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1、会计学1精神神经疾病精神神经疾病(jbng)治疗药治疗药第一页，共41页。一、抗精神(jngshn)病药 Antipsychotic drugs（抗精神(jngshn)分裂症药 Antischizophrenic drugs）发展(fzhn)历史 早期，许多不恰当的药物(yow)治疗，如鸦片、巴比妥类、和最近使用的胰岛素诱导的昏迷。 1938年，电击休克治疗，控制癫痫发作，也可减轻抑郁症，至今严重抑郁症仍使用电惊厥疗法。 1954年，FDA批准氯丙嗪Chlorpromazine正式上市，第一个抗精神病药。第1页/共40页第二页，共41页。发展(fzhn)历史 1958年，发现(fxin)氯氮平
2、（非典型抗精神病药）、氟哌啶醇 1963年，认识(rn shi)到多巴胺在精神分裂症中的重要作用 1993年，FDA批准利培酮上市 1996年，FDA批准奥氮平上市 1997年，FDA批准富马酸喹硫平（思瑞康）上市第2页/共40页第三页，共41页。脑内多巴胺系统功能亢进学说（多巴胺分泌过多或脑内受体对多巴胺敏感性过高）抑制多巴胺神经系统的功能，是目前绝大多数抗精神分裂症药物的基本作用(zuyng)机理。 经典的抗精神病药物：中枢多巴胺D2受体拮抗剂，不良反应较突出(t ch)（锥体外系副作用EPS、迟发性运动障碍TD、中枢抑制、体位性低血压）。 非经典的抗精神病药物：多巴胺-5-HT 受体拮抗
3、剂（SDAs），对中脑边缘系统的作用比对纹状体系统作用更具有选择性，较少产生EPS 。HOHONH2Dopamine第3页/共40页第四页，共41页。一、抗精神病药 Antipsychotic drugs（抗精神分裂症药 Antischizophrenic drugs）1. 吩噻嗪类 Phenothiazines2. 噻吨类 Thioxanthenes3. 丁酰苯类 Butyrophenones4. 二苯丁基哌啶类Diphenylbutylpiperidines第4页/共40页第五页，共41页。5. 苯酰胺类 Benzamides6. 二苯并氮杂卓类和二苯并氧氮卓类Dibenzodiazepi
4、nes andDibenzoxazepines第5页/共40页第六页，共41页。1、吩噻嗪类 Phenothiazines 抗精神病药1)、结构及作用、结构及作用2)、构效关系、构效关系3)、体内、体内(t ni)代谢代谢4)、稳定性、稳定性5)、代表药物、代表药物(yow)：盐酸氯丙嗪：盐酸氯丙嗪第6页/共40页第七页，共41页。1)、吩噻嗪类药物的结构及作用由抗组胺(z n)药异丙嗪发现吩噻嗪类抗精神病药NSCH2CH2CH2R1吩噻嗪类药物PhenothiazinesR29876432110N5SCH2CHN(CH3)2CH3异丙嗪 Promethazine抗过敏、晕动症、止吐第7页/共
5、40页第八页，共41页。药名氯丙嗪ChlorpromazineR1N(CH3)2R2Cl作用(zuyng)强度1乙酰丙嗪AcetylpromazineN(CH3)2COCH3 Cl COCH3 H OH2位含硫取代基主要用于止吐位含硫取代基主要用于止吐CH2CH2CH2R1 吩噻嗪环上取代(qdi)R210N98765S4321第10页/共40页第十一页，共41页。2)、吩噻嗪类药物的构效关系、吩噻嗪类药物的构效关系(gun x)（2）母核与侧链氨基之间相隔3个碳原子是基本结构特征,任何碳链的延长或缩短都将导致作用减弱或消失侧链末端(m dun)的碱性基团常为叔胺，可为直链的二甲胺基，也可为环
6、状的哌嗪基或哌啶基，其中含哌嗪侧链的作用较强CH2CH2CH2R1 烷基(wn j)侧链的改变R210N98765S4321第11页/共40页第十二页，共41页。第12页/共40页第十三页，共41页。3、丁酰苯类 Butyrophenones 抗精神病药（1）药名氟哌啶醇 Haloperidol溴哌利多(l du) Bromoperidol三氟哌多 TrifluperidolR1OHOHOHFC(CH2)3ONR1R2R2ClBrCF3第13页/共40页第十四页，共41页。3、丁酰苯类 Butyrophenones 抗精神病药（2）药名R1R2苯哌利多(l du) BenperidolH替米哌
7、隆 TimiperoneH匹泮哌隆 PipamperoneCONH2FC(CH2)3ONR1R2NNHONNHON第14页/共40页第十五页，共41页。NHN3、丁酰苯类 Butyrophenones 抗精神病药（3）OFOC(CH2)3 N螺哌酮 Spiperone第15页/共40页第十六页，共41页。C CH2 CH2 CH2 NFOXR1R2以三个碳原子最好 (zu ho)，红色(hngs)区域是具有抗精神病作用的基本结构苯环(bn hun)对位有氟取代丁酰苯类药物的构效关系酮基若被硫酮基、烯基、醚基代替或被还原，则抗精神病作用减弱延长、缩短或引入支链，都会引起活性下降叔胺常结合于六元杂
8、环中，如哌啶、四氢吡啶、哌嗪，且4位上应有取代基第16页/共40页第十七页，共41页。化学名: 1-(4-氟苯基)-4-4-(4-氯苯基)-4-羟基-1-哌啶基-1-丁酮 4-(4-chlorophenyl)-4-hydroxy-1-piperidinyl-1-(4-fluorophenyl)-1-butanone)作用：治疗精神分裂症、躁狂症。与吩噻嗪类相同，但无吩噻嗪类药物的毒性反应。稳定性：在室温、避光条件下稳定。 受自然光照射，颜色变深。105干燥部分(b fen)降解。 含氟有机化合物的鉴别反应。NClOHO*代表(dibio)药物氟哌啶醇(Haloperidol)F第17页/共40
9、页第十八页，共41页。4、二苯丁基哌啶类 Diphenylbutylpiperidines长效抗精神病药（1）FCH(CH2)3NR1R2FR1R2HNNHOOHCF3Cl药名匹莫齐特Pimozide五氟利多(l du)Penfluridol第18页/共40页第十九页，共41页。NHN4、二苯丁基哌啶类 Diphenylbutylpiperidines长效抗精神病药（2）OFCH(CH2)3 NF氟司必林 Fluspirilene第19页/共40页第二十页，共41页。5、苯酰胺类 Benzamides 抗精神病药（1）选择性多巴胺D2受体拮抗剂CONH(CH2)2N(C2H5)2CH3SO2C
10、ONHCH2H2NO2SNOCH3舒必利 SulpirideOCH3硫必利 TiaprideNH2ClC2H5OCH3CONHCH2CH2N(C2H5)2甲氧氯普胺第20页/共40页第二十一页，共41页。5、苯酰胺类 Benzamides 抗精神病药（2）选择性多巴胺D2受体拮抗剂OCH3CONHCH2BrC2H5NOCH3CONHCH3HNClCH3N CH2奈莫必利 NemonaprideOCH3瑞莫必利 Remoxipride第21页/共40页第二十二页，共41页。舒必利NNHCH3OSulpirideO S NH2O化学名： N-(1-乙基-2-吡咯烷基)-甲基-2-甲氧基-5-（氨基
11、磺酰基）-苯甲酰胺。手性：左旋体活性强，临床用外消旋体。作用(zuyng)：选择性拮抗D2受体，具有抗精神病作用(zuyng)和止吐作用(zuyng)，无镇静作用(zuyng)、锥体外系反应，副作用(zuyng)小。O CH3*代表(dibio)药物第22页/共40页第二十三页，共41页。药名氯氮平 Clozapine氯噻平 Clothiapine洛沙平 Loxapine阿莫沙平 AmoxapineXNHSOOR1HClClClR2ClHHHR3CH3CH3CH3HR1R26、二苯并氮杂卓类和二苯并氧氮卓类Dibenzodiazepines and DibenzoxazepinesR3NNN2
12、X58第23页/共40页第二十四页，共41页。氯氮平ClozapineNCH3Cl1H5化学名：8-氯-11-(4-甲基哌嗪)-5H-二苯并b,e1,4-二氮杂卓作用：选择性抑制多巴胺神经，特异性作用于中脑皮层的多巴胺神经元，并具有拮抗(ji kn)5-HT2的作用，锥体外系副作用低。属非经典抗精神病药物。副反应：粒细胞减少症，长期用药有成瘾性。8N1110NabcNde代表(dibio)药物第24页/共40页第二十五页，共41页。NONCH2CH2 NCH3NOF非经典(jngdin)抗精神病药新进展降低毒副作用（1）利培酮 Risperidone高选择性5-HT2/D2受体平衡(pnghn
13、g)拮抗剂第25页/共40页第二十六页，共41页。SNNNOOH奎硫平(Quetiapine，思瑞康)NHNNN非经典(jngdin)抗精神病药新进展降低毒副作用（2）CH3ClSCH3奥氮平(Olanzapine，再普乐)第26页/共40页第二十七页，共41页。抗精神病药基本(jbn)结构NNR3XNR1R2H2NO2SCONHCH2NOCH3 C2H5ON CH2OCH2CH3CH3NFOC(CH2)3NR1R2SXCHCH2CH2NR1R2SN R3CH2CH2CH2NR1R2FCH(CH2)3FNR1R2第27页/共40页第二十八页，共41页。三、抗抑郁药 Antidepressant
14、 drugs1.2.3.4.单胺氧化酶抑制剂 MAOMonoamine oxidase inhibitors5羟色胺重摄取抑制剂 SSRIsSerotonin-reuptake inhibitors去甲(q ji)肾上腺素重摄取抑制剂SNRINorepinephrine-reuptake inhibitors2肾上腺素受体阻断剂第28页/共40页第二十九页，共41页。发展(fzhn)历史 1950年代，单胺氧化酶抑制剂开发(kif)成功，异丙烟肼成为现代(xindi)第一个抗抑郁药 1958年，发表丙咪嗪的抗抑郁作用 1968年，Carlsson的研究成果，5-羟色胺再摄取抑制剂，2000年N
15、obel奖（重要神经递质DA ）。 1987年氟西汀上市，94年全球最畅销药品第二名第29页/共40页第三十页，共41页。1、单胺氧化酶抑制剂Monoamine oxidase inhibitors1N异丙烟肼 IproniazidCONHNHCH(CH3)2CONHNH2N异烟肼 Isoniazid高血压危象(wi xin)第30页/共40页第三十一页，共41页。1、单胺氧化酶抑制剂Monoamine oxidase inhibitors2 选择性MAOA可逆抑制剂托洛沙酮 Toloxatone吗氯贝胺 MoclobemideNOOHOCH2CH3ClCONHCH2CH2NO第31页/共40
16、页第三十二页，共41页。2、5羟色胺重摄取抑制剂Serotonin-reuptake inhibitors1XC (CH2)4OCH3NOCH2CH2NH2OF3CCHCH2CH2NHRR CH3R HX = Cl 氯伏沙明 ClovoxamineX = CF3 氟伏沙明 Fluvoxamine氟西汀 Fluoxetine Lily, 1986, 百忧解去甲(q ji)氟西汀 Demethyl fluoxetine唯一具有(jyu)单环结构第32页/共40页第三十三页，共41页。2、5羟色胺重摄取抑制剂Serotonin-reuptake inhibitors2ClNHCH3舍曲林 Sertr
17、alineNClCH2CH2NH茚达品 IndalpinePfizer, 左洛复第33页/共40页第三十四页，共41页。*OHN盐酸(yn sun)氟西汀FluoxetineCF3CH3,HCl结构：（RS）N-甲基-3-苯基(bn j)-3-（4-三氟甲基苯氧基）丙胺盐酸盐。作用：5-羟色胺重摄取抑制剂，用于治疗抑郁症。活性代谢物N-去甲氟西汀。第34页/共40页第三十五页，共41页。3、去甲、去甲(q ji)肾上腺素重摄取抑制剂肾上腺素重摄取抑制剂1（三环类抗抑郁药）（三环类抗抑郁药）药名R2丙米嗪 Imipramine地昔帕明 Desipramine氯米帕明 Clomipramine曲米
18、(q m)帕明 TrimipramineHHClH852NR2R113 R146791011对精神(jngshn)(CH2)3N(CH3)2 分裂症无效(CH2)3NHCH3(CH2)3N(CH3)2CH2CH(CH3)CH2N(CH3)2第35页/共40页第三十六页，共41页。3、去甲、去甲(q ji)肾上腺素重摄取抑制剂肾上腺素重摄取抑制剂2（三环类抗抑郁药）（三环类抗抑郁药）HNNNClCH2CH2CH2NHCH3马普替林 MaprotilineO阿莫沙平 Amoxapine第36页/共40页第三十七页，共41页。3、去甲、去甲(q ji)肾上腺素重摄取抑制剂肾上腺素重摄取抑制剂3（三环
19、类抗抑郁药）（三环类抗抑郁药）OCH(CH2)2N(CH3)2阿米替林 AmitriptylineCH(CH2)2N(CH3)2多塞平 DoxepinCH2(CH2)2NHCH3普罗(p lu)替林 Protriptyline第37页/共40页第三十八页，共41页。盐酸(yn sun)阿米替林AmitriptylineNCH3CH3化学名： N,N-二甲基-3-(10,11-二氢-5H-二苯并a,d环庚烯-5-亚基)-1-丙胺盐酸盐作用：镇静、抗胆碱、焦虑性或激动性抑郁症。优于丙米嗪稳定性：对光敏感，易被氧化。水溶液不稳定，有三种分解产物(chnw)。金属离子能催化降解，加入0.1%乙二胺四乙
20、酸二钠，可增加稳定性。,HCI第38页/共40页第三十九页，共41页。4、 2肾上腺素受体阻断剂 新进展1）作用(zuyng)机制：通过阻断 2肾上腺素受体，促进NA和5-HT的释放2）米氮平是目前唯一的去甲肾上腺素能和特异性5-羟色胺能抗抑郁药，代表着抗抑郁药的新进展。NN*NCH3米氮平(Mirtazapine)第39页/共40页第四十页，共41页。内容(nirng)总结会计学。 早期，许多不恰当的药物治疗，如鸦片、。巴比妥类、和最近(zujn)使用的胰岛素诱导的昏。也可减轻抑郁症，至今严重抑郁症仍使用。第1页/共40页。第2页/共40页。（多巴胺分泌过多或脑内受体对多巴胺敏感性过高）。（SDAs），对中脑边缘系统的作用比对纹状体系统。第3页/共40页。第4页/共40页。由抗组胺药异丙嗪发现吩噻嗪类抗精神病药。征,任何碳链的延长或缩短都将导致作用减弱或消失。6、二苯并氮杂卓类和二苯并氧氮卓类第四十一页，共41页。
