对来自市场地反响，应该制定处理投诉地规程。投诉与收回投诉与收回产品投诉原那么产品投诉原那么制药企业必须承担所生产药品的质量责任，制药企业必须承担所生产药品的质量责任，确保其适用于预定的用途，符合产品许可确保其适用于预定的用途，符合产品许可证的要求，并不使患者承受不拥有的平安、证的要求，并不使患者承受不拥有的平安、质量和有效性风险。质量和有效性风险。必须积极、认真地

37、处理投诉，必要时必须采必须积极、认真地处理投诉，必要时必须采取纠正措施。就正措施指修改生产工艺以取纠正措施。就正措施指修改生产工艺以及收回所有已经上市的有缺陷的产品。及收回所有已经上市的有缺陷的产品。 投诉与收回投诉与收回 目的目的确定产品投诉与收回处理的关键问题确定产品投诉与收回处理的关键问题理解组织机构，程序和资源方面的具体要求理解组织机构，程序和资源方面的具体要求理解并采取行动以解决可能遇到的现实问题理解并采取行动以解决可能遇到的现实问题投诉与收回投诉与收回投诉处理原那么投诉处理原那么所有与投诉以及产品潜在缺陷有关的其他信所有与投诉以及产品潜在缺陷有关的其他信息都必须按照书面规程认真审核

38、息都必须按照书面规程认真审核 投诉与收回投诉与收回评价与分析评价与分析 合理投诉和不合理投诉合理投诉和不合理投诉 缺陷分类缺陷分类 重大缺陷；主要缺陷；其他缺陷重大缺陷；主要缺陷；其他缺陷定期作趋势分析定期作趋势分析投诉与收回投诉与收回如果投诉是合理的，说明质量体系存在缺如果投诉是合理的，说明质量体系存在缺陷，从而导致生产出有缺陷的产品。对这陷，从而导致生产出有缺陷的产品。对这类缺陷，企业应当作出什么相应反响，多类缺陷，企业应当作出什么相应反响，多快作出反响呢？快作出反响呢？ 投诉与收回投诉与收回产品收回产品收回收回的定义收回的定义产品收回的原那么产品收回的原那么收回的原因收回的原因收回的操作

39、规程收回的操作规程SOP生产企业的责任生产企业的责任正确认识药品不良反响监测的必要性正确认识药品不良反响监测的必要性药品生产企业是药品生产企业是ADR监测实施的主体监测实施的主体不愿上报不愿上报ADR的原因的原因对新药的平安性资料认识缺乏对新药的平安性资料认识缺乏害怕卷入诉讼；害怕卷入诉讼；缺乏药物治疗学方面的教育与训练；缺乏药物治疗学方面的教育与训练；伤害了病人，有负罪感；伤害了病人，有负罪感； 有有“内忧也有内忧也有“外患外患药品上市后评价的必要性药品上市后评价的必要性 新药上市前研究的局限性新药上市前研究的局限性药品使用的多样性和复杂性药品使用的多样性和复杂性合并用药合并用药长期用药长期

40、用药肝肾功能不良患者肝肾功能不良患者孕期孕期哺乳期哺乳期人体遗传因素人体遗传因素饮食习惯饮食习惯临床不合理用药的严重性临床不合理用药的严重性药品上市前的缺乏动物实验推测到人临床试验：病例数有限 用药时间有限 受试人群限制 用药条件限制 试验指标有限意识重于机制意识重于机制“不良反响虽然是在一定程度上对医疗不良反响虽然是在一定程度上对医疗机构和制药企业起到保护作用，但这些单机构和制药企业起到保护作用，但这些单位似乎并不领情。位似乎并不领情。监测机制的建立、监测人员的素质水平的监测机制的建立、监测人员的素质水平的提高是必须的，但意识上的落后恐怕是更提高是必须的，但意识上的落后恐怕是更为重要的。为重

41、要的。 理性对待理性对待 权衡利弊权衡利弊正确认识药品不良反响正确认识药品不良反响“灵丹妙药，完全依赖药物治疗疾病，灵丹妙药，完全依赖药物治疗疾病，认为有病吃药可以治病，没病吃药也可认为有病吃药可以治病，没病吃药也可健身健身 洪水猛兽，非常害怕药物的不良反响，得洪水猛兽，非常害怕药物的不良反响，得了病也自以为是地不服药或少服药，结果了病也自以为是地不服药或少服药，结果延误了疾病的治疗延误了疾病的治疗 四大误区四大误区误区一：假劣药品才会引起不良反响误区一：假劣药品才会引起不良反响 误区二：药品使用说明书里列举不良反响少的就误区二：药品使用说明书里列举不良反响少的就是好药是好药 误区三：非处方药

42、不会引起严重不良反响误区三：非处方药不会引起严重不良反响 误区四：新药比老药的不良反响少误区四：新药比老药的不良反响少 几乎所有的药品都有不同程度的不良反响，而由几乎所有的药品都有不同程度的不良反响，而由于药品上市前的临床试验参与的人数和试验的时于药品上市前的临床试验参与的人数和试验的时间都是有限的，药品上市后发现原来没有发生的间都是有限的，药品上市后发现原来没有发生的不良反响也是很正常的，企业主动召回更是企业不良反响也是很正常的，企业主动召回更是企业负责任的表现。负责任的表现。一位在国外从事一位在国外从事adradr监测的工作人员说，在一些监测的工作人员说，在一些兴旺国家的药品市场中，主动公

43、布自己产品的兴旺国家的药品市场中，主动公布自己产品的adradr，及时修改说明书，必要时主动召回产品的，及时修改说明书，必要时主动召回产品的企业是非常受尊重的，被认为是社会责任感强的企业是非常受尊重的，被认为是社会责任感强的“企业公民。企业公民。我国药品不良反响监测缺陷多我国药品不良反响监测缺陷多 报告数量少报告数量少 评价机制弱评价机制弱 法规不完善法规不完善 世界卫生组织将药品不良反响自愿报告世界卫生组织将药品不良反响自愿报告制度作为一个国家文明程度的标志来考察。制度作为一个国家文明程度的标志来考察。目前，我国适宜实行强制报告制度目前，我国适宜实行强制报告制度 我国药品不良反响监测缺陷多我

44、国药品不良反响监测缺陷多报告数量少：报告数量少： 企业不愿意上报企业不愿意上报 医院没有积极性医院没有积极性 公众对药品不良反响认识较少公众对药品不良反响认识较少 我国药品不良反响监测缺陷多我国药品不良反响监测缺陷多评价机制弱：评价机制弱： 自愿报告存在制度性缺陷自愿报告存在制度性缺陷 责任单位不清责任单位不清 缺乏相应奖励惩罚缺乏相应奖励惩罚 药品生产经营、使用单位的监管别离药品生产经营、使用单位的监管别离 我国药品不良反响监测缺陷多我国药品不良反响监测缺陷多法规不完善：法规不完善： 分清责任，建立明晰的奖惩制度分清责任，建立明晰的奖惩制度 加强药物警戒，强化信息通报加强药物警戒，强化信息通

45、报 建立药品召回制度，简化不良反响纠纷建立药品召回制度，简化不良反响纠纷 设立损害赔偿基金设立损害赔偿基金 药品召回制度药品召回制度药品生产企业是药品召回的主体药品生产企业是药品召回的主体 召回分为主动召回和责令召回两类召回分为主动召回和责令召回两类 药品召回分为一级召回药品召回分为一级召回24小时、二级小时、二级召回召回48小时、三级召回小时、三级召回72小时小时提高了药品使用的平安系数提高了药品使用的平安系数 企业召回有困难企业召回有困难当前药品市场竞争非常剧烈，低水平重复当前药品市场竞争非常剧烈，低水平重复建设现象仍然很严重，企业诚信意识和社建设现象仍然很严重，企业诚信意识和社会责任意识

46、普遍不高会责任意识普遍不高 缺陷药品所造成的危害价值要远大于其本缺陷药品所造成的危害价值要远大于其本身的价值，企业即使能够承受召回药品的身的价值，企业即使能够承受召回药品的损失，也无法承受其造成的危害价值损失，也无法承受其造成的危害价值 药品生产企业是药品生产企业是ADR监测实施的主体监测实施的主体药品生产企业应该是药品不良反响报告的主要来源药品生产企业应该是药品不良反响报告的主要来源药品不良反响监测为新药开发提供新思路药品不良反响监测为新药开发提供新思路有利于提高产品质量有利于提高产品质量开展开展ADRADR监测工作是社会公益事业监测工作是社会公益事业专业培训是开展工作的根底专业培训是开展工

47、作的根底1 1、对专业人员的培训、对专业人员的培训2、对销售人员的培训、对销售人员的培训3、ADR责任人的培训责任人的培训培训内容培训内容有关药品不良反响的一些根本概念设立药品不良反响监测的历史背景药品不良反响监测的法律依据我国药品不良反响情况及报告情况我国药品不良反响的报告程序建立本企业建立本企业ADR监测体系监测体系建建立立相相应应的的组组织织机机构构，指指定定专专兼兼职职人人员员负负责责本本企企业业药药品品不良反响报告和监测工作。不良反响报告和监测工作。建立健全建立健全?药品不良反响标准管理程序药品不良反响标准管理程序?，并认真贯彻落实。，并认真贯彻落实。举例：哈药集团制药六厂药品不良反

48、响处理流程如下：举例：哈药集团制药六厂药品不良反响处理流程如下：?药品不良反响药品不良反响/事件报告表事件报告表?的填报的填报方法方法 报表填写内容及填写方法报表填写内容及填写方法ADR过程记录不合格典型病例过程记录不合格典型病例药品不良反响报告的评价方法与步骤药品不良反响报告的评价方法与步骤ADR/ADE个例报表关联度分析评价程序个例报表关联度分析评价程序 分类：新的分类：新的 严重的严重的 一般的一般的新的新的 指药品说明书未载明的指药品说明书未载明的ADRADR严重的严重的 是指因服用药品引起以下损害情是指因服用药品引起以下损害情形之一的反响：形之一的反响： 1 1引起死亡；引起死亡；

49、2 2致癌、致畸、致出生缺陷；致癌、致畸、致出生缺陷； 3 3对生命有危险并能够导致人体对生命有危险并能够导致人体永久的或显著的永久的或显著的 伤残；伤残； 4 4对器官功能产生永久损伤对器官功能产生永久损伤 5 5导致住院或住院时间延长。导致住院或住院时间延长。 一般的一般的报表的上报类型报表的上报类型 报表内容及填写要求报表内容及填写要求患者的根本情况：患者的根本情况：病病人人根根本本情情况况各各项项要要逐逐一一填填写写，包包括括患患者者姓姓名名、性性别别、年年龄龄、出出生生日日期期、民民族族、体体重重、职职业业、原原患患疾疾病病、既既往往药药物物不不良良反反响响史史、家家族族药药物物过过

50、敏敏史史、以及通讯联系的记录等。以及通讯联系的记录等。 患者姓名应填写患者真实全名患者姓名应填写患者真实全名不良反响发生时间不良反响发生时间不良反响的表现，要求摘要描述，与可疑不良反响不良反响的表现，要求摘要描述，与可疑不良反响有关的临床检查结果要尽可能明确填写有关的临床检查结果要尽可能明确填写全面了解患者的既往病史全面了解患者的既往病史 报表内容及填写要求报表内容及填写要求报表内容及填写要求报表内容及填写要求用药起止时间用药起止时间用药原因用药原因并用药品并用药品不良反响结果不良反响结果 注意注意:不应将恢复期或恢复阶段的某些病症视为不应将恢复期或恢复阶段的某些病症视为后遗症。患者出现死亡结

51、局时，应注明死亡时间后遗症。患者出现死亡结局时，应注明死亡时间并进行死因分析，是原患疾病导致死亡，还是并进行死因分析，是原患疾病导致死亡，还是ADR导致，在分析根底上作出选择。导致，在分析根底上作出选择。报告质量存在的问题报告质量存在的问题患者根本情况患者根本情况不良反响名称不良反响名称不良反响过程描述不良反响过程描述疑心药品信息疑心药品信息ADRADR结果选择结果选择关联性评价意见关联性评价意见报表总体情况报表总体情况 原原患患疾疾病病即即病病历历中中的的疾疾病病诊诊断断，疾疾病病诊诊断断应应填填 写写标标准准全全称称。如如急急性性淋淋巴巴细细胞胞白白血血病病，不能填简称或缩写不能填简称或缩

52、写ALLALL。u填表人工作疏忽，未及时记录有关；填表人工作疏忽，未及时记录有关；u有些是因患者病情危重，迅速转院或短时死亡有些是因患者病情危重，迅速转院或短时死亡无法补充；无法补充；1.患者根本情况患者根本情况原患疾病或不良反响名称原患疾病或不良反响名称填写不妥或不正确举列填写不妥或不正确举列急非淋急非淋分娩胎盘剥去后分娩胎盘剥去后耳鸣耳鸣 尿灼热尿灼热绝经前期绝经前期潮红潮红 血管异常血管异常 刺激血管刺激血管双黄连过敏反响双黄连过敏反响低血压，呼吸困难低血压，呼吸困难胆囊病胆囊病急性淋巴性白血病急性淋巴性白血病产后宫缩无力产后宫缩无力肾盂肾炎肾盂肾炎更年期更年期静脉炎静脉炎全身过敏反响全

53、身过敏反响过敏性休克过敏性休克胆囊结石胆囊结石非医学用语原患疾病或不良反响名称原患疾病或不良反响名称填写不妥或不正确举列填写不妥或不正确举列皮肤反响皮肤反响死亡死亡胸闷胸闷 咯血咯血 泡沫样痰泡沫样痰药疹药疹血管毒性血管毒性青霉素青霉素I型变态反响型变态反响胃肠道反响胃肠道反响肌肉紧张肌肉紧张致畸致畸 妇科炎症妇科炎症 死胎死胎分裂症分裂症 精神病精神病细菌感染细菌感染皮疹皮疹猝死猝死 急性血管内溶血急性血管内溶血急性左心衰竭急性左心衰竭剥脱性皮炎剥脱性皮炎静脉炎静脉炎喉头水肿喉头水肿 皮疹皮疹腹痛腹痛 腹泻腹泻咬颌关节失调咬颌关节失调新生儿尿道下裂新生儿尿道下裂 胎死宫内胎死宫内精神分裂症精

54、神分裂症？名称不准确或笼 统 原患疾病或不良反响名称原患疾病或不良反响名称填写不妥或不正确举列填写不妥或不正确举列术后预防感染术后预防感染终止妊娠终止妊娠 药物流产药物流产 外感外感颈椎病术后颈椎病术后副作用副作用血色素沉淀血色素沉淀化脓性扁桃体炎化脓性扁桃体炎无力无力其它不明情况其它不明情况其它抗原虫药其它抗原虫药一般骨科一般骨科 阑尾炎术后阑尾炎术后早孕早孕外伤感染外伤感染胰腺炎胰腺炎便秘便秘慢性砷中毒慢性砷中毒眼睑肿痛眼睑肿痛药物性黄疸药物性黄疸 选择应明确器官选择应明确器官或解剖部位或解剖部位填写错误 ADRADR过程记录不合格典型病例过程记录不合格典型病例 胃胃肠炎炎甲甲氰咪呱咪呱注

55、射注射液液死死亡亡休克休克死亡死亡处理：理：无无 直接死直接死因：不因：不详仅告知告知诊断，断， ADR名称不名称不正确；无任何正确；无任何诊断依据断依据资料料胆囊胆囊结石石伴急伴急性胆性胆囊炎囊炎头孢哌酮钠粉粉针剂剂过敏敏性性休休克克用用药后手后手足麻木，足麻木，出冷汗，出冷汗，既而意既而意识模糊，血模糊，血压下降。下降。 处理：理：无无 停停药 紧急急抢救。救。ADR结果果 治愈治愈无无诊断依据，无断依据，无抢救救记录，ADR诊断可疑，断可疑，原患疾病原患疾病进展也展也可可导致感染性休致感染性休克克ADRADR过程描述不合格典型举例过程描述不合格典型举例 重症多形性红斑 患者因咽部不适而来

56、我院门诊诊断为急性咽峡炎，给予尼莫地平片一次30mg，一日3次；VitB6片 20mg ，一日3次；比奇尔片一次2片，一日3次治疗。患者病症未明显改善，于8月11日再次来我科门诊，给予穿王消炎片，谷维素，卡马西平，氨溴索口服液治疗。患者服药数日后，因“咽痛10天，全身红斑3天，加剧伴发热2小时，于8月22日入我院内科治疗，诊为重型多型红斑形药疹、咽炎；并于8月24日转入南京军区福州总医院治疗，诊断为“重症药疹(卡马西平)好转 仅表达了就诊过程和用药情况 没有皮疹形态描述和动态变化缺乏客观诊断依据 ADRADR过程描述不合格典型举例过程描述不合格典型举例 肝炎 患者自购“银消清服用三个月后出现尿

57、黄病症并且进行性加重。随即就诊于中山医院诊断为“药物性肝损害。经过治疗现病情自觉好转。 仅表达了就诊过程，没有客观的诊断依据 严重严重ADR一般都可归为药源性疾病，但按医学诊断标准一般都可归为药源性疾病，但按医学诊断标准衡量，仅有一般病症简单描述，没有提供相应的客观查衡量，仅有一般病症简单描述，没有提供相应的客观查体和试验诊断结果就属于无诊断依据的报告；体和试验诊断结果就属于无诊断依据的报告；对治疗抢救措施内容记录，如仅简单记录为停药抢救；停对治疗抢救措施内容记录，如仅简单记录为停药抢救；停药后保肝、脱敏治疗；或以停药、收入院、住院治疗、药后保肝、脱敏治疗；或以停药、收入院、住院治疗、紧急抢救

58、作为处理措施记录，是没有实质内容的记录，紧急抢救作为处理措施记录，是没有实质内容的记录，不能作为分析或诊断的参考。不能作为分析或诊断的参考。不良反响表现记录不完整不良反响表现记录不完整不良反响表现填写合格的标准不良反响表现填写合格的标准总总之之填填写写药药品品不不良良反反响响的的表表现现过过程程既既要要简简明明扼扼要要，又又要要包包括括整整个个反反响响过过程程的的动动态态变变化化，同同时时注注意意使使用用标准的医学术语。标准的医学术语。表表格格中中所所提提供供的的内内容容，必必须须到到达达足足以以使使评评价价人人对对该该报报告告进进行行药药源源性性疾疾病病的的诊诊断断和和鉴鉴别别诊诊断断，才才

59、是是填填写写合合格格的的报报表表。不不良良反反响响名名称称应应使使用用WHO统统一一规规定定的名称。的名称。 存在问题存在问题 疑心药品与并用药品选那么不正确；疑心药品与并用药品选那么不正确； 疑心药品信息无法确认商品名与通用名不一致且疑心药品信息无法确认商品名与通用名不一致且无法判断无法判断 中药汤剂未注明饮片成分中药汤剂未注明饮片成分 药品信息不正确属于一票否认的无效报表药品信息不正确属于一票否认的无效报表疑心药品信息核查情况疑心药品信息核查情况u填写疑心药品和并用药品时须参考文献报道信息，如不填写疑心药品和并用药品时须参考文献报道信息，如不良反响表现形式，良反响表现形式，ADR的发生时间

60、、发生率均需了解，的发生时间、发生率均需了解，并结合病人情况进行比较分析，在客观分析以后选择填并结合病人情况进行比较分析，在客观分析以后选择填写，并决定疑心药品和并用药品的排序写，并决定疑心药品和并用药品的排序u填报时还应注意不要忽略慢性病长期服药因素及经常服填报时还应注意不要忽略慢性病长期服药因素及经常服用的中药、保健品等，有时甚至需了解生活饮食习惯用的中药、保健品等，有时甚至需了解生活饮食习惯u客观记录并用药品十分必要，并用药品的信息可能提供客观记录并用药品十分必要，并用药品的信息可能提供以前不知道的药品之间的相互作用的线索，或者可以提以前不知道的药品之间的相互作用的线索，或者可以提供不良

61、反响的另外的解释供不良反响的另外的解释 注注 意意！报表严重程度分类不准确举例报表严重程度分类不准确举例原选原选择分择分类，类，原患疾原患疾病病原原ADR名称名称ADR描述分析及问描述分析及问题题重新归类重新归类严重严重的的双眼底双眼底视网膜视网膜下出血下出血皮疹皮疹肌注安妥碘肌注安妥碘2ML,一日一次一日一次,次日皮次日皮肤潮红肤潮红,全身不适全身不适,出现全身皮疹出现全身皮疹, 停停药后药后,给予维生素给予维生素C2丸、息斯敏丸、息斯敏3片，片，一日两次，三日后一日两次，三日后皮疹消失。皮疹消失。皮疹皮疹3天之天之内内痊愈，痊愈，应归为应归为一一般报表般报表报表严重程度分类不准确举例报表严

62、重程度分类不准确举例一一般般泌尿泌尿系感系感染染过敏过敏性休性休克克输液刚开始，患者就感觉全身瘙痒，很快发觉视力开始模糊，手发麻并且感觉心跳加快，胸闷，发冷，脸色发白，并出现短暂无意识状态，立即停止用药。血压：77mmHg/34mmHg；心率；心率100次次/分分。马上给予5mg地塞米松入壶，25mg非那根肌注，200mg氢化可的松琥珀酸钠入壶，约半小时后，不适症状逐渐消失。临床临床表现表现符合符合过敏过敏性休性休克诊克诊断，断，应归应归为为严严重病重病例例药品不良反响报告的评价方法与步骤药品不良反响报告的评价方法与步骤ADRADR报告评价的目的报告评价的目的ADRADR报告的主要评价方法报告

63、的主要评价方法ADR/ADEADR/ADE个例报表关联度个例报表关联度分析评价程序分析评价程序关联性评价标准关联性评价标准肯定肯定很可能很可能可能可能可能无关可能无关待评价待评价无法评价无法评价ADR/ADEADR/ADE个例报表个例报表关联度分析评价程序关联度分析评价程序总体原那么总体原那么病例分析原那么病例分析原那么评价内容评价内容思维路径思维路径综合分析综合分析纳入分类管理纳入分类管理总总 体体 原原 那么那么依依照照? ?药药品品不不良良反反响响报报告告和和监监测测管管理理方方法法? ?第第十十四四条条，核核查查? ?药药品品不不良良反反响响/ /事事件件报报告告表表? ?的的填填报报内内容容是是否否符符合合真真实实、完完整整、准确的要求。准确的要求。ADR因果关系分析原那么因果关系分析原那么时间方面的联系是否密切时间方面的联系是否密切是否具有联系的一贯性是否具有联系的一贯性联系的特异性联系的特异性联系强度联系强度 是否存在剂量反响关系是否存在剂量反响关系 有否其它原因或混杂因素有否其它原因或混杂因素谢 谢