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1、新药研发相关知识介绍新药研发相关知识介绍主要内容主要内容1.1.新药研究开发的基本概念新药研究开发的基本概念2.2.新药发现新药发现3.3.新药开发新药开发药品药品： 指用于预防、治疗、诊断人的疾病，有目的地调节人的生理机指用于预防、治疗、诊断人的疾病，有目的地调节人的生理机能，并规定有适应症、用法和用量的物质。能，并规定有适应症、用法和用量的物质。药物的基本属性药物的基本属性: 安全性、有效性、稳定性、可控性安全性、有效性、稳定性、可控性新药新药: 指指(我国我国)未生产过的药品。已生产的药品改变剂型、改变给药未生产过的药品。已生产的药品改变剂型、改变给药途径、增加新适应症或制成新的复方制剂
2、，亦按新药管理。途径、增加新适应症或制成新的复方制剂，亦按新药管理。新药注册分类：新药注册分类： 中药天然药物中药天然药物 化学药品化学药品 生物制品生物制品1. 1. 新药研究开发相关概念新药研究开发相关概念古代药物：植物、动物、矿物古代药物：植物、动物、矿物生药生药汤剂、酒剂、汤剂、酒剂、 散剂、膏剂散剂、膏剂 酊剂、醑剂、酊剂、醑剂、 浸膏浸膏1818世纪中期，开始用动物实验对药物进行毒性测试。世纪中期，开始用动物实验对药物进行毒性测试。1919世纪后期，化学工业发展，为新药研究奠定基础。世纪后期，化学工业发展，为新药研究奠定基础。2020世纪世纪40-6040-60年代是新药研究的黄金
3、时代。年代是新药研究的黄金时代。 40 40年代：青霉素、链霉素、磺胺年代：青霉素、链霉素、磺胺 50 50年代：利血平，奋乃静年代：利血平，奋乃静 60 60年代：维拉帕米、山莨菪碱、胺碘酮年代：维拉帕米、山莨菪碱、胺碘酮 60 60年代后期：年代后期：-受体阻滞剂受体阻滞剂 70 70年代以末：新药开发速度减慢年代以末：新药开发速度减慢药物的起源药物的起源 世界新药研发（上市）速度世界新药研发（上市）速度6060年代年代 844844个个7070年代年代 665665个个8080年代年代 518518个个9090年代年代 约约400400个个世界新药类别分布世界新药类别分布抗感染药抗感染药
4、 20.78%20.78%心血管药心血管药 18.83%18.83%抗肿瘤药抗肿瘤药 13.96%13.96%神经精神药神经精神药 10.39%10.39%世界十大制药公司排行榜世界十大制药公司排行榜 1. Pfizer（辉瑞）美国（辉瑞）美国2. Johnson&Johnson（强生）美国（强生）美国3. sanofi-aventis（赛诺菲（赛诺菲-安万特）德国安万特）德国,法国法国4. Novartis（诺华）瑞士（诺华）瑞士5. GlaxoSmithKline（葛兰素史克）英国（葛兰素史克）英国6. Roche（罗氏）瑞士（罗氏）瑞士7. MSD（默沙东（默沙东/默克）美国默克）美国
5、8. Astrazeneca（阿斯利康）瑞典（阿斯利康）瑞典,英国英国9. Wyeth（惠氏）美国（惠氏）美国10. Abbott（雅培）美国（雅培）美国我国唯一一个在世界上获得认可的药物我国唯一一个在世界上获得认可的药物青蒿素青蒿素黄花蒿黄花蒿青蒿素青蒿素疟疾疟疾中药传统剂型：中药传统剂型： 汤、丸、散、膏、酒汤、丸、散、膏、酒缺点：缺点： 成分不清；成分不清；药效不明；药效不明；质量不可控；质量不可控；剂型难以现代化。剂型难以现代化。日本和韩国的中药和天然植物药日本和韩国的中药和天然植物药销售量占全世界的前两位，原料销售量占全世界的前两位，原料7575从我国购买，在国际市场上从我国购买，在
6、国际市场上覆盖率为覆盖率为8080。中药作为天然药物的独特优势中药作为天然药物的独特优势n中医药有系统而又完整的理论，有浩瀚的文献，遣方用药有规中医药有系统而又完整的理论，有浩瀚的文献，遣方用药有规律可循。律可循。n传统中药有悠久的临床使用基础，传统中药有悠久的临床使用基础，50005000年历史，疗效直接从人年历史，疗效直接从人体上取得体上取得n传统中药研究资源十分丰富传统中药研究资源十分丰富 我国天然药物共有我国天然药物共有1280712807种之多。其中植物药为种之多。其中植物药为1114611146种种 ，动，动物药物药15811581种，矿物药种，矿物药8080种，有完整记载的处方种
7、，有完整记载的处方1010万余首，剂型万余首，剂型4343种，中成药种，中成药50005000余种余种 n中药讲究炮制，讲究药物四性五味和归经。中药讲究炮制，讲究药物四性五味和归经。n中药多用复方，讲究君臣佐使。中药多用复方，讲究君臣佐使。中药现代化中药现代化定义定义：在中医药理论的指导下在中医药理论的指导下, ,以现代科学技术为手段以现代科学技术为手段, ,研究中药疗效的研究中药疗效的物质基础物质基础, ,发现中药的有效成分发现中药的有效成分, ,阐明中药的作用机制阐明中药的作用机制, ,并在中药有效成并在中药有效成分研究的基础上分研究的基础上, ,制定出国际上认可的中药质量标准制定出国际上
8、认可的中药质量标准; ;同时同时, ,要加强中药要加强中药新剂型的研究新剂型的研究, ,健全现代化的中药研发和生产管理体制健全现代化的中药研发和生产管理体制, ,使之符合国际上使之符合国际上认可的认可的GAPGAP、GLPGLP、GMPGMP、GCPGCP、GSPGSP等管理规范。等管理规范。中药现代化的核心是创新和发展，其内容包括原药材的现代化、中药剂中药现代化的核心是创新和发展，其内容包括原药材的现代化、中药剂型现代化、中药质量标准现代化、中药生物技术现代化、中医药理论现型现代化、中药质量标准现代化、中药生物技术现代化、中医药理论现代化和中医药信息现代化。代化和中医药信息现代化。植物细胞大
9、规模培养技术：中药材标准化生产！植物细胞大规模培养技术：中药材标准化生产！道路是曲折的，前途是光明的！道路是曲折的，前途是光明的！路漫漫其修远兮，吾将上下而求索！路漫漫其修远兮，吾将上下而求索！发现发现I 期期II 期期III 期期IV 期期政政府府审审批批临床前临床前研究研究临床实验临床实验 平均约平均约1515年年新药发现新药发现 新药开发新药开发 新药研发流程新药研发流程 新药证书 新药研发涉及的学科新药研发涉及的学科n药物化学药物化学n天然药物化学天然药物化学n生化药学生化药学n药理学药理学n毒理学毒理学n药剂学药剂学n制药工艺学制药工艺学n药物分析化学药物分析化学新药研发特点新药研发
10、特点n投资高投资高：需要合成大量的化合物，耗用大量的：需要合成大量的化合物，耗用大量的实验动物，耗资巨大。实验动物，耗资巨大。n周期长周期长：现一般认为得到一个新药需合成上万：现一般认为得到一个新药需合成上万个化合物，耗资数亿美元，时间个化合物，耗资数亿美元，时间10-1210-12年。年。n风险高风险高n利润高利润高n竞争激烈竞争激烈n全球生物和医药业年产值全球生物和医药业年产值20002000亿美元，其中亿美元，其中R&DR&D费用在费用在130130亿美元。亿美元。n新药开发成功率约为新药开发成功率约为1/100001/10000。从研发到市场准入平均花时。从研发到市场准入平均花时480
11、04800个工作日，耗资个工作日，耗资3 3亿美元。亿美元。2. 新药发现新药发现从天然产物中发现从天然产物中发现药物的提取分离药物的提取分离天然药物化学天然药物化学从现有药物改进从现有药物改进药物合成药物合成药物化学药物化学药物筛选药物筛选药理学药理学根据生理病理机制设计根据生理病理机制设计药理学药理学有些新药的发现是几个途径综合的结果有些新药的发现是几个途径综合的结果天然产物来源天然产物来源 植物植物 动物动物 微生物微生物 海洋生物海洋生物 矿物矿物 天然生物活性物质的特点天然生物活性物质的特点 新颖的结构类型（分子多样性）新颖的结构类型（分子多样性） 独特的药理活性独特的药理活性 资源
12、有限及地域性差异资源有限及地域性差异 有效成分含量很低有效成分含量很低 大多数结构复杂，作用强度不同大多数结构复杂，作用强度不同2.1 2.1 天然产物天然产物 从天然产物中发现从天然产物中发现- -植物植物 白藜芦醇白藜芦醇从天然产物中发现从天然产物中发现- -微生物微生物n青霉素、链霉素、氯霉素、土霉素、红霉素等重要的青霉素、链霉素、氯霉素、土霉素、红霉素等重要的抗感染药物。抗感染药物。青霉素青霉素 青霉菌 从天然产物中发现从天然产物中发现- -动物动物n从蛇毒得到的从蛇毒得到的a-Bungrotoxina-Bungrotoxin可与乙酰胆碱结合，可与乙酰胆碱结合，n从从PufferPuf
13、fer鱼得到的鱼得到的TetrodotoxinTetrodotoxin可阻断钠通道，可阻断钠通道，n从蜂毒中得到的从蜂毒中得到的ApamisApamis可阻断钙离子通道，而激活钾可阻断钙离子通道，而激活钾离子通道。离子通道。水蛭从天然产物中发现从天然产物中发现- -海洋生物海洋生物n还是一个待开拓的新的药物的研究资源还是一个待开拓的新的药物的研究资源2.2 2.2 以现有的药物为新药研究基础以现有的药物为新药研究基础优点：优点：n成功率大。成功率大。n改善药物的吸收，减少药物的毒副作用，减少耐受性，使药改善药物的吸收，减少药物的毒副作用，减少耐受性，使药物长效，速效，高效为研究目标。物长效，速
14、效，高效为研究目标。n天然药物的结构简化的代用品，还可以降低药物的成本。天然药物的结构简化的代用品，还可以降低药物的成本。 近年来随着生理生化机制的了解，得到了一些疾病治疗的突破性的药近年来随着生理生化机制的了解，得到了一些疾病治疗的突破性的药物，称物，称原型药物原型药物（Prototype DrugPrototype Drug）。）。随之出现了大量的随之出现了大量的“Me-too”Me-too”药物药物。“Me-too”Me-too”药物特指具有自己知识产权的药物，其药效和同类的突药物特指具有自己知识产权的药物，其药效和同类的突破性的药物相当。这种旨在避开破性的药物相当。这种旨在避开“专利专
15、利”药物的产权保护的新药研究，大药物的产权保护的新药研究，大都以现有的药物为先导物进行研究。例如兰索拉唑及其它的拉唑的研究是都以现有的药物为先导物进行研究。例如兰索拉唑及其它的拉唑的研究是以奥美拉唑为先导物的，其活性比奥美拉唑活性更强。以奥美拉唑为先导物的，其活性比奥美拉唑活性更强。 3.3.用药理模型筛选新药用药理模型筛选新药n现在应用的药物中有相当数量是筛选得到的。现在应用的药物中有相当数量是筛选得到的。n在许多大制药公司的研究室里，药物筛选仍是常规和在许多大制药公司的研究室里，药物筛选仍是常规和重要的工作。重要的工作。n一个化合物现常用多个病理模型筛选。一个化合物现常用多个病理模型筛选。
16、n我国在上海也建立了国家的新药筛选中心。我国在上海也建立了国家的新药筛选中心。艾利希研究抗梅毒药物艾利希研究抗梅毒药物n用螺旋体用螺旋体Treponema作作感染兔子的病原，逐一感染兔子的病原，逐一试验所合成的化合物，试验所合成的化合物，得到了具有选择性的抗得到了具有选择性的抗梅毒的药物胂凡纳明梅毒的药物胂凡纳明 该筛选方法存在的问题该筛选方法存在的问题n需要合成大量的化合物，耗用大量的实验动需要合成大量的化合物，耗用大量的实验动物，耗费巨大人力、物力、财力。物，耗费巨大人力、物力、财力。n现一般认为得到一个新药需合成上万个化合现一般认为得到一个新药需合成上万个化合物，耗资数亿美元，时间物，耗
17、资数亿美元，时间10-1210-12年。年。 HTS (High-throughput screening) : HTS (High-throughput screening) :是一种药物筛选是一种药物筛选新方法。采用分子、细胞水平的药物筛选模型，可从大量的新方法。采用分子、细胞水平的药物筛选模型，可从大量的样品中鉴别出对确定的分子靶点有相互作用的微量活性化合样品中鉴别出对确定的分子靶点有相互作用的微量活性化合物。计算机控制，自动化操作，可实现一药多选，具有快速、物。计算机控制，自动化操作，可实现一药多选，具有快速、微量、灵敏的特点。微量、灵敏的特点。 HTSHTS是新药发现的初始阶段，其目
18、标是利用相关的生物是新药发现的初始阶段，其目标是利用相关的生物分析找出有生物活性的化合物。观察的是药物与分子靶的相分析找出有生物活性的化合物。观察的是药物与分子靶的相互作用，能够直接认识药物的基本作用机制。目前所用的模互作用，能够直接认识药物的基本作用机制。目前所用的模型主要集中在受体、酶、离子通道以及各种细胞反应方面。型主要集中在受体、酶、离子通道以及各种细胞反应方面。近年来也出现了基因水平的药物筛选模型，使药物筛选的范近年来也出现了基因水平的药物筛选模型，使药物筛选的范围更加广泛。围更加广泛。解决方案解决方案- -高通量筛选高通量筛选HTSHTS筛选的基本步骤筛选的基本步骤第一步：选择分子
19、靶。选择的依据是来源于国际上医第一步：选择分子靶。选择的依据是来源于国际上医学生物学的新成果。目前国际常用的分子靶有以下几学生物学的新成果。目前国际常用的分子靶有以下几类：类：A A、细胞膜受体；、细胞膜受体；B B、离子通道蛋白；、离子通道蛋白；C C、酶蛋白；、酶蛋白；D D、细胞核受体；、细胞核受体；E E、转运蛋白。、转运蛋白。第二步：建立稳定表达分子靶的生物体系。第二步：建立稳定表达分子靶的生物体系。 靶是蛋白靶是蛋白-克隆相对应的蛋白，在大肠杆菌中表克隆相对应的蛋白，在大肠杆菌中表达和提纯；达和提纯； 靶是细胞受体靶是细胞受体-克隆出的基因转化到载体细胞中，克隆出的基因转化到载体细
20、胞中，建立稳定的细胞株。建立稳定的细胞株。第三步：建立简便快速的大规模的生物检测方法。第三步：建立简便快速的大规模的生物检测方法。第四步：进行大规模的药物筛选。第四步：进行大规模的药物筛选。3. 3. 新药开发研究新药开发研究n概念：验证临床前研究候选化合物安全、有效、稳定、概念：验证临床前研究候选化合物安全、有效、稳定、质量可控，直至获准新药上市的过程为新药开发研究。质量可控，直至获准新药上市的过程为新药开发研究。n新药开发研究分为新药开发研究分为临床前研究临床前研究和和临床研究临床研究两个阶段。两个阶段。药物制剂研究药效学评价药物代谢评价药物安全评价药物质量研究临床前研临床前研究究候选化合
21、候选化合物物III III 期临床试验II II 期临床试验I I 期临床试验IV IV 期临床试验新新 药药临床候选新药临床前研究临床前研究临床研究临床研究新药开发研究示意图新药开发研究示意图3.1 3.1 临床前研究临床前研究 3.1.1 3.1.1 药学研究：药学研究： 化学原料药要确证药物的化学结构；多组分药物，化学原料药要确证药物的化学结构；多组分药物，确定其主要药效成分的结构。在此基础上研究：制备确定其主要药效成分的结构。在此基础上研究：制备工艺、制剂处方、药物理化常数、纯度检查、含量测工艺、制剂处方、药物理化常数、纯度检查、含量测定、质量稳定性研究。定、质量稳定性研究。3.1.2
22、 3.1.2 药效学研究：药效学研究：评价化学物质的生物活性和确定药物作用机理。评价化学物质的生物活性和确定药物作用机理。评价方法：评价方法：体外细胞培养和酶系统体外细胞培养和酶系统离体动物组织试验离体动物组织试验整体动物试验（啮齿动物和非啮齿动物）整体动物试验（啮齿动物和非啮齿动物） 意义：意义：A. A. 发现研制新药及对药物进行再评价；发现研制新药及对药物进行再评价；B.B.为新药的临床研究奠定基础；为新药的临床研究奠定基础；C.C.补充临床研究的不足；补充临床研究的不足；D.D.揭示药效的物质基础，开展作用机制及配伍规律研究。揭示药效的物质基础，开展作用机制及配伍规律研究。3.1.3
23、3.1.3 一般药理学研究：一般药理学研究：指对新药主要药效作用以外广泛药理作用的研究。主要药物作用特征、指对新药主要药效作用以外广泛药理作用的研究。主要药物作用特征、对机体重要系统（神经、心血管、呼吸系统）的影响。对机体重要系统（神经、心血管、呼吸系统）的影响。A.A.精神神经系统：观察给药后动物的外表、毛发、姿势、步精神神经系统：观察给药后动物的外表、毛发、姿势、步态等行为活动。有无麻醉、催眠、镇静、体位变化等。态等行为活动。有无麻醉、催眠、镇静、体位变化等。B.B.心血管系统：给药后动物心率、心律、血压、心电图等有心血管系统：给药后动物心率、心律、血压、心电图等有无变化。无变化。C.C.
24、呼吸系统：给药后呼吸频率、幅度和节律变化。呼吸系统：给药后呼吸频率、幅度和节律变化。D.D.其他：消化、泌尿、血液、免疫等。其他：消化、泌尿、血液、免疫等。药物在体内的吸收、分布及排泄动力学，研究机体对受试药物的处药物在体内的吸收、分布及排泄动力学，研究机体对受试药物的处置规律。置规律。目的：目的：了解新药在动物体内动态变化的规律和特点了解新药在动物体内动态变化的规律和特点 内容：吸收、分布、排泻、血浆蛋白结合内容：吸收、分布、排泻、血浆蛋白结合方法：方法：及时收集和分析尿液、血液和粪便样品及对动物及时收集和分析尿液、血液和粪便样品及对动物解剖后的组织和器官。解剖后的组织和器官。 3.1.4
25、3.1.4 药代动力学研究药代动力学研究(ADME)(ADME)：3.1.5 3.1.5 毒理学测定毒理学测定急性毒性研究急性毒性研究单剂量和单剂量和/ /或多剂量短期给药。给药剂量向一定范或多剂量短期给药。给药剂量向一定范围增加，以确定试验化合物不产生毒性的最大剂量、发生严重毒性的剂围增加，以确定试验化合物不产生毒性的最大剂量、发生严重毒性的剂量水平及中等毒性剂量水平。量水平及中等毒性剂量水平。亚急性或亚慢性毒性研究亚急性或亚慢性毒性研究最少为最少为2 2个星期给药、个星期给药、3 3个或更多剂量个或更多剂量水平和水平和2 2个物种。个物种。慢性毒性研究慢性毒性研究用于人体一周或以上的药物，
26、必须要有用于人体一周或以上的药物，必须要有90-18090-180天的天的动物试验表明其安全性；若是用于慢性疾病治疗，必须进行一年或更长动物试验表明其安全性；若是用于慢性疾病治疗，必须进行一年或更长的动物试验。的动物试验。致癌性研究致癌性研究当一个化合物具有足够的前景进入人体临床试验时才当一个化合物具有足够的前景进入人体临床试验时才进行。进行。生殖研究生殖研究包括：抚养和交配行为、胚胎早期、早产和产后发育、包括：抚养和交配行为、胚胎早期、早产和产后发育、多代影响和致畸性。多代影响和致畸性。基因毒性或诱导研究基因毒性或诱导研究测定试验化合物是否引起基因突变或引起测定试验化合物是否引起基因突变或引
27、起微粒体或微粒体或DNADNA的损伤。的损伤。3.2 3.2 临床研究临床研究主要任务：主要任务：A A、按照、按照GCPGCP的要求和规定是在人体上确证新药的疗效和毒性。的要求和规定是在人体上确证新药的疗效和毒性。B B、临床研究是评价侯选药物能否成为一个新药的最终的标准，、临床研究是评价侯选药物能否成为一个新药的最终的标准，这一阶段称为这一阶段称为New drug application, NDA.New drug application, NDA. 新药临床试验分为新药临床试验分为、期。期。1、期（期（phase phase ）: :初步临床药理学及人体安全评价试验。初步临床药理学及人体
28、安全评价试验。观察人体对新药的耐受程度和药物代谢动力学观察人体对新药的耐受程度和药物代谢动力学（pharmacokineticspharmacokinetics）, ,为制定给药方案提供依据。为制定给药方案提供依据。 对象：健康志愿者。对象：健康志愿者。2 2、期（期（phase phase ）：是随机盲法对照临床试验。重新评价）：是随机盲法对照临床试验。重新评价药物的药代动力学和排泄情况；对新药有效性及安全性作出初药物的药代动力学和排泄情况；对新药有效性及安全性作出初步评价，推荐临床给药剂量。步评价，推荐临床给药剂量。 对象：少数病人志愿者。对象：少数病人志愿者。 3 3、期（期（phase
29、 phase ）：是扩大的多中心临床试验。应遵循随）：是扩大的多中心临床试验。应遵循随机对照原则，进一步评价有效性、安全性。机对照原则，进一步评价有效性、安全性。 对象：更大范围的病人志愿者。对象：更大范围的病人志愿者。 4 4、期（期（phase phase ）：是新药上市后监测。注意罕见不良反）：是新药上市后监测。注意罕见不良反应。应。3.3 3.3 新药的申报与审批新药的申报与审批 新药的申报：完成新药的申报：完成 期临床试验后经国家药品监督管理局期临床试验后经国家药品监督管理局批准，即发给批准，即发给“新药证书新药证书”；持有；持有“药品生产企业许可证药品生产企业许可证”，并，并符合符
30、合GMPGMP要求的企业或车间可同时发给批准文号，取得批准文号要求的企业或车间可同时发给批准文号，取得批准文号的单位方可生产新药。的单位方可生产新药。新新药药申申报报流流程程3.4 3.4 上市及监测上市及监测nIVIV期临床研究和上市后监测期临床研究和上市后监测n理解药物的作用机理和范围；理解药物的作用机理和范围；n研究药物可能的新的治疗作用；研究药物可能的新的治疗作用；n说明需要补充的剂量规格说明需要补充的剂量规格n上市后的药物副作用（上市后的药物副作用（Adverse drug reaction, ADR)Adverse drug reaction, ADR)报告报告n发现并在发现并在1515个工作日内报告个工作日内报告FDAFDAn年度报告年度报告Thank you!
