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1、硕士研究生药理学讲座硕士研究生药理学讲座 神经退行性疾病及其防治神经退行性疾病及其防治药物的研究进展药物的研究进展 11911-20042 1994年年11月月5日，离任日，离任5年的美国前总统里根在致美国人民的一年的美国前总统里根在致美国人民的一封公开信中，公布了自己患封公开信中，公布了自己患Alzheimers Disease这一消息。这一消息。 “我最近被告知我已经成为遭受阿尔茨海我最近被告知我已经成为遭受阿尔茨海默氏病折磨的数百万美国人中的一员默氏病折磨的数百万美国人中的一员 我的夫人南希和我都认为应该将其公之于我的夫人南希和我都认为应该将其公之于众，希望藉此提高公众对该疾病的认识。我
2、将众，希望藉此提高公众对该疾病的认识。我将和我深爱着的南希及家人一起在生命的旅途上和我深爱着的南希及家人一起在生命的旅途上继续行进，我打算多享受些大自然的乐趣并与继续行进，我打算多享受些大自然的乐趣并与我的朋友们和支持者们保持联系我的朋友们和支持者们保持联系”31 概述概述n神神经经退退行行性性疾疾病病(Neurodegenerative disease) 是是一一类类慢慢性性、进进行行性性神神经经疾疾病病。不不同同类类型型神神经经退退行行性性疾疾病病的的病病变变部部位位和和病病因因虽虽然然各各不不相相同同，但但大大脑脑特特定定区区域域的的迟迟发发性性神神经经细细胞胞退退行行性性病病变变、细细
3、胞胞丢丢失失是是它它们们的的共共同同特特征征，因因此此统统称称为为神神经经退行性疾病。退行性疾病。n神经退行性疾病主要包括神经退行性疾病主要包括 老年性痴呆老年性痴呆(Alzheimers disease, AD, 阿尔兹海默病阿尔兹海默病 ) 帕金森病（帕金森病（Parkinsons disease, PD） 亨廷顿病亨廷顿病 (Huntingtons disease, HD) 脊髓小脑共济失调（脊髓小脑共济失调（spinal cerebellar ataxias） 齿齿 状状 核核 红红 核核 苍苍 白白 球球 丘丘 脑脑 下下 核核 萎萎 缩缩 (denatatorubropallido
4、luydian atrophy) 肌萎缩侧索硬化症（肌萎缩侧索硬化症（Amyotrophic Lateral Sclerosis, ALS） 脊髓肌萎缩症（脊髓肌萎缩症（Spinal Musclar Atrophy） 可传播性海绵样脑病：可传播性海绵样脑病： Creutzfeldt-Jakob病（病（CJD）及新变异型及新变异型CJD4n神神经经退退行行性性疾疾病病病病因因及及发发病病机机制制复复杂杂，迄迄今今尚尚未未阐明，因此这类疾病的治疗一直是个难题。阐明，因此这类疾病的治疗一直是个难题。n近近十十年年来来，随随着着分分子子生生物物学学、神神经经生生物物学学及及行行为为科科学学等等多多学学
5、科科知知识识研研究究手手段段的的迅迅猛猛发发展展，神神经经退退行行性性疾疾病病病病因因和和病病变变机机制制的的研研究究有有了了许许多多新新的的发发现现。这这些些研研究究结结果果不不仅仅为为这这类类疾疾病病病病变变机机制制的的阐阐明明提提供供了了大大量量资资料料，同同时时也也为为寻寻找找相相应应的的治治疗疗药药物提供了新的思路和作用靶点。物提供了新的思路和作用靶点。5 2. 神经退行性疾病的研究进展神经退行性疾病的研究进展n n分子遗传学分子遗传学分子遗传学分子遗传学 遗遗遗遗传传传传因因因因素素素素在在在在神神神神经经经经退退退退行行行行性性性性疾疾疾疾病病病病中中中中发发发发挥挥挥挥着着着着
6、重重重重要要要要作作作作用用用用。近近近近1010年年年年，已已已已经经经经阐阐阐阐明明明明多多多多种种种种神神神神经经经经退退退退行行行行性性性性疾疾疾疾病病病病（如如如如ADAD、PDPD、HDHD、ALSALS等等等等）的的的的突突突突变变变变基基基基因因因因位位位位点点点点及其基因产物。及其基因产物。及其基因产物。及其基因产物。n n神经细胞死亡的机制神经细胞死亡的机制神经细胞死亡的机制神经细胞死亡的机制 近近近近年年年年研研研研究究究究发发发发现现现现，引引引引起起起起神神神神经经经经细细细细胞胞胞胞死死死死亡亡亡亡的的的的机机机机理理理理主主主主要要要要有有有有氧氧氧氧化化化化应应
7、应应激激激激机机机机制制制制、线线线线粒粒粒粒体体体体机机机机能能能能障障障障碍碍碍碍机机机机制制制制、兴兴兴兴奋奋奋奋性性性性毒毒毒毒性性性性机机机机制制制制、炎炎炎炎症症症症机机机机制制制制及及及及细细细细胞胞胞胞凋凋凋凋亡亡亡亡机机机机制制制制等等等等。它们之间相互影响，最终导致神经功能失调和细胞死亡。它们之间相互影响，最终导致神经功能失调和细胞死亡。它们之间相互影响，最终导致神经功能失调和细胞死亡。它们之间相互影响，最终导致神经功能失调和细胞死亡。n n导致神经病理变化的主要致病原因导致神经病理变化的主要致病原因导致神经病理变化的主要致病原因导致神经病理变化的主要致病原因 近近近近年年
8、年年来来来来采采采采用用用用组组组组织织织织化化化化学学学学方方方方法法法法在在在在人人人人脑脑脑脑中中中中陆陆陆陆续续续续发发发发现现现现不不不不溶溶溶溶性性性性沉沉沉沉积积积积物物物物（包包包包涵涵涵涵体体体体），如如如如LewyLewy体体体体（LewyLewy bodiesbodies）。进进进进一一一一步步步步研研研研究究究究发发发发现现现现，这这这这些些些些沉沉沉沉积积积积物物物物是是是是由由由由某某某某些些些些蛋蛋蛋蛋白白白白质质质质异异异异常常常常积积积积聚聚聚聚或或或或淀淀淀淀粉粉粉粉样样样样化化化化形形形形成成成成的的的的，是是是是某某某某些些些些神神神神经经经经退退退退行
9、行行行性性性性疾疾疾疾病病病病的的的的主主主主要致病原因（如表要致病原因（如表要致病原因（如表要致病原因（如表1 1所示）。所示）。所示）。所示）。6n n不同类型神经退行性疾病的研究进展不同类型神经退行性疾病的研究进展不同类型神经退行性疾病的研究进展不同类型神经退行性疾病的研究进展 ADAD、PDPD、HDHD、ALSALS等等等等表表表表1. 1. 1. 1. 某些由异常蛋白质积聚引起的神经退行性疾病某些由异常蛋白质积聚引起的神经退行性疾病某些由异常蛋白质积聚引起的神经退行性疾病某些由异常蛋白质积聚引起的神经退行性疾病7n n老老老老年年年年性性性性痴痴痴痴呆呆呆呆症症症症( (Alzhe
10、imers Alzheimers disease, disease, AD, AD, 阿阿阿阿尔尔尔尔兹兹兹兹海海海海默默默默病病病病) ) 是是发发生生在在老老年年期期及及老老年年前前期期的的一一种种慢慢性性进进行行性性退退化化性性脑脑变变性性疾疾病病，以以进进行行性性记记忆忆减减退退、认认知知障障碍碍、人人格格改改变变为为主主要要特特征。征。 n1907年年由由德德国国巴巴伐伐利利亚亚州州精精神神病病医医生生和和神神经经解解剖剖学学家家Alois Alzheimer最最先先报报道道。他他描描述述了了一一个个51岁岁女女病病人人的的大大脑脑皮皮层层内内神神经经元元纤纤维维缠缠结结和和粟粟粒粒
11、状状病病灶灶，伴伴有有进进行行性性痴痴呆呆（病病人人有有进进展展性性妄妄想想狂狂和和短短期期记忆力缺失，最后明显痴呆，直到死亡历时记忆力缺失，最后明显痴呆，直到死亡历时5年）。年）。 n曾曾经经有有一一个个时时期期，65岁岁以以前前由由于于神神经经系系统统变变性性造造成成的的痴痴呆呆病病 例例 称称 作作 早早 老老 性性 痴痴 呆呆 （ presenile dementia） ， 即即Alzheimer病病。65岁岁以以后后由由于于神神经经系系统统变变性性造造成成的的痴痴呆呆病病例例称称作作老老年年性性痴痴呆呆（senile dementia）。近近年年来来研研究究认认为为早早老老性性痴痴呆
12、呆和和老老年年性性痴痴呆呆两两者者的的病病理理过过程程基基本本上上是是一一致致的的，总总 称称 为为 Alzheimer型型 老老 年年 性性 痴痴 呆呆 （ Senile dementia of Alzheimers type, SDAT），），简称简称AD。2.1 2.1 老年性痴呆老年性痴呆老年性痴呆老年性痴呆( (AD)AD)的研究进展的研究进展的研究进展的研究进展8nAD在在西西方方是是死死亡亡原原因因的的第第四四位位 (前前三三位位分分别别为为冠冠心心病病、癌癌症症和和中中风风 )。目目前前，美美国国有有约约400-450万万人人患患有有AD，每每年年因因AD死死亡亡的的人人数数约
13、约10万万，每每年年的的医医疗疗费费用用超超过过800亿亿美美元元。预预计计到到2050年年，将有将有1600万美国人患上这种病。万美国人患上这种病。 n我我国国有有关关AD的的流流行行病病学学调调查查尚尚不不完完善善，一一般般认认为为65岁岁以以上上人人群群中中痴痴呆呆的的患患病病率率约约为为4%，发发病病率率为为0.6%-1.2%。据据估估计计， 我我国国AD患患病病人人数数已已超超过过500万万，约约占占全全世世界界总总患患病病人人数数的的1/4；北北京京市市65岁岁以以上上老老年年人人痴痴呆呆患患病病率率为为7%。随随着着老老龄龄化化社社会会进进程程的的加加剧剧，预预计计到到2050年
14、年，我我国国AD患患者者将将超超过过3000万万，预预期期医医疗疗费费用用将超过将超过1万亿。万亿。nAD主主要要病病理理改改变变为为老老年年斑斑 (SP)、神神经经原原纤纤维维缠缠结结 (NFT)及及大大量量神经元丧失神经元丧失，主要发生在前脑基底、海马和大脑皮层。，主要发生在前脑基底、海马和大脑皮层。nAD的的病病因因复复杂杂，目目前前尚尚未未明明确确，但但有有以以下下几几种种学学说说与与AD发发病病有有关关。包包括括基基因因学学说说、胆胆碱碱能能学学说说、传传染染学学说说、铝铝中中毒毒学学说说、自自由由基基学学说说、炎炎症症学学说说、钙钙超超载载学学说说、代代谢谢紊紊乱乱学学说说等等。但
15、但目目前可以肯定的是，前可以肯定的是，遗传和衰老遗传和衰老是与是与AD关系最为密切的两个因素。关系最为密切的两个因素。9 近近10-15年年，有有关关AD的的分分子子遗遗传传学学研研究究取取得得了了明明显显进进展展，通通过过基基因因连连锁锁技技术术对对家家族族性性AD（FAD）进进行行研研究究的的结结果果表表明明，至至少有少有4种基因种基因与与FAD的发病密切相关。的发病密切相关。淀淀粉粉样样蛋蛋白白前前体体蛋蛋白白(APP)基基因因：位位于于第第21染染色色体体(21q21.3-q22.05)，该该基基因因和和FAD及及Down综综合合征征(21三三体体)都都有有关关。目目前前已已发现至少有
16、发现至少有12种错义突变，分别和早发型或晚发型种错义突变，分别和早发型或晚发型AD相关。相关。 载载脂脂蛋蛋白白E(apoE)基基因因：定定位位在在19号号染染色色体体19q12-q13，人人类类apoE具具有有多多态态性性(至至少少已已知知有有2、3、4三三种种类类型型)，其其中中3型型可可与与tau蛋蛋白白和和微微管管相相关关蛋蛋白白(MAP)-2相相结结合合，被被认认为为是是生生成成淀淀粉粉样样斑斑的的分分子子伴伴体体。apoE-4基基因因是是晚晚发发AD (60岁岁以以上上起起病病)的的重重要要危危险因子，有近险因子，有近2/3的的AD患者至少有一个患者至少有一个apoE-4等等位基因
17、。位基因。2.1.1 基因学说基因学说ADAD的的的的分子遗传学研究进展分子遗传学研究进展分子遗传学研究进展分子遗传学研究进展10早早老老蛋蛋白白-1(也也叫叫早早老老素素-1，presenilin，PS-1) 基基因因：近近年年来来从从早早发发型型AD的的连连锁锁分分析析研研究究中中发发现现，在在染染色色体体14q上上有有与与AD相相关关连连锁锁的的PS-1基基因因(14q243)。现现已已阐阐明明了了PS-1基基因因组组的的结结构构，并并已已发发现现至至少少有有35种种错错义义突突变变与与FAD相相关关。早早发发型型AD起起病病年年龄龄多多在在40-50岁之间，但也有部分病人起病于岁之间，
18、但也有部分病人起病于2040岁。岁。早早老老蛋蛋白白-2（PS-2）基基因因：近近年年从从PS-1基基因因克克隆隆研研究究中中，发发现现1号号染染色色体体上上的的PS-2基基因因也也和和AD的的发发病病机机制制相相关关，并并发发现现其其编编码码的的多多肽肽可可读读框框中中，含含448个个氨氨基基酸酸，和和PS-1基基因因蛋蛋白白相相似似。该该基基因因的的突突变变与与祖祖先先来来自自德德国国黑黑森森州州VG家家族族性性AD患者有关。患者有关。 遗遗传传因因素素是是AD发发病病的的重重要要因因素素，但但不不是是唯唯一一因因素素，其其他他非非遗遗传因素亦起着重要作用。传因素亦起着重要作用。 1170
19、年代初发现胆碱能系统与学习记忆密切相关。年代初发现胆碱能系统与学习记忆密切相关。随随后后经经过过大大量量的的研研究究证证实实AD患患者者胆胆碱碱乙乙酰酰化化酶酶 (ChAT)、乙乙酰酰胆胆碱碱酯酯酶酶 (AChE)和和乙乙酰酰胆胆碱碱 (ACh)合合成成、释释放放、摄摄取取等等功功能能均均有有不不同同程程度度损损害害，伴伴胆胆碱碱能能神神经经元元缺缺失失和和变变性，进而提出性，进而提出AD的胆碱能损伤学说。的胆碱能损伤学说。但但胆胆碱碱能能损损伤伤并并非非特特异异，其其他他原原因因所所致致痴痴呆呆也也可可造造成成，故胆碱能受损可能是多种原因所致痴呆的共同的归宿。故胆碱能受损可能是多种原因所致痴
20、呆的共同的归宿。胆胆碱碱能能假假说说被被药药理理学学家家接接受受后后开开发发出出胆胆碱碱酯酯酶酶抑抑制制剂剂，反反过过来来证证明明了了这这一一假假说说的的正正确确性性。到到目目前前为为止止，调调节节胆胆碱能系统功能仍然是临床治疗碱能系统功能仍然是临床治疗AD药物的作用主流。药物的作用主流。 2.1.2 胆碱能学说胆碱能学说12为为 数数 不不 少少 的的 研研 究究 者者 认认 为为 AD可可 能能 类类 似似 于于 Kuru及及Creutzfeldt-Jakob病，是由朊病毒病，是由朊病毒 (Prion)引起的。引起的。朊朊病病毒毒是是一一种种缺缺乏乏核核酸酸的的蛋蛋白白性性传传染染颗颗粒粒
21、，由由于于某某种种原原因因，朊朊病病毒毒的的正正常常形形式式经经过过复复杂杂的的过过程程转转变变成成不不正正常的蛋白形式。常的蛋白形式。在在AD中中可可出出现现严严重重的的病病理理改改变变嗜嗜银银、嗜嗜刚刚果果红红的的淀淀粉粉沉沉着着斑斑，这这种种斑斑被被命命名名为为Kuru斑斑。使使人人们们有有理理由相信病理改变相似性是由相信病理改变相似性是AD中朊病毒感染证据。中朊病毒感染证据。但直至今日，尚未从但直至今日，尚未从AD脑中真正分离出病毒。脑中真正分离出病毒。 2.1.3 传染学说传染学说13研研究究表表明明，遗遗传传、年年龄龄、环环境境等等因因素素，可可使使炎炎性性蛋蛋白白质质和和小小胶胶
22、质质细细胞胞活化。活化。在在AD患患者者，神神经经元元的的损损害害大大多多因因机机体体对对病病原原体体的的炎炎症症反反应应，而而非非因因病病原原体体本本身身所所致致。炎炎症症反反应应既既对对病病变变区区的的病病原原体体碎碎片片，也也对对周周围围旁旁观观神神经经元元造造成成损损害害而而产产生生更更多多病病灶灶，形形成成一一个个不不断断加加强强的的自自身身毒毒性性环路，由病变局部的胶质细胞产生并维持。环路，由病变局部的胶质细胞产生并维持。胶胶质质细细胞胞吞吞噬噬外外源源性性A，但但不不产产生生分分解解反反应应，它它们们在在吞吞噬噬后后被被激激活活，产产生生各各种种炎炎性性介介质质，如如炎炎性性补补
23、体体C1a、C3 、C4，细细胞胞因因子子如如IL-1、IL-6、IFN-、TNF-等等，造造成成AD的的慢慢性性炎炎症症并并能能促促进进APP合合成成，导致导致 A大量产生而在脑组织中沉积。大量产生而在脑组织中沉积。通通过过免免疫疫组组织织化化学学、生生物物化化学学及及分分子子生生物物学学等等手手段段对对AD及及未未患患AD尸尸体体脑脑组组织织进进行行研研究究发发现现，AD脑脑内内炎炎性性反反应应的的中中心心是是A、NFT及及神经元退行性变。神经元退行性变。2.1.4 免疫炎症学说免疫炎症学说14铝铝铝铝中中中中毒毒毒毒学学学学说说说说：流流行行病病学学调调查查表表明明，长长期期接接触触或或
24、高高铝铝饮饮食食者者，AD的的患患病病率率明明显显提提高高。AD患患者者脑脑中中铝铝含含量量往往往往是是正正常常对对照照组组的的4倍倍。铝铝在在脑脑内内以以硅硅酸酸盐盐形形式式存存在在，能能够够促促进进 A的的沉沉积积和和神神经经元元纤纤维维缠缠结结 (NFT)，阻阻抑抑蛋蛋白白质质的的合合成成。但但也也有有不不同同的的实实验验结结果果，一一些些研研究究表表明明，铝铝所所造造成成的的NFT和和AD患患者者大大脑脑内内的的NFT病病理理结结构构不不尽尽相相同同，也也有有认认为为AD患者血清及脑铝并不升高。患者血清及脑铝并不升高。自自自自由由由由基基基基学学学学说说说说：由由于于脑脑含含有有高高度
25、度不不饱饱和和脂脂肪肪酸酸、儿儿茶茶酚酚胺胺，进进行行着着较较高高水水平平的的氧氧化化代代谢谢。故故是是自自由由基基最最易易侵侵袭袭的的靶靶器器官官，而而脑脑内内自自由由基基清清除除形形成成保保护护剂剂的的水水平平相相当当低低。脑脑老老化化过过程程中中，神神经经元元细细胞胞膜膜上上不不饱饱和和脂脂肪肪酸酸被被氧氧化化而而产产生生大大量量自自由由基基，损损伤伤细细胞胞膜膜、细细胞胞器器。以以线线粒粒体体的的损损伤伤最最为为严严重重。但但究究竟竟AD脑脑中中自自由由基基增增加加是是引引起起AD病病因因抑抑或或是是AD发发病病过过程程中中的的结结果果，虽虽未未有有定定论论，但但趋趋向向于于“因因果果
26、同同一一”的观点。的观点。 2.1.5 铝中毒学说和自由基学说铝中毒学说和自由基学说铝中毒学说和自由基学说铝中毒学说和自由基学说15钙钙钙钙超超超超载载载载学学学学说说说说：正正常常生生理理性性钙钙浓浓度度是是维维持持神神经经元元的的正正常常功功能能所所必必须须的的，如如葡葡萄萄糖糖代代谢谢降降低低则则会会引引起起Ca2+内内流流增增加加。A过过度度产产生生则则会会引引发发细细胞胞内内Ca2+浓浓度度升升高高，导导致致神神经经细细胞胞功功能能紊紊乱乱。过过高高的的Ca2+水水平平激激活活一一系系列列与与细细胞胞毒毒性性有有关关的的酶酶，引引起起细细胞胞结结构构区区的的破破坏坏，并并促促进进Ta
27、u蛋蛋白白高高度度磷磷酸酸化化，导导致致细细胞胞进进一一步步受受损损，为为AD神经变性病变提供最后共同通路。神经变性病变提供最后共同通路。代代代代谢谢谢谢紊紊紊紊乱乱乱乱学学学学说说说说：人人体体衰衰老老、机机体体能能量量代代谢谢下下降降，导导致致脑脑功功能能不不足足。通通常常在在正正常常情情况况下下所所有有组组织织均均可可合合成成APP。在在AD患患者者则则易易发发生生 A沉沉积积，进进而而形形成成老老年年斑斑和和NFT。另另外外谷谷氨氨酸酸是是脑脑内内兴兴奋奋性性氨氨基基酸酸，在在学学习习记记忆忆、突突触触可可塑塑性性等等方方面面有有重重要要作作用用。若若脑脑内内谷谷氨氨酸酸升升高高使使其
28、其受受体体过过度度激激活活， Ca2+内内流流增增加加，细细胞胞内内钙钙超超载致神经元死亡，并可使载致神经元死亡，并可使Tau蛋白产生类神经纤维缠结的聚合物。蛋白产生类神经纤维缠结的聚合物。 2.1.6 钙超载学说钙超载学说钙超载学说钙超载学说和代谢紊乱学说和代谢紊乱学说和代谢紊乱学说和代谢紊乱学说16 人人们们通通过过脑脑病病理理研研究究发发现现，老老年年性性痴痴呆呆(AD)患患者者脑脑组组织织内内-淀淀粉粉样样蛋蛋白白(Amyloid-protein，A)明明显显增增多多，并并形形成成大大量量的的老老年年斑斑。现现有有大大量量的的实实验验结结果果和和临临床床资资料料表表明明，A是是各各种种
29、原原因因诱诱发发AD的的共共同通路，是同通路，是AD形成和发展的关键因素。形成和发展的关键因素。2.2.1.71.7 - -淀粉样蛋白淀粉样蛋白淀粉样蛋白淀粉样蛋白( (A) A) 与与与与ADADAADementiaDementiaAPPAA积聚积聚炎症反应炎症反应氧化损害氧化损害神经元丧失神经元丧失突触丧失突触丧失神经递质缺乏神经递质缺乏老年斑老年斑神经原纤维缠结神经原纤维缠结171853年年德德国国病病理理学学家家Virchow发发现现，大大脑脑皮皮层层含含有有一一种种球球状状斑斑，斑斑的的中中心心是是一一种种细细丝丝样样物物质质，周周围围是是一一些些不不正正常常的的神神经经突突。他他认
30、认为为细细丝丝样样物物质质是是一一种种淀淀粉粉样样物物质质，并并命命名名为为“Amyloid”。1907年年Alzheimer第第一一次次报报告告了了老老年年斑斑是是进进行行性性痴痴呆呆的的病病理理基基础础。由由此此，这这种种以以老老年年斑斑为为病理特点的进行性痴呆称之为病理特点的进行性痴呆称之为Alzheimer病。病。到到本本世世纪纪80年年代代，对对Amyloid的的研研究究有有了了突突破破性性进进展展。1984年年，Glenner和和Wong从从AD患患者者的的脑脑膜膜血血管管壁壁中中首首次次分分离离出出了了Amyloid。他他们们发发现现这这种种物物质质的的三三维维结结构构呈呈型型折
31、折叠叠，从从而而称称“-Amyloid” (A)。1985年年Masters和和Beyreuther从从老老年年斑斑中中心心分分离离出出来来了了一一种种蛋蛋白白质质，这这种种蛋蛋白白质质与与A具具有有相相同同的的分分子子量量和和氨氨基基酸酸序序列列，并并且且能能与与相相同同的的抗抗体体结结合合，从从而而证证实实了了老老年年斑斑中中心心也也是是由由A组组成成 。181987年年Kang等等在在21号号染染色色体体长长臂臂中中段段发发现现了了一一个个基基因因，它它含含有有A的的全全部部密密码码，这这个个基基因因编编码码的的蛋蛋白白被被称称为为A前前体体蛋蛋白白(APP)，由由695770个个氨氨基
32、基酸酸组组成成，是是一一种种跨跨膜膜糖糖蛋蛋白。白。APP有有 二二 条条 代代 谢谢 途途 径径 。 原原 发发 途途 径径 是是 在在 -分分 泌泌 酶酶 (-Secretase)作作用用下下，在在APP第第16位位的的赖赖氨氨酸酸上上进进行行裂裂解解并并产产生生可可溶溶性性的的-APPs，-APPs具具有有神神经经营营养养和和促促神神经经细细胞胞发发育育作作用用，可可通通过过降降低低细细胞胞内内的的Ca2+浓浓度度起起到到神神经经细细胞胞保保护护作用。作用。另另一一条条途途径径是是在在-分分泌泌酶酶(-Secretase)和和-分分泌泌酶酶(-Secretase)的的作作用用下下裂裂解解
33、产产生生1-40或或1-42个个氨氨基基酸酸的的A肽肽，即即A40和和A42个氨基酸的个氨基酸的肽肽(即即40和和42)。19AmyloidAmyloid precursor protein (APP) and its metabolites precursor protein (APP) and its metabolitesNATURE REVIEWS NATURE REVIEWS | | NEUROSCIENCE,NEUROSCIENCE,NEUROSCIENCE,NEUROSCIENCE,2004200420用用不不同同的的蛋蛋白白酶酶抑抑制制剂剂可可分分别别阻阻断断A40和和A42的
34、的生生成成，提提示示-分分泌泌酶酶可可能能有有二二种种不不同同的的形形式式。-40分分泌泌酶酶是是一一种种半半胱胱氨氨酸酸分分泌泌酶酶；-42分分泌泌酶酶是是一一种种丝丝氨氨酸酸蛋蛋白白分分泌泌酶酶，二二者者分分别别产产生生A40和和A42，它它们们均均是是神神经经细细胞胞的的正正常常代代谢产物。谢产物。在在正正常常情情况况下下脑脑组组织织以以生生成成A40为为主主，而而在在AD时时，A42升升高高。A42是是一一种种不不溶溶性性的的肽肽，它它比比40更更容容易易导致淀粉样物质的生成。导致淀粉样物质的生成。已已有有大大量量的的研研究究证证明明，A42增增加加与与AD发发病病密密切切相相关关，主
35、主要要引引起起脑脑组组织织形形成成不不溶溶性性的的淀淀粉粉样样沉沉积积，即即AD特特有有的的病病理理改改变变。同同时时，研研究究也也已已证证明明，A42是是淀淀粉粉样样斑斑块块中中的主要成份。的主要成份。21目目前前已已证证实实，A具具有有神神经经毒毒性性作作用用,它它通通过过破破坏坏膜膜的的完完整整性性及及增增加加细细胞胞内内离离子子的的渗渗透透性性导导致致细细胞胞损损伤伤。不不溶溶性性的的A聚聚集集可可能能在在细细胞胞膜膜上上形形成成非非特特异异性性的的离离子子通通道道，并并引引起起细细胞胞内内Ca2+浓浓度度增增加加。A还还可可阻阻滞滞膜膜的的Na+/K+ATP酶酶的的活活性性, Na+
36、/Ca2+交交换换增增加加，并并导导致致细细胞胞内内Ca2+浓浓度度增增高高。另另外外， A可可使使细细胞胞膜膜磷磷脂脂超超氧氧化化，从从而而抑抑制制磷磷酸酸化化过过程程并并减减少少ATP的的形形成成及及降降低低细细胞胞内内的的pH值值，最最终终导导致致细胞损伤和死亡。细胞损伤和死亡。A增增高高可可引引起起斑斑块块沉沉积积，还还可可能能激激活活小小胶胶质质神神经经细细胞胞，而而触触发发炎炎症症反反应应，引引起起神神经经退退行行性性变变。在在正正常常情情况况下下，小小胶胶质质细细胞胞通通过过清清除除淀淀粉粉样样沉沉积积物物，对对减减少少和和防防止止斑斑块块的的形形成成起起到到了了积积极极的的作作
37、用用。但但在在AD情情况况下下，不不溶溶性性A过过度度产产生生，可可造造成成A生生成成和和吸吸收收、降降解解之之间间的的平平衡衡产产生生紊乱，从而促进斑块形成。紊乱，从而促进斑块形成。22A级联效应假说（级联效应假说（ The amyloid cascade hypothesis）(a) After processing of APP by - and -secretase, A is secreted and (b) aggregates into fibrils that deposit in senile plaques. Fibrils and plaques can induce n
38、eurotoxicity (c) directly or (d) indirectly, e.g. by the formation of NFTs. (e) A possible treatment concept is immunization with A, which can induce an Fc receptor mediated clearance process by phagocytic microglia cells. 23The cascade is initiated by the The cascade is initiated by the generation
39、ofgeneration of amyloid amyloid- -42 (A42 (A42). 42). In familial early onset AD, AIn familial early onset AD, A42 42 is overproduced owing to is overproduced owing to pathogenic mutations. pathogenic mutations. In sporadic AD, various factors In sporadic AD, various factors can contribute to an inc
40、reased can contribute to an increased load of Aload of A4242 oligomers oligomers and and aggregates.aggregates. Amyloid Amyloid- - oligomersoligomers might directly injure the synapses might directly injure the synapses andand neurites neurites of brain neurons, in of brain neurons, in addition to a
41、ctivatingaddition to activating microglia microglia andand astrocytes astrocytes. . TauTau pathology, which contributes pathology, which contributes substantially to the disease substantially to the disease process throughprocess through hyperphosphorylated tauhyperphosphorylated tau and and tangles
42、, is triggered by Atangles, is triggered by A42. 42. NATURE REVIEWS NATURE REVIEWS | | NEUROSCIENCE,NEUROSCIENCE,NEUROSCIENCE,NEUROSCIENCE,2004200424神神经经原原纤纤维维缠缠结结(NFTs，AD的的主主要要病病理理改改变变之之一一），是是引引起起神神经经元元退退化化的的主主要要原原因因之之一一，其其主主要要成成分分是是异异常常过过度度磷磷酸酸化化的的微微管管相相关关蛋蛋白白(MAP)tau。微微管管是是神神经经细细胞胞中中参参与与胞胞体体与与轴轴突
43、突营营养养输输送送的的通通道道，是是细细胞胞骨骨架架的的重重要要成成分分，由管蛋白和由管蛋白和MAP组成，组成，tau是是MAP的主要成分。的主要成分。在在AD脑脑中中，异异常常过过度度磷磷酸酸化化的的tau蛋蛋白白含含量量显显著著增增高高，它它聚聚集集成成双双螺螺旋旋丝丝(PHFs)形形式式，丧丧失失了了促促进进微微管管组组装装的的生生物物活活性性，导导致致细细胞胞骨骨架架的的结结构构异异常常和和神神经经细细胞胞死死亡亡。另另外外，tau蛋蛋白白也也是是神神经经纤纤丝丝(NT)及及老老年年斑斑中中的的营营养养不不良良突起的主要成分。突起的主要成分。2.2.1.81.8 tautau蛋白与蛋白
44、与蛋白与蛋白与ADAD25正正常常的的tau蛋蛋白白是是一一种种含含磷磷的的蛋蛋白白质质，主主要要分分布布于于人人类类大大脑脑的的额额叶叶、颞颞叶叶、海海马马及及内内嗅嗅区区，躯躯体体感感觉觉及及运运动动区区的的皮皮质质均均有有分分布布，外外周周神神经经系系统统含含量量也也较较丰丰富富，而而小脑中较少。小脑中较少。人人tau蛋蛋白白主主要要定定位位于于神神经经元元轴轴突突内内。研研究究证证明明，海海马马、内内嗅嗅区区回回路路之之轴轴突突内内的的PHF-tau病病理理变变化化决决定定痴痴呆呆的的临临床床表表现现，同同时时也也是是老老年年痴痴呆呆中中发发生生各各类类记记忆忆功功能能障障碍碍的的解解
45、剖剖学学基基础础。近近年年来来，tau在在AD病病理理变变化化中中的的作作用及其分子机制研究取得了明显进展。用及其分子机制研究取得了明显进展。26人人类类tau蛋蛋白白基基因因位位于于17号号染染色色体体长长臂臂上上，长长度度在在100kb以以上上，有有16个个外外显显子子。Tau蛋蛋白白有有6种种变变异异体体，分分子子量量在在4867kD之之间间，它它们们是是来来源源于于同同一一单单基基因因的的不不同同mRNA剪剪辑辑产产物物，它它们们的的区区别别在在于于C-末末端端有有3或或4个微管结合区以及个微管结合区以及N-末端有末端有0、1或或2个插入序列。个插入序列。27已已发发现现的的21个个异
46、异常常过过度度磷磷酸酸化化位位点点主主要要集集中中在在N-末末端端(Ser-198Thr-217)和和C-末末端端(Ser-396Ser-422)至至微微管管结结合合重重复复区区。有有研研究究证证实实，完完整整的的tau蛋蛋白白分分子子包包括括含含有有34个个微微管管结结合合重重复复区区的的tau的的6种种变变异异体体，它它们们的的聚聚合合作作用用可可被被外外显显子子e2和和e3所促进。所促进。28A. Schematic representation of the tau protein domains and its phosphorylation sites, indicating th
47、e hyperphosphorylated sites (rectangles in red) found in paired helical filaments in AD. Tau hyperphosphorylations block its capacity to modulate cytoskeletal dynamics and promote tau self-aggregation into PHFs and tangles. The microtubule binding repeats are denoted by R1 through R4. B. Schematic r
48、epresentation of the amyloid precursor protein major domains, indicating the sequence of the 4-kDa A peptide (in orange) cleaved by secretases. ABA 29AD的的病病因因甚甚为为复复杂杂，多多因因异异质质是是其其病病因因学学的的基基本本特特点点。各各种种假假说说虽虽有有其其合合理理的的一一面面，但但均均有有其其局局限限性性，不不能能全全面面解解释释AD复复杂杂、广广泛泛的的神神经经系系统统病病理理变变化化。但但有有两两点点是是值值得得肯肯定定的的，一
49、一是是AD的的发发病病与与机机体体衰衰老老有有关关，二二是是遗传因素在多数遗传因素在多数AD发病中是重要因素。发病中是重要因素。A学学说说已已成成为为研研究究的的热热点点之之一一，许许多多研研究究表表明明 A是是在在机机体体衰衰老老基基础础上上产产生生的的结结果果，同同时时正正是是由由于于 A在在脑脑内内的的大大量量聚聚集集而而导导致致AD发发生生。随随着着分分子子生生物物学学和和相相关关学学科科的的发发展展，对对AD的的病病因因及及发发病病机机制制的的认认识识必必将将更更加深入。加深入。 30n n帕帕帕帕 金金金金 森森森森 病病病病 （ Parkinsons Parkinsons dis
50、ease, disease, PDPD）又又称称震震颤颤麻麻痹痹(paralysis agitans, shaking palsy), 是是一一种种常常发发生生于于中中老老年年人人的的中中枢枢神神经经系系统统变变性性性性疾疾病病，其其主主要要临临床床表表现现为为震震颤颤、肌强直和进行性运动徐缓。肌强直和进行性运动徐缓。nPD的的患患病病率率仅仅次次于于AD，主主要要发发生生于于中中年年以以上上人人群群，65岁岁以上人群中患病率为以上人群中患病率为2%。nPD的的病病理理学学特特征征是是黑黑质质致致密密区区内内多多巴巴胺胺能能神神经经元元退退行行性性改改变变及及胞胞浆浆中中出出现现球球型型嗜嗜酸
51、酸性性颗颗粒粒Lewy体体。但但造造成成这一损害的原发机制尚无定论。这一损害的原发机制尚无定论。nPD的病因有的病因有遗传因素，也与环境因素有关遗传因素，也与环境因素有关。n在在PD病病人人中中，大大约约有有5%-10%有有家家族族史史。在在它它们们的的近近亲亲中，中，PD发生率比其他人高发生率比其他人高2-14倍。倍。2.2 2.2 帕金森病帕金森病帕金森病帕金森病( (AD)AD)的研究进展的研究进展的研究进展的研究进展31表表表表2. 2. 2. 2. PDPDPDPD研究的里程碑研究的里程碑研究的里程碑研究的里程碑 322.2.1 2.2.1 神经毒素神经毒素神经毒素神经毒素MTPTM
52、TPT的发现及其对的发现及其对的发现及其对的发现及其对PDPD发病机制的贡献发病机制的贡献发病机制的贡献发病机制的贡献n1983年年春春，美美国国圣圣荷荷西西市市地地区区医医院院精精神神科科1周周内内连连续续收收了了3位位全全身身僵僵硬硬，活活动动受受限限，年年龄龄25岁岁的的年年轻轻人人。家家属属称称他他们们在在较较短短时时间间无无明明显显诱诱因因出出现现面面目目呆呆滞滞、不不能能说说话话或或说说话话不不清清和和四四肢肢僵僵硬硬、行行动动不不能能。当当时时被被诊诊断为重度抑郁症而收住院。断为重度抑郁症而收住院。n当当时时该该院院神神经经科科主主任任（现现为为美美国国帕帕金金森森病病研研究究所
53、所所所长长）J. William Langston博博士士被被请请去去会会诊诊，发发现现病病人人形形如如“僵僵尸尸”，但但能能通通过过缓缓慢慢书书写写来来表表达达自自己己的的意意思思和和与与人人沟沟通通。说说明明这这些些病病人人头头脑脑清清晰晰，不不是是重重症症抑抑郁郁患患者者。 Langston博博士士将将他他们们诊诊断断为为帕帕金金森森综综合合征征，给给予予左左旋旋多多巴制剂后，病人一个一个奇迹般巴制剂后，病人一个一个奇迹般“活活”了过来。了过来。n令令人人迷迷惑惑的的是是，一一般般老老人人才才患患帕帕金金森森病病，但但这这几几位位病病人人才才20几几岁岁，又又几几乎乎在在同同一一时时间间
54、和和同同一一地地区区发发病病。 Langston博博士士发发现现，这这些些病病人人有有一一个个共共同同特特点点，那那就就是是他他们们都都使使用用毒毒品品海海洛洛因因，而而且且都都在在旧旧金金山山附附近近买毒品。买毒品。33nLangston博博士士经经研研究究发发现现，他他们们所所购购毒毒品品均均为为人人工工合合成成，并并因因合合成成过过程程中中温温度度控控制制不不严严而而生生成成了了吡吡啶啶类类化化合合物物1-甲甲基基-4-苯苯基基-1,2,3,6-四四氢氢吡吡啶啶（MPTP），这这些些化化合合物物注注入入动动物物体体内内可可以以出出现现帕帕金金森森病病的的表表现现。这这一一重重要要发发现现
55、，不不但但使使我我们们进进一一步步认认识识到到环环境境因因素素可可能能在在PD的的发发生生中中起起重重要要作作用用，使使我我们们有有了了研研究究PD的的最最好好模模型型，而而且且使使我我们们对对外外源源性性或或内内源源性性毒毒素素如如何何选选择择性性破破坏坏中中脑脑黑黑质质DA能能神神经经元元而而导导致致PD有有了了进进一步的认识。一步的认识。nMPTP首首先先在在脑脑内内星星型型胶胶质质细细胞胞或或五五羟羟色色胺胺能能神神经经元元中中，在在单单胺胺氧氧化化酶酶B的的作作用用下下生生成成活活性性离离子子MPP+，然然后后被被DA能能神神经经元元膜膜上上的的DA转转运运载载体体（DAT）选选择择
56、性性地地转转运运入入DA能能神神经经元元内内，并并依依浓浓度度梯梯度度进进入入线线粒粒体体而而抑抑制制呼呼吸吸链链复复合合物物I，引引起起ATP合合成成减减少少，最最终终导导致致细细胞胞死死亡亡。当当使使用用MAO-B或或DAT抑制剂后，抑制剂后，MPTP引起的神经毒性作用可被完全阻断。引起的神经毒性作用可被完全阻断。34n虽虽然然MPTP可可以以引引起起DA能能神神经经元元的的选选择择性性破破坏坏而而出出现现类类似似PD的的临临床床征征候候群群，但但自自然然界界并并不不大大量量存存在在MPTP，它它必必须须经经过过人人工工合合成成而而产产生生。因因此此，MPTP本本身身应应不不是是导导致致我
57、我们们临临床所见床所见PD的原因。的原因。n但但自自然然界界存存在在许许多多与与MPTP结结构构相相似似的的毒毒物物，如如居居住住或或工工作作环环境境中中的的杀杀虫虫剂剂、杀杀草草剂剂等等，常常与与这这些些化化学学物物质质接接触触均均可可能能增增加加PD发发生生的的危危险险。此此外外，与与PD有有关关的的有有害害物物质质包包括括某某些些微微量量元元素素、氰氰化化物物、油油漆漆稀稀释释剂剂、有有机机溶溶剂剂、一一氧氧化化碳碳及及二二硫硫化化碳碳等等。少少数数调调查查发发现现PD病病人人有有与与某某一一特特定定农农药药的的过过多多接接触触史史，如如有有机机氯氯、氨氨基基甲甲酸酸酯酯、百百草草枯枯等
58、等，也也有有发发现现，PD病病人人死死后后脑脑组组织织中中含含有有较较高高浓浓度度的的农农药药氧氧桥桥氯氯甲甲桥桥萘（萘（Dieldrin）。）。352.2.2 2.2.2 -突触核蛋白（突触核蛋白（突触核蛋白（突触核蛋白（-synnucleinsynnuclein）和）和）和）和ParkinParkin基因与基因与基因与基因与PDPD-突触核蛋白（突触核蛋白（突触核蛋白（突触核蛋白（-synnucleinsynnuclein）nGolbe等等报报告告一一个个家家族族四四代代中中有有60人人患患有有PD，表表现现为为常常染染色色体体显显性性遗遗传传。经经家家系系连连锁锁分分析析，致致病病基基因
59、因被被定定位位于于4号号染染色色体体长臂的长臂的4q21-23，随后该基因被克隆，称为随后该基因被克隆，称为-synnuclein。n已已知知该该基基因因有有6个个外外显显子子，第第三三号号外外显显子子的的第第209核核苷苷酸酸位位点点的的G被被A替替代代，导导致致所所编编码码蛋蛋白白质质53位位的的丙丙氨氨酸酸被被苏苏氨氨酸酸取取代代是是导导致致该该家家族族性性PD的的致致病病原原因因。另另一一个个第第一一号号外外显显子子第第80位位核核苷苷酸酸位位点点的的G被被C取取代代与与在在德德国国发发现现的的一一个个大大家家族族性性遗遗传传性性PD连连锁锁。但但多多个个研研究究单单位位对对不不同同国
60、国家家的的人人群群包包括括中中国国PD病病人人的的-synnuclein基基因因进进行行分分析析未未发发现现有有任任何何变变化化，提提示示该该基基因因突突变变只只与与少少数数家家族族性性PD有有关关。对对多多数数PD患患者者，不不能能通通过过检检测测该基因突变来诊断该基因突变来诊断PD。n但但后后来来发发现现PD特特征征性性病病理理表表现现路路易易小小体体以以及及路路易易神神经经轴轴束束中中存在大量存在大量-synnuclein，但，但这些患者并不存在该基因突变。这些患者并不存在该基因突变。36n随随 后后 ， 大大 量量 证证 据据 表表 明明 ， -synnuclein是是 多多 系系 统
61、统 萎萎 缩缩（MSA）特特征征性性小小胶胶质质细细胞胞胞胞浆浆内内包包涵涵体体、弥弥漫漫性性路路易易小小体体病病、路路易易小小体体痴痴呆呆和和老老年年性性痴痴呆呆路路易易小小体体型型的的路路易易小体中的主要成分。小体中的主要成分。n2000年年，有有人人将将人人野野生生型型-synnuclein 基基因因转转入入小小鼠鼠胚胚胎胎干干细细胞胞，发发现现所所产产生生的的转转基基因因小小鼠鼠脑脑皮皮质质、海海马马和和中中脑脑神神经经元元中中存存在在含含-synnuclein的的包包涵涵体体。而而同同时时，有有人人将将人人野野生生型型-synnuclein转转入入果果蝇蝇后后，发发现现果果蝇蝇不不但
62、但出出现现运运动动行行为为障障碍碍，而而且且有有DA 神神经经元元选选择择性性变变性性和和死死亡亡，同同时时出出现现类类似似于于路路易易小小体体的的包包涵涵体体。这这些些结结果果说说明明-synnuclein 在在神经元变性死亡中起关键作用。神经元变性死亡中起关键作用。n目目前前尚尚不不清清楚楚-synnuclein 的的确确切切功功能能，但但有有研研究究显显示示它它可能与神经元的发育、可塑性及突触小泡的转运有关。可能与神经元的发育、可塑性及突触小泡的转运有关。37ParkinParkinn1972年年Yamamura等等首首先先报报道道一一种种少少见见的的以以运运动动迟迟缓缓和和肌肌张张力力
63、增增高高为为主主要要表表现现的的早早发发性性PD, 发发病病年年龄龄多多在在40岁岁以以下下。Yokochi等等病病理理检检查查后后发发现现病病人人黑黑质质纹纹状状体体存存在在多多巴巴胺胺能能神神经经元元的的丧丧失失和和胶胶质质细细胞胞的的增增生生，但但不不存存在在路路易小体。易小体。n1997年年，Matsumine等等利利用用连连锁锁分分析析将将其其基基因因定定位位于于第第6号号染染色色体体上上，随随后后, 该该基基因因被被Kitada等等克克隆隆，命命名名为为Parkin，并并发发现现该该基基因因的的外外显显子子缺缺失失和和突突变变是是导导致致疾疾病病的原因。的原因。 nParkin基基
64、因因约约500kb大大小小，共共含含12个个外外显显子子，与与泛泛素素(ubiquitin)的的结结构构相相似似，编编码码序序列列为为1395bp所所编编码码的的蛋蛋白白质质含含有有含含465个个氨氨基基酸酸残残基基，其其生生物物活活性性尚尚不不十十分分清楚。清楚。38n至至今今，已已在在日日本本、欧欧美美和和以以色色列列人人中中发发现现十十多多种种不不同同突突变变与与早早发发性性PD有有关关。研研究究表表明明中中国国人人50岁岁前前发发病病的的PD病病人人的的Parkin基基因因存存在在缺缺失失突突变变，进进一一步步证证明明该该基基因因突突变变与与早早发发性性PD有有密密切切关关系系。因因此
65、此，检检测测病病人人的的Parkin基基因因突突变变可可作作为为早早发发PD的的基基因因诊诊断断手手段。段。n通通过过近近二二百百多多年年不不懈懈的的努努力力，PD的的病病因因和和发发病病机机制制取取得得了了一一定定进进展展，但但至至今今仍仍未未完完全全阐阐明明。这这反反映映出出PD以以及及其其他他一一些些神神经经系系统统退退行行性性病病的的复复杂杂性性，以以及及寻寻找找研研究究这这些些多多因因素素疾疾病病新新方方法法的的迫迫切切性性。在在研研究究这这一一类类疾疾病病时时，应应同同时时考考虑虑到到遗遗传传易易感感性性和和环环境境毒毒素暴露等危险因素在发病中所起的作用素暴露等危险因素在发病中所起
66、的作用。39n n亨亨亨亨廷廷廷廷顿顿顿顿病病病病 ( (Huntingtons Huntingtons disease, disease, HD)HD)又又名名遗遗传传性性舞舞蹈蹈病病，是是一一种种病病变变累累及及纹纹状状体体、大大脑脑皮皮层层为为主主的的中枢神经系统退行性变性疾病，呈常染色体显性遗传。中枢神经系统退行性变性疾病，呈常染色体显性遗传。n临临床床主主要要表表现现为为舞舞蹈蹈样样不不自自主主动动作作、精精神神障障碍碍和和进进行行性痴呆等。性痴呆等。 nHD的的发发病病年年龄龄多多在在 40岁岁左左右右 ，但但可可早早至至 23岁岁 ，迟迟至至80岁岁以以后后。至至今今尚尚无无任任
67、何何有有效效方方法法对对HD进进行行治治疗疗 ，患者多在发病后，患者多在发病后 12-15年间死亡。年间死亡。n在在欧欧美美等等国国家家中中 ，HD患患病病率率高高达达 1/ 10000，且且由由于于其其迟迟发发的的常常染染色色体体显显性性遗遗传传的的特特点点，患患者者常常在在发发病病前前把把疾疾病病基基因因遗遗传传给给下下一一代代，因因此此HD在在西西方方社社会会被被认认为为是是最可怕的疾病之一。最可怕的疾病之一。2.3 HD研究进展研究进展40n病病理理学学上上，HD患患者者主主要要在在纹纹状状体体和和大大脑脑皮皮层层内内出出现现大大量量神神经经元元死死亡亡, 大大脑脑皮皮层层萎萎缩缩，脑
68、脑室室系系统统扩扩大大。 疾疾病病早早期期主主要要在在纹纹状状体体有有广广泛泛的神经元缺失，后期在大脑皮层可见大量神经元缺失。的神经元缺失，后期在大脑皮层可见大量神经元缺失。n分分子子遗遗传传学学研研究究克克隆隆了了HD的的致致病病基基因因（HD基基因因，位位于于染染色色体体4的的短短臂臂），HD基基因因第第一一位位外外显显子子内内含含有有一一段段CAG三三核核苷苷酸酸重重复复扩扩展展序序列列，(CAG)n动动态态突突变变引引起起HD发发病病。（正正常常人人9-34个个，HD病病人人40个，重复越多，个，重复越多，HD发病越年轻，病情越严重。）发病越年轻，病情越严重。）nHD基基因因编编码码的
69、的蛋蛋白白产产物物为为huntingtin蛋蛋白白。随随着着CAG三三核核苷苷酸酸重重复复数数目目的的增增加加，HD基基因因可可表表达达一一个个含含40-150个个谷谷氨氨酰酰胺胺残残基基的的延延长了的长了的huntingtin蛋白。蛋白。nhuntingtin亚亚细细胞胞定定位位于于细细胞胞浆浆内内，它它的的正正常常功功能能尚尚未未阐阐明明，推推测测它它通通过过与与细细胞胞浆浆中中的的特特异异性性神神经经元元蛋蛋白白发发生生蛋蛋白白-蛋蛋白白相相互互作作用用导导致致huntingtin聚聚集集和和核核包包涵涵体体形形成成，最最终终选选择择性性引引起起特特定定区区域域内内神神经元变性脱失。经元
70、变性脱失。41 运运运运动动动动神神神神经经经经元元元元缺缺缺缺失失失失是是是是一一一一组组组组选选选选择择择择性性性性累累累累及及及及运运运运动动动动神神神神经经经经系系系系统统统统的的的的慢慢慢慢性性性性疾疾疾疾病病病病，其其其其中中中中肌肌肌肌萎萎萎萎缩缩缩缩侧侧侧侧索索索索硬硬硬硬化化化化症症症症（amyotrophicamyotrophic lateral lateral sclerosis, ALSsclerosis, ALS）最常见。最常见。最常见。最常见。n nALSALS是是是是选选选选择择择择性性性性侵侵侵侵犯犯犯犯上上上上下下下下两两两两级级级级运运运运动动动动神神神神经
71、经经经元元元元的的的的慢慢慢慢性性性性变变变变性性性性疾疾疾疾病病病病。 首首首首先先先先由由由由CharcotCharcot于于于于 18691869年年年年报报报报道道道道，该该该该病病病病多多多多半半半半为为为为散散散散发发发发性性性性，仅仅仅仅1-10%1-10%为家族性，但临床上很难区分。为家族性，但临床上很难区分。为家族性，但临床上很难区分。为家族性，但临床上很难区分。n nALSALS预后差，预后差，预后差，预后差，95%95%的病人在起病后的病人在起病后的病人在起病后的病人在起病后3-53-5年死亡。年死亡。年死亡。年死亡。n nALSALS的的的的病病病病理理理理学学学学特特
72、特特征征征征是是是是运运运运动动动动神神神神经经经经损损损损伤伤伤伤，但但但但运运运运动动动动神神神神经经经经元元元元缺缺缺缺失失失失的的的的机机机机制制制制尚尚尚尚不不不不清清清清楚楚楚楚。近近近近年年年年来来来来的的的的研研研研究究究究提提提提出出出出了了了了多多多多种种种种可可可可能能能能的的的的病病病病因因因因学学学学说说说说，涉涉涉涉及及及及兴兴兴兴奋奋奋奋性性性性氨氨氨氨基基基基酸酸酸酸毒毒毒毒性性性性、遗遗遗遗传传传传基基基基因因因因、自自自自身身身身免免免免疫疫疫疫及及及及神经营养因子等。神经营养因子等。神经营养因子等。神经营养因子等。 2.4 2.4 其它神经退行性疾病的研究
73、进展其它神经退行性疾病的研究进展其它神经退行性疾病的研究进展其它神经退行性疾病的研究进展42n n近近近近年年年年来来来来通通通通过过过过位位位位置置置置克克克克隆隆隆隆法法法法，发发发发现现现现约约约约有有有有2020的的的的家家家家族族族族性性性性肌肌肌肌萎萎萎萎缩缩缩缩侧侧侧侧索索索索硬硬硬硬化化化化症症症症（FALSFALS）病病病病例例例例的的的的突突突突变变变变基基基基因因因因和和和和Cu/ZnCu/Zn超超超超氧氧氧氧化化化化物物物物歧歧歧歧化化化化酶酶酶酶-1(-1(super-oxidesuper-oxide dismutasedismutase-1-1，SOD-1)SOD-
74、1)基基基基因因因因连连连连锁锁锁锁，突突突突变变变变位位位位点点点点定定定定位位位位于于于于染染染染色色色色体体体体2 2lqlq2121-q-q2222之之之之间间间间。但但但但此此此此后后后后又又又又有有有有人人人人报报报报告告告告一一一一个个个个突尼斯家族，突变基因则与染色体突尼斯家族，突变基因则与染色体突尼斯家族，突变基因则与染色体突尼斯家族，突变基因则与染色体2 2相连锁。相连锁。相连锁。相连锁。n n散散散散发发发发性性性性ALSALS虽虽虽虽然然然然不不不不属属属属遗遗遗遗传传传传病病病病，但但但但似似似似乎乎乎乎也也也也具具具具有有有有某某某某些些些些遗遗遗遗传传传传易易易易
75、感感感感性性性性，如如如如在在在在某某某某些些些些病病病病人人人人运运运运动动动动神神神神经经经经元元元元中中中中SOD-lSOD-l mRNAmRNA水水水水平平平平增增增增高高高高。而而而而且且且且，谷谷谷谷氨氨氨氨酸酸酸酸的的的的GluRGluR5 5受受受受体体体体也也也也定定定定位位位位在在在在染染染染色色色色体体体体2 2lqlq上上上上，与与与与SOD-SOD-1 1基基基基因因因因位位位位点点点点相相相相近近近近，提提提提示示示示ALSALS的的的的发发发发病病病病机机机机制制制制，与与与与兴兴兴兴奋奋奋奋性性性性氨氨氨氨基基基基酸酸酸酸过过过过度释放有密切相关。度释放有密切相
76、关。度释放有密切相关。度释放有密切相关。n n此此此此外外外外，在在在在显显显显示示示示运运运运动动动动神神神神经经经经元元元元变变变变性性性性的的的的转转转转基基基基因因因因小小小小鼠鼠鼠鼠方方方方面面面面，其其其其突突突突变变变变基基基基因因因因则则则则定定定定位位位位于于于于染染染染色色色色体体体体2222q q12.112.1-q-q13.113.1。说说说说明明明明ALSALS的的的的遗遗遗遗传传传传基基基基因因因因，可能不限于单个基因的突变。可能不限于单个基因的突变。可能不限于单个基因的突变。可能不限于单个基因的突变。 43n nADAD的药物治疗的药物治疗的药物治疗的药物治疗n
77、nPDPD的药物治疗的药物治疗的药物治疗的药物治疗n nHDHD等神经退行性疾病的药物治疗等神经退行性疾病的药物治疗等神经退行性疾病的药物治疗等神经退行性疾病的药物治疗3 神经退行性疾病的药物治疗现状神经退行性疾病的药物治疗现状44n n改善胆碱系统功能的药物改善胆碱系统功能的药物改善胆碱系统功能的药物改善胆碱系统功能的药物n n纠正钙稳态失调和抗氧化的药物纠正钙稳态失调和抗氧化的药物纠正钙稳态失调和抗氧化的药物纠正钙稳态失调和抗氧化的药物n n抗感染剂抗感染剂抗感染剂抗感染剂n n干扰干扰干扰干扰AA形成和沉积的药物形成和沉积的药物形成和沉积的药物形成和沉积的药物n n神经营养剂神经营养剂神
78、经营养剂神经营养剂n n促代谢药物促代谢药物促代谢药物促代谢药物n n中医药中医药中医药中医药3.1 AD的药物治疗的药物治疗45 研究表明，研究表明，研究表明，研究表明，ADAD患者胆碱能活性降低是认知记忆功患者胆碱能活性降低是认知记忆功患者胆碱能活性降低是认知记忆功患者胆碱能活性降低是认知记忆功能障碍的主要原因。其关键症状系由胆碱能神经功能障能障碍的主要原因。其关键症状系由胆碱能神经功能障能障碍的主要原因。其关键症状系由胆碱能神经功能障能障碍的主要原因。其关键症状系由胆碱能神经功能障碍所引起。理论上下列碍所引起。理论上下列碍所引起。理论上下列碍所引起。理论上下列 6 6类药物类药物类药物类
79、药物可用以改善胆碱能缺可用以改善胆碱能缺可用以改善胆碱能缺可用以改善胆碱能缺陷：陷：陷：陷：n nAChEAChE抑制剂抑制剂抑制剂抑制剂 ( (AChEIAChEI) )：通过抑制通过抑制通过抑制通过抑制AChACh降解来提高突触降解来提高突触降解来提高突触降解来提高突触AChACh效力。效力。效力。效力。n n胆碱前体：胆碱前体：胆碱前体：胆碱前体：如磷脂酰胆碱可增加胆碱的生物利用度。如磷脂酰胆碱可增加胆碱的生物利用度。如磷脂酰胆碱可增加胆碱的生物利用度。如磷脂酰胆碱可增加胆碱的生物利用度。n nAChACh促释剂：促释剂：促释剂：促释剂：可使突触前膜可使突触前膜可使突触前膜可使突触前膜A
80、ChACh释放增加。释放增加。释放增加。释放增加。n nM1M1和和和和M3M3受体激动剂：受体激动剂：受体激动剂：受体激动剂：在突触后受体上能模似在突触后受体上能模似在突触后受体上能模似在突触后受体上能模似AChACh。n nM2 M2 和和和和M4M4受体拮抗剂：受体拮抗剂：受体拮抗剂：受体拮抗剂：作用于突触前受体，通过负反馈来调节作用于突触前受体，通过负反馈来调节作用于突触前受体，通过负反馈来调节作用于突触前受体，通过负反馈来调节AChACh的释放。的释放。的释放。的释放。n n烟碱激动剂或烟碱样物质：烟碱激动剂或烟碱样物质：烟碱激动剂或烟碱样物质：烟碱激动剂或烟碱样物质：可促进可促进可
81、促进可促进AChACh的释放。的释放。的释放。的释放。 3.1.1 AD的药物治疗的药物治疗胆碱能药物（胆碱能药物（1）46胆碱酯酶抑制剂（胆碱酯酶抑制剂（胆碱酯酶抑制剂（胆碱酯酶抑制剂（AChEIAChEI） 在胆碱能药物中，目前改善本病胆碱能缺陷与症状最成在胆碱能药物中，目前改善本病胆碱能缺陷与症状最成在胆碱能药物中，目前改善本病胆碱能缺陷与症状最成在胆碱能药物中，目前改善本病胆碱能缺陷与症状最成功者是功者是功者是功者是AChEIAChEI。n n他克林他克林他克林他克林 ( (tacrinetacrine) ), , 第一代产品第一代产品第一代产品第一代产品, , 商品名商品名商品名商品
82、名cognexcognex，派可致。于派可致。于派可致。于派可致。于 19931993年被年被年被年被FDAFDA批准为治疗批准为治疗批准为治疗批准为治疗ADAD的第一个药物，具有高度脂溶的第一个药物，具有高度脂溶的第一个药物，具有高度脂溶的第一个药物，具有高度脂溶性，极易透过血脑屏障，其半衰期约为性，极易透过血脑屏障，其半衰期约为性，极易透过血脑屏障，其半衰期约为性，极易透过血脑屏障，其半衰期约为 3.53.5h h。一个为期一个为期一个为期一个为期 3030天剂量天剂量天剂量天剂量 160160mg/dmg/d的临床研究表明，临床治疗每天的临床研究表明，临床治疗每天的临床研究表明，临床治疗
83、每天的临床研究表明，临床治疗每天需服用需服用需服用需服用 4 4次才能收到较好疗效。次才能收到较好疗效。次才能收到较好疗效。次才能收到较好疗效。近期研究认为患者性别及近期研究认为患者性别及近期研究认为患者性别及近期研究认为患者性别及ApoEApoE基因类型与临床疗效有关。女基因类型与临床疗效有关。女基因类型与临床疗效有关。女基因类型与临床疗效有关。女性、性、性、性、ApoE2 ApoE2 和和和和ApoE3 ApoE3 携带者的治疗效果明显优于携带者的治疗效果明显优于携带者的治疗效果明显优于携带者的治疗效果明显优于ApoE4ApoE4携带携带携带携带者，而男性则未见有任何差别。表明含有者，而男
84、性则未见有任何差别。表明含有者，而男性则未见有任何差别。表明含有者，而男性则未见有任何差别。表明含有ApoE2-3 ApoE2-3 基因型的基因型的基因型的基因型的女性女性女性女性ADAD患者对他克林更为敏感。患者对他克林更为敏感。患者对他克林更为敏感。患者对他克林更为敏感。 其主要不良反应为肝毒性和胃肠道反应。肝毒性是影响其治其主要不良反应为肝毒性和胃肠道反应。肝毒性是影响其治其主要不良反应为肝毒性和胃肠道反应。肝毒性是影响其治其主要不良反应为肝毒性和胃肠道反应。肝毒性是影响其治疗的首要原因，因而现今临床上已基本不用。疗的首要原因，因而现今临床上已基本不用。疗的首要原因，因而现今临床上已基本
85、不用。疗的首要原因，因而现今临床上已基本不用。 3.1.1 AD的药物治疗的药物治疗胆碱能药物（胆碱能药物（2）47n n第第第第一一一一代代代代AChEIAChEI中中中中尚尚尚尚有有有有毒毒毒毒扁扁扁扁豆豆豆豆碱碱碱碱、氨氨氨氨基基基基吖吖吖吖啶啶啶啶、四四四四羟羟羟羟氨氨氨氨基基基基吖吖吖吖啶等。啶等。啶等。啶等。n n其其其其中中中中毒毒毒毒扁扁扁扁豆豆豆豆碱碱碱碱虽虽虽虽有有有有改改改改善善善善学学学学习习习习记记记记忆忆忆忆作作作作用用用用，但但但但作作作作用用用用时时时时间间间间短短短短，安安安安全全全全范范范范围围围围窄窄窄窄，口口口口服服服服生生生生物物物物利利利利用用用用度
86、度度度低低低低，药药药药物物物物化化化化学学学学结结结结构构构构稳稳稳稳定定定定性性性性差差差差，治治治治疗疗疗疗剂剂剂剂量量量量个个个个体体体体差差差差异异异异大大大大，且且且且为为为为非非非非选选选选择择择择性性性性AChEIAChEI，应应应应用用用用受到限制。受到限制。受到限制。受到限制。n n意意意意大大大大利利利利MediolanumMediolanum公公公公司司司司已已已已研研研研究究究究出出出出长长长长效效效效缓缓缓缓释释释释制制制制剂剂剂剂庚庚庚庚基基基基毒毒毒毒扁扁扁扁豆豆豆豆碱碱碱碱（eptastigmineeptastigmine，依依依依斯斯斯斯的的的的明明明明)
87、), , 是是是是毒毒毒毒扁扁扁扁豆豆豆豆碱碱碱碱的的的的一一一一种种种种衍衍衍衍生生生生物物物物，在在在在体体体体实实实实验验验验结结结结果果果果表表表表明明明明，胆胆胆胆碱碱碱碱酯酯酯酯酶酶酶酶的的的的抑抑抑抑制制制制是是是是剂剂剂剂量量量量依依依依赖赖赖赖型型型型的的的的，作作作作用用用用时时时时间间间间长长长长，而而而而且且且且在在在在脑脑脑脑组组组组织织织织中中中中特特特特别别别别明明明明显显显显。已已已已经经经经上市。上市。上市。上市。3.1.1 AD的药物治疗的药物治疗胆碱能药物（胆碱能药物（3）48n n加加加加兰兰兰兰他他他他敏敏敏敏( (galanthaminegalant
88、hamine), ), 第第第第二二二二代代代代ChEIChEI。 5050年年年年代代代代开开开开发发发发，一一一一直直直直用用用用来来来来治治治治疗疗疗疗重重重重症症症症肌肌肌肌无无无无力力力力、肌肌肌肌营营营营养养养养不不不不良良良良和和和和小小小小儿儿儿儿麻麻麻麻痹痹痹痹后后后后遗遗遗遗症症症症。8080年年年年代代代代开开开开始始始始用用用用于于于于治治治治疗疗疗疗ADAD的的的的研研研研究究究究，19871987年年年年美美美美国国国国Davis Davis Bonnie Bonnie 率先获得了用加兰他敏治疗率先获得了用加兰他敏治疗率先获得了用加兰他敏治疗率先获得了用加兰他敏治疗
89、ADAD的专利的专利的专利的专利。加加加加兰兰兰兰他他他他敏敏敏敏选选选选择择择择性性性性高高高高，对对对对神神神神经经经经元元元元及及及及红红红红细细细细胞胞胞胞中中中中AChEAChE的的的的抑抑抑抑制制制制活活活活性性性性是是是是血血血血浆浆浆浆中中中中丁丁丁丁酰酰酰酰胆胆胆胆碱碱碱碱酯酯酯酯酶酶酶酶（ BuChEBuChE ）的的的的5050倍倍倍倍，外外外外周周周周胆碱样副作用小。胆碱样副作用小。胆碱样副作用小。胆碱样副作用小。临临临临床床床床研研研研究究究究表表表表明明明明，在在在在治治治治疗疗疗疗开开开开始始始始2-32-3周周周周，病病病病人人人人可可可可有有有有恶恶恶恶心心心
90、心、呕呕呕呕吐吐吐吐等等等等不不不不良良良良反反反反应应应应，以以以以后后后后不不不不良良良良反反反反应应应应消消消消失失失失，治治治治疗疗疗疗开开开开始始始始后后后后6-86-8周周周周临临临临床床床床效果明显。和他克林相比，加兰他敏没有肝毒性。效果明显。和他克林相比，加兰他敏没有肝毒性。效果明显。和他克林相比，加兰他敏没有肝毒性。效果明显。和他克林相比，加兰他敏没有肝毒性。3.1.1 AD的药物治疗的药物治疗胆碱能药物（胆碱能药物（4）49n n安安安安理理理理申申申申 ( (AriceptAricept, , donepezildonepezil, , E2020 E2020 ), ),
91、 第第第第二二二二代代代代产产产产品品品品，由由由由卫卫卫卫材材材材/ /PfizerPfizer公公公公司司司司研研研研制制制制， 19961996年年年年被被被被FDAFDA批批批批准准准准, , 19971997年年年年1 1月月月月和和和和4 4月月月月分分分分别别别别在在在在美国和英国上市，是第二代高特异性、可逆性美国和英国上市，是第二代高特异性、可逆性美国和英国上市，是第二代高特异性、可逆性美国和英国上市，是第二代高特异性、可逆性AChEIAChEI。安安安安理理理理申申申申和和和和其其其其他他他他非非非非特特特特异异异异性性性性AChEIAChEI相相相相比比比比，副副副副作作作
92、作用用用用小小小小。临临临临床床床床实实实实验验验验结结结结果果果果提提提提示安理申能改善轻、中度示安理申能改善轻、中度示安理申能改善轻、中度示安理申能改善轻、中度ADAD患者的智能。患者的智能。患者的智能。患者的智能。和和和和他他他他克克克克林林林林相相相相比比比比，安安安安理理理理申申申申有有有有许许许许多多多多优优优优点点点点，主主主主要要要要表表表表现现现现在在在在：药药药药物物物物作作作作用用用用时时时时间间间间长长长长，半半半半衰衰衰衰期期期期达达达达 7070h h，每每每每日日日日1 1次次次次即即即即可可可可。药药药药效效效效强强强强，是是是是他他他他克克克克林林林林 3 3
93、倍倍倍倍。副作用小，无肝毒性。副作用小，无肝毒性。副作用小，无肝毒性。副作用小，无肝毒性。n n石石石石杉杉杉杉碱碱碱碱甲甲甲甲（huperzinehuperzine A, A, 哈哈哈哈伯伯伯伯因因因因，双双双双益益益益平平平平）是是是是我我我我国国国国研研研研究究究究人人人人员员员员从从从从石石石石杉杉杉杉科科科科石石石石杉杉杉杉属属属属植植植植物物物物蛇蛇蛇蛇足足足足石石石石杉杉杉杉（千千千千层层层层塔塔塔塔）中中中中分分分分离离离离得得得得到到到到的的的的一一一一种种种种新新新新生生生生物物物物碱碱碱碱，是是是是一一一一种种种种选选选选择择择择性性性性AChEIAChEI，比比比比其其
94、其其它它它它同同同同类类类类产产产产品品品品作作作作用用用用时时时时间间间间长长长长，副副副副作作作作用用用用小小小小，没有肝毒性。在国际上已被列为没有肝毒性。在国际上已被列为没有肝毒性。在国际上已被列为没有肝毒性。在国际上已被列为第二代第二代第二代第二代AChEIAChEI之一。之一。之一。之一。我我我我所所所所研研研研制制制制、竹竹竹竹林林林林安安安安特特特特制制制制药药药药有有有有限限限限公公公公司司司司生生生生产产产产的的的的石石石石杉杉杉杉碱碱碱碱甲甲甲甲片片片片（商商商商品品品品名名名名哈哈哈哈伯因）于伯因）于伯因）于伯因）于19941994年获得卫生部批准新药生产，并已在临床应用
95、。年获得卫生部批准新药生产，并已在临床应用。年获得卫生部批准新药生产，并已在临床应用。年获得卫生部批准新药生产，并已在临床应用。 3.1.1 AD的药物治疗的药物治疗胆碱能药物（胆碱能药物（5）50n n艾斯能艾斯能艾斯能艾斯能 ( ( ExelonExelon, ENA, ENA713 713 RivastigmineRivastigmine) ) 第二代第二代第二代第二代AChEIAChEI， 选择性选择性选择性选择性AChEIAChEI和丁酰胆碱脂酶抑制剂和丁酰胆碱脂酶抑制剂和丁酰胆碱脂酶抑制剂和丁酰胆碱脂酶抑制剂 ( ( BuChEIBuChEI ) )，由由由由瑞士瑞士瑞士瑞士Nov
96、artisNovartis公司公司公司公司， 19961996年进行年进行年进行年进行期临床实验，期临床实验，期临床实验，期临床实验， 1997 1997年底在瑞士首先上市，年底在瑞士首先上市，年底在瑞士首先上市，年底在瑞士首先上市，20002000年底美国年底美国年底美国年底美国FDAFDA也批准上市，也批准上市，也批准上市，也批准上市，20012001年我国引进，并给予年我国引进，并给予年我国引进，并给予年我国引进，并给予NovartisNovartis的该药以行政保护的该药以行政保护的该药以行政保护的该药以行政保护。在肝脏代谢，对大脑皮层和海马区在肝脏代谢，对大脑皮层和海马区在肝脏代谢，
97、对大脑皮层和海马区在肝脏代谢，对大脑皮层和海马区AChEAChE抑制作用最强，抑制作用最强，抑制作用最强，抑制作用最强，对纹状体、脑桥对纹状体、脑桥对纹状体、脑桥对纹状体、脑桥、心脏中、心脏中、心脏中、心脏中AChEAChE活性影响很小，故临床活性影响很小，故临床活性影响很小，故临床活性影响很小，故临床有明显提高记忆和认识能力作用，疗效和副作用均呈剂有明显提高记忆和认识能力作用，疗效和副作用均呈剂有明显提高记忆和认识能力作用，疗效和副作用均呈剂有明显提高记忆和认识能力作用，疗效和副作用均呈剂量依赖，维持时间短。量依赖，维持时间短。量依赖，维持时间短。量依赖，维持时间短。不良反应较少且轻微，最常
98、见的有恶心、呕吐、眩晕和不良反应较少且轻微，最常见的有恶心、呕吐、眩晕和不良反应较少且轻微，最常见的有恶心、呕吐、眩晕和不良反应较少且轻微，最常见的有恶心、呕吐、眩晕和腹泻，服药一段时间后可消失。腹泻，服药一段时间后可消失。腹泻，服药一段时间后可消失。腹泻，服药一段时间后可消失。3.1.1 AD的药物治疗的药物治疗胆碱能药物（胆碱能药物（6）51n n美曲丰美曲丰美曲丰美曲丰( (MetrifonateMetrifonate, , 美曲磷脂美曲磷脂美曲磷脂美曲磷脂，敌百虫敌百虫敌百虫敌百虫) )属有机磷化合物，属有机磷化合物，属有机磷化合物，属有机磷化合物，最早最早最早最早(1952(1952
99、年年年年) )由美国的由美国的由美国的由美国的BayerBayer公司开发公司开发公司开发公司开发( (用作杀虫药用作杀虫药用作杀虫药用作杀虫药) )，直到，直到，直到，直到8080年代才被用于治疗年代才被用于治疗年代才被用于治疗年代才被用于治疗ADAD。它它它它本身非本身非本身非本身非AchEIAchEI，但可从非酶形但可从非酶形但可从非酶形但可从非酶形式转化为有活性的式转化为有活性的式转化为有活性的式转化为有活性的2 2，2-2-二甲基二甲基二甲基二甲基- -二氯乙烯磷酸盐，是目前用二氯乙烯磷酸盐，是目前用二氯乙烯磷酸盐，是目前用二氯乙烯磷酸盐，是目前用于于于于ADAD治疗的唯一以无活性前
100、药形式存在的治疗的唯一以无活性前药形式存在的治疗的唯一以无活性前药形式存在的治疗的唯一以无活性前药形式存在的A AC ChEhE抑制剂。抑制剂。抑制剂。抑制剂。临床试验表明，服用本品后，人体血红细胞中临床试验表明，服用本品后，人体血红细胞中临床试验表明，服用本品后，人体血红细胞中临床试验表明，服用本品后，人体血红细胞中AchEAchE活性平活性平活性平活性平均下降均下降均下降均下降52.3%52.3%，高剂量服用本品能显著提高患者的认知能力，高剂量服用本品能显著提高患者的认知能力，高剂量服用本品能显著提高患者的认知能力，高剂量服用本品能显著提高患者的认知能力，改善患者的幻觉、抑郁改善患者的幻觉
101、、抑郁改善患者的幻觉、抑郁改善患者的幻觉、抑郁/ /焦虑、情感淡漠症状。焦虑、情感淡漠症状。焦虑、情感淡漠症状。焦虑、情感淡漠症状。 上世纪末曾在美国及欧洲各国申请上市。但由于服用本品的上世纪末曾在美国及欧洲各国申请上市。但由于服用本品的上世纪末曾在美国及欧洲各国申请上市。但由于服用本品的上世纪末曾在美国及欧洲各国申请上市。但由于服用本品的患者中有多例发生肌减弱等，因此患者中有多例发生肌减弱等，因此患者中有多例发生肌减弱等，因此患者中有多例发生肌减弱等，因此BayerBayer公司不得不暂停其公司不得不暂停其公司不得不暂停其公司不得不暂停其8 8项项项项IIIIII期临床研究，使其上市计划向后
102、拖延。期临床研究，使其上市计划向后拖延。期临床研究，使其上市计划向后拖延。期临床研究，使其上市计划向后拖延。n n其他其他其他其他如如如如NIK-247(NIK-247(amiridineamiridine) )、CP-118954CP-118954、DP-543DP-543、T-82T-82等均显示一定的临床效应，但多数尚未上市。等均显示一定的临床效应，但多数尚未上市。等均显示一定的临床效应，但多数尚未上市。等均显示一定的临床效应，但多数尚未上市。3.1.1 AD的药物治疗的药物治疗胆碱能药物（胆碱能药物（7）52作用于胆碱受体的药物作用于胆碱受体的药物作用于胆碱受体的药物作用于胆碱受体的药
103、物 M M M M胆胆胆胆碱碱碱碱受受受受体体体体激激激激动动动动剂剂剂剂或或或或拮拮拮拮抗抗抗抗剂剂剂剂：通通通通常常常常AChEAChE抑抑抑抑制制制制剂剂剂剂只只只只适适适适用用用用于于于于轻轻轻轻、中中中中度度度度患患患患者者者者，因因因因为为为为其其其其疗疗疗疗效效效效依依依依赖赖赖赖于于于于胆胆胆胆碱碱碱碱能能能能神神神神经经经经元元元元的的的的完完完完整整整整程程程程度度度度。随随随随病病病病情情情情的的的的发发发发展展展展，能能能能释释释释放放放放AChACh的的的的神神神神经经经经元元元元越越越越来来来来越越越越少少少少，抗抗抗抗AChEAChE药药药药的的的的疗疗疗疗效效效
104、效也也也也就就就就逐逐逐逐渐渐渐渐降降降降低低低低。但但但但在在在在ADAD的的的的整整整整个个个个病病病病程程程程过过过过程程程程中中中中，突突突突触触触触后后后后MM受受受受体体体体的的的的数数数数目目目目变变变变化化化化不不不不大大大大，因因因因此此此此直直直直接接接接的的的的MM受受受受体体体体激激激激动动动动剂剂剂剂应应应应用用用用范范范范围围围围更更更更为为为为广广广广泛泛泛泛。MM受受受受体体体体有有有有5 5种种种种亚亚亚亚型型型型，近近近近年年年年研研研研究究究究表表表表明明明明，具具具具有有有有M1M1激激激激动动动动作作作作用用用用和和和和M2M2及及及及M4M4拮拮拮拮
105、抗抗抗抗作作作作用用用用的的的的药药药药物物物物，在在在在ADAD治疗中很有前途。治疗中很有前途。治疗中很有前途。治疗中很有前途。 M1M1胆胆胆胆碱碱碱碱受受受受体体体体激激激激动动动动剂剂剂剂： XanomelineXanomeline( (占占占占诺诺诺诺美美美美林林林林) )、萘萘萘萘必必必必西西西西坦坦坦坦、AF-AF-102B102B、SR-46559ASR-46559A等。等。等。等。M2M2胆碱受体拮抗剂：胆碱受体拮抗剂：胆碱受体拮抗剂：胆碱受体拮抗剂： BIBN-99BIBN-99、AF-DX 11AF-DX 11等。等。等。等。 N N胆胆胆胆碱碱碱碱受受受受体体体体激激激
106、激动动动动剂剂剂剂：虽虽虽虽然然然然与与与与认认认认知知知知行行行行为为为为有有有有关关关关的的的的胆胆胆胆碱碱碱碱能能能能神神神神经经经经传传传传递递递递过过过过程程程程中中中中，MM受受受受体体体体起起起起重重重重要要要要的的的的中中中中介介介介作作作作用用用用，但但但但在在在在ADAD病病病病人人人人，N N胆胆胆胆碱碱碱碱受受受受体体体体的的的的作作作作用用用用也也也也很很很很重要。在研药物有烟碱（重要。在研药物有烟碱（重要。在研药物有烟碱（重要。在研药物有烟碱（nicotinenicotine）、）、）、）、ABT-418ABT-418等。等。等。等。3.1.1 AD的药物治疗的药物
107、治疗胆碱能药物（胆碱能药物（8）53XanomelineXanomeline( (占诺美林占诺美林占诺美林占诺美林) ) Eli Eli LillyLilly公公公公司司司司研研研研制制制制, , 为为为为毒毒毒毒蕈蕈蕈蕈碱碱碱碱M1M1受受受受体体体体选选选选择择择择性性性性激激激激动动动动剂剂剂剂，对对对对M2M2，M3M3，M4M4，M5M5受受受受体体体体作作作作用用用用很很很很弱弱弱弱，易易易易透透透透过过过过血血血血脑脑脑脑屏屏屏屏障障障障，且且且且皮皮皮皮质质质质和和和和纹纹纹纹状状状状体体体体的的的的摄摄摄摄取取取取率率率率较较较较高高高高，是是是是目目目目前前前前发发发发现现
108、现现的的的的最最最最有有有有选选选选择择择择性性性性的的的的毒毒毒毒蕈蕈蕈蕈碱碱碱碱M1M1受受受受体体体体激激激激动动动动剂剂剂剂之之之之一一一一。采采采采用用用用双双双双盲盲盲盲法法法法和和和和安安安安慰慰慰慰剂剂剂剂对对对对照照照照试试试试验验验验表表表表明明明明，服服服服用用用用高高高高剂剂剂剂量量量量的的的的本本本本品品品品后后后后，ADAD患患患患者者者者的的的的认认认认知知知知功功功功能能能能和和和和动动动动作作作作行行行行为为为为有有有有明明明明显显显显改改改改善善善善。但但但但因因因因胃胃胃胃肠肠肠肠不不不不适适适适以以以以及及及及心心心心血血血血管管管管方方方方面面面面的的
109、的的不不不不良良良良反反反反应应应应，部部部部分分分分患患患患者者者者中中中中断断断断了了了了治治治治疗疗疗疗。为为为为此此此此，EliEli公公公公司司司司已已已已设设设设计计计计了了了了经经经经皮皮皮皮肤肤肤肤给给给给药药药药的的的的方方方方案案案案，这这这这样样样样就就就就避避避避免免免免了了了了高高高高剂剂剂剂量量量量用用用用药药药药引引引引起起起起的的的的胃胃胃胃肠肠肠肠不不不不适适适适，减减减减少少少少了了了了肝肝肝肝脏脏脏脏代代代代谢谢谢谢，排排排排除除除除了了了了本本本本品品品品和和和和代代代代谢谢谢谢产产产产物物物物在血浆中的峰值浓度现象。在血浆中的峰值浓度现象。在血浆中的峰
110、值浓度现象。在血浆中的峰值浓度现象。 backback3.1.1 AD的药物治疗的药物治疗胆碱能药物（胆碱能药物（8- -linklink）54 改善胆碱系统功能的药物，近年已经取得了很大成就改善胆碱系统功能的药物，近年已经取得了很大成就改善胆碱系统功能的药物，近年已经取得了很大成就改善胆碱系统功能的药物，近年已经取得了很大成就，但随着对，但随着对，但随着对，但随着对ADAD病因和发病机理的深入认识，越来越清楚病因和发病机理的深入认识，越来越清楚病因和发病机理的深入认识，越来越清楚病因和发病机理的深入认识，越来越清楚胆碱能系统功能低下并不是胆碱能系统功能低下并不是胆碱能系统功能低下并不是胆碱能
111、系统功能低下并不是ADAD的的的的原发性起因，因此，原发性起因，因此，原发性起因，因此，原发性起因，因此，胆胆胆胆碱酯酶抑制剂类抗碱酯酶抑制剂类抗碱酯酶抑制剂类抗碱酯酶抑制剂类抗ADAD药物本质上仅是对症治疗，并不能药物本质上仅是对症治疗，并不能药物本质上仅是对症治疗，并不能药物本质上仅是对症治疗，并不能阻止痴呆的进展，难以从根本上阻止乃至彻底根治这种阻止痴呆的进展，难以从根本上阻止乃至彻底根治这种阻止痴呆的进展，难以从根本上阻止乃至彻底根治这种阻止痴呆的进展，难以从根本上阻止乃至彻底根治这种疑难疾病。胆碱酯酶抑制剂改善症状的效果仅能维持疑难疾病。胆碱酯酶抑制剂改善症状的效果仅能维持疑难疾病。
112、胆碱酯酶抑制剂改善症状的效果仅能维持疑难疾病。胆碱酯酶抑制剂改善症状的效果仅能维持1 1年年年年左右，认知功能回到用药前基线水平，临床表现恶化，左右，认知功能回到用药前基线水平，临床表现恶化，左右，认知功能回到用药前基线水平，临床表现恶化，左右，认知功能回到用药前基线水平，临床表现恶化，但恶化速度减慢。对于胆碱酯酶抑制剂缺乏长期疗效的但恶化速度减慢。对于胆碱酯酶抑制剂缺乏长期疗效的但恶化速度减慢。对于胆碱酯酶抑制剂缺乏长期疗效的但恶化速度减慢。对于胆碱酯酶抑制剂缺乏长期疗效的问题已引起了人们的注意。从理论上推测，问题已引起了人们的注意。从理论上推测，问题已引起了人们的注意。从理论上推测，问题已
113、引起了人们的注意。从理论上推测，AchEAchE抑制剂抑制剂抑制剂抑制剂与其它作用靶位不同的药物联合应用，可能提高治疗效与其它作用靶位不同的药物联合应用，可能提高治疗效与其它作用靶位不同的药物联合应用，可能提高治疗效与其它作用靶位不同的药物联合应用，可能提高治疗效果。果。果。果。3.1.1 AD的药物治疗的药物治疗胆碱能药物（胆碱能药物（9-评述评述评述评述）55n n根根根根据据据据兴兴兴兴奋奋奋奋性性性性氨氨氨氨基基基基酸酸酸酸（EAAEAA）中中中中毒毒毒毒学学学学说说说说，体体体体内内内内EAAEAA在在在在生生生生理理理理情情情情况况况况下下下下可可可可选选选选择择择择性性性性地地地
114、地激激激激活活活活NMDA NMDA (N-methyl-D-(N-methyl-D-aspastateaspastate) )受受受受体体体体，使使使使钙钙钙钙通通通通道道道道开开开开放放放放，钙钙钙钙离离离离子子子子内内内内流流流流，调调调调节节节节兴兴兴兴奋奋奋奋性性性性突突突突触触触触的的的的传传传传递递递递和和和和发发发发育育育育中中中中的的的的神神神神经经经经突突突突触触触触可可可可塑塑塑塑性性性性，参参参参与与与与学学学学习习习习记记记记忆忆忆忆的的的的形形形形成成成成。但但但但当当当当EAAEAA过过过过度度度度激激激激活活活活NMDANMDA受受受受体体体体时时时时，可可可可
115、引引引引起起起起细细细细胞胞胞胞内内内内钙钙钙钙超超超超载载载载，继继继继而而而而引引引引起起起起神神神神经经经经细细细细胞胞胞胞死死死死亡亡亡亡。因因因因此此此此，应应应应用用用用NMDANMDA受受受受体体体体拮拮拮拮抗抗抗抗剂剂剂剂治治治治疗疗疗疗ADAD具具具具有有有有良良良良好好好好的的的的前前前前景景景景，以以以以美美美美金金金金刚刚刚刚（MemantineMemantine）为为为为代代代代表表表表的的的的这这这这类类类类药药药药物物物物在基础和临床研究中均获得了较好的结果。在基础和临床研究中均获得了较好的结果。在基础和临床研究中均获得了较好的结果。在基础和临床研究中均获得了较好
116、的结果。n n美美美美金刚由德国金刚由德国金刚由德国金刚由德国MerzMerz药厂生产，商品名为药厂生产，商品名为药厂生产，商品名为药厂生产，商品名为Akatinol MemantineAkatinol Memantine, , 主要主要主要主要成分为盐酸成分为盐酸成分为盐酸成分为盐酸1 1氨基氨基氨基氨基3 3，5 5二甲基金刚烷二甲基金刚烷二甲基金刚烷二甲基金刚烷(1-(1-amino-3,5-amino-3,5-dimethyladadimethylada- -mantanemantane hydrochloride) hydrochloride)。在德国注册的适应症是：在德国注册的适应
117、症是：在德国注册的适应症是：在德国注册的适应症是：脑器质综合征脑器质综合征脑器质综合征脑器质综合征/ /痴呆综合征，脑性或脊髓性强直，帕金森综合征。痴呆综合征，脑性或脊髓性强直，帕金森综合征。痴呆综合征，脑性或脊髓性强直，帕金森综合征。痴呆综合征，脑性或脊髓性强直，帕金森综合征。n n美金刚的临床试验表明能显著改善美金刚的临床试验表明能显著改善美金刚的临床试验表明能显著改善美金刚的临床试验表明能显著改善ADAD和血管性痴呆患者认知障碍、和血管性痴呆患者认知障碍、和血管性痴呆患者认知障碍、和血管性痴呆患者认知障碍、精神运动驱动缺乏、抑郁程度、运动障碍，同时还显示日常生活能力精神运动驱动缺乏、抑郁
118、程度、运动障碍，同时还显示日常生活能力精神运动驱动缺乏、抑郁程度、运动障碍，同时还显示日常生活能力精神运动驱动缺乏、抑郁程度、运动障碍，同时还显示日常生活能力和社交活动改善。该药在临床应用抗痴呆治疗已近和社交活动改善。该药在临床应用抗痴呆治疗已近和社交活动改善。该药在临床应用抗痴呆治疗已近和社交活动改善。该药在临床应用抗痴呆治疗已近1010年，对年，对年，对年，对ADAD和血和血和血和血管性痴呆均有明显疗效。管性痴呆均有明显疗效。管性痴呆均有明显疗效。管性痴呆均有明显疗效。3.1.2 AD的药物治疗的药物治疗谷氨酸受体拮抗剂谷氨酸受体拮抗剂56n n正正正正常常常常情情情情况况况况下下下下，细
119、细细细胞胞胞胞膜膜膜膜能能能能将将将将细细细细胞胞胞胞内内内内的的的的Ca2+Ca2+泵泵泵泵出出出出细细细细胞胞胞胞外外外外以以以以维维维维持持持持内内内内环环环环境境境境的的的的稳稳稳稳定定定定。在在在在ADAD患患患患者者者者，上上上上述述述述机机机机制制制制严严严严重重重重受受受受损损损损，造造造造成成成成细细细细胞胞胞胞内内内内钙钙钙钙超超超超载载载载，神经元损伤和凋亡。神经元损伤和凋亡。神经元损伤和凋亡。神经元损伤和凋亡。n n在在在在含含含含有有有有NFTNFT的的的的脑脑脑脑细细细细胞胞胞胞和和和和来来来来源源源源于于于于ADAD患患患患者者者者的的的的成成成成纤纤纤纤维维维维
120、细细细细胞胞胞胞均均均均可可可可见见见见到到到到钙钙钙钙堆堆堆堆积积积积，钙钙钙钙拮拮拮拮抗抗抗抗剂剂剂剂能能能能拮拮拮拮抗抗抗抗这这这这种种种种状状状状态态态态，其其其其作作作作用用用用机机机机制制制制是是是是抑抑抑抑制制制制钙钙钙钙超超超超载载载载，减轻血管张力，增加脑血流，改善缺血缺氧。减轻血管张力，增加脑血流，改善缺血缺氧。减轻血管张力，增加脑血流，改善缺血缺氧。减轻血管张力，增加脑血流，改善缺血缺氧。n n因因因因此此此此，钙钙钙钙拮拮拮拮抗抗抗抗剂剂剂剂可可可可改改改改善善善善动动动动物物物物和和和和人人人人的的的的学学学学习习习习记记记记忆忆忆忆和和和和认认认认知知知知功功功功能
121、能能能。目目目目前前前前常用的药物有常用的药物有常用的药物有常用的药物有尼莫地平、氟桂嗪尼莫地平、氟桂嗪尼莫地平、氟桂嗪尼莫地平、氟桂嗪等。等。等。等。尼莫地平对多种化学性记忆障碍模型均显示出良好改善作用。尼莫地平对多种化学性记忆障碍模型均显示出良好改善作用。尼莫地平对多种化学性记忆障碍模型均显示出良好改善作用。尼莫地平对多种化学性记忆障碍模型均显示出良好改善作用。对对对对健健健健康康康康人人人人成成成成年年年年人人人人记记记记忆忆忆忆功功功功能能能能无无无无明明明明显显显显提提提提高高高高作作作作用用用用，但但但但可可可可明明明明显显显显改改改改善善善善ADAD、血血血血管管管管性性性性痴痴
122、痴痴呆呆呆呆及及及及其其其其它它它它类类类类型型型型痴痴痴痴呆呆呆呆患患患患者者者者的的的的认认认认知知知知、操操操操作作作作、情情情情感感感感及及及及社社社社会会会会行行行行为方面的障碍。为方面的障碍。为方面的障碍。为方面的障碍。3.1.3 AD的药物治疗的药物治疗钙离子拮抗剂钙离子拮抗剂57n n来来来来自自自自动动动动物物物物和和和和人人人人的的的的研研研研究究究究证证证证实实实实，氧氧氧氧化化化化机机机机制制制制在在在在神神神神经经经经元元元元的的的的缺缺缺缺失失失失中中中中起起起起主主主主要要要要作作作作用用用用。脑脑脑脑老老老老化化化化易易易易受受受受氧氧氧氧化化化化损损损损害害害
123、害导导导导致致致致DNADNA差差差差错错错错，细细细细胞胞胞胞膜膜膜膜损损损损伤伤伤伤和和和和神神神神经经经经元元元元坏坏坏坏死死死死的的的的神神神神经经经经元元元元变变变变性性性性瀑瀑瀑瀑布布布布样样样样反反反反应应应应。在在在在ADAD患患患患者者者者中更是如此。中更是如此。中更是如此。中更是如此。n n基基基基于于于于上上上上述述述述学学学学说说说说，应应应应用用用用具具具具有有有有抗抗抗抗氧氧氧氧化化化化作作作作用用用用的的的的药药药药物物物物旨旨旨旨在在在在提提提提高高高高ADAD患者体内抗氧化水平，改善自由基消除系统的缺陷。患者体内抗氧化水平，改善自由基消除系统的缺陷。患者体内抗
124、氧化水平，改善自由基消除系统的缺陷。患者体内抗氧化水平，改善自由基消除系统的缺陷。n n使使使使 用用用用 维维维维 生生生生 素素素素 E E和和和和 炔炔炔炔 苯苯苯苯 丙丙丙丙 胺胺胺胺 ( (L-L-deprenldeprenl或或或或 selegilineselegiline) ) 10mg/d10mg/d，2 2年年年年，结结结结果果果果表表表表明明明明，二二二二药药药药均均均均能能能能延延延延缓缓缓缓ADAD的的的的进进进进程程程程，但但但但同同同同时时时时服服服服用用用用未未未未见见见见叠叠叠叠加加加加效效效效应应应应，对对对对改改改改善善善善患患患患者者者者记记记记忆忆忆忆力
125、力力力或或或或提提提提高高高高患患患患者者者者完完完完成成成成智智智智力力力力工工工工作作作作的的的的能能能能力力力力也也也也未未未未出出出出现现现现叠叠叠叠加加加加效效效效应应应应。但但但但它它它它的的的的优优优优势势势势是是是是无无无无明明明明显显显显副副副副作作作作用用用用，价价价价格格格格低低低低廉廉廉廉，易易易易被被被被患患患患者者者者或或或或家家家家庭庭庭庭接接接接受受受受。美美美美国国国国NIHNIH对对对对患患患患者者者者应应应应用用用用selegilineselegiline作作作作出出出出评评评评估估估估，认认认认为为为为对对对对ADAD有有有有效效效效，与与与与他他他他克
126、克克克林林林林合用，增强后者疗效。合用，增强后者疗效。合用，增强后者疗效。合用，增强后者疗效。 3.1.4 AD的药物治疗的药物治疗抗氧化剂（抗氧化剂（1）58n n褪褪褪褪黑黑黑黑素素素素是是是是松松松松果果果果体体体体分分分分泌泌泌泌的的的的一一一一种种种种重重重重要要要要激激激激素素素素，随随随随增增增增龄龄龄龄而而而而分分分分泌泌泌泌降降降降低低低低，为为为为一一一一种种种种较较较较有有有有前前前前途途途途的的的的抗抗抗抗氧氧氧氧化化化化剂剂剂剂。其其其其自自自自由由由由基基基基清清清清除除除除能能能能力力力力是是是是VitVit E E的的的的2 2倍，谷胱甘肽的倍，谷胱甘肽的倍，谷
127、胱甘肽的倍，谷胱甘肽的4 4倍，甘露醇的倍，甘露醇的倍，甘露醇的倍，甘露醇的1414倍。倍。倍。倍。n n作作作作为为为为细细细细胞胞胞胞内内内内自自自自由由由由基基基基清清清清除除除除剂剂剂剂，褪褪褪褪黑黑黑黑素素素素的的的的高高高高亲亲亲亲脂脂脂脂性性性性使使使使其其其其易易易易透透透透过过过过生生生生物物物物膜膜膜膜，并并并并有有有有部部部部分分分分亲亲亲亲水水水水性性性性，使使使使其其其其能能能能进进进进一一一一步步步步穿穿穿穿过过过过胞胞胞胞浆浆浆浆进进进进入入入入细细细细胞胞胞胞核核核核，更更更更好好好好地地地地发发发发挥挥挥挥抗抗抗抗氧氧氧氧化化化化作作作作用用用用。体体体体外外
128、外外实实实实验验验验证证证证实实实实，褪褪褪褪黑黑黑黑素素素素可可可可阻阻阻阻止止止止-APAP诱诱诱诱导导导导的的的的细细细细胞胞胞胞氧氧氧氧化化化化性性性性损损损损伤伤伤伤及及及及胞胞胞胞内内内内CaCa2+2+升升升升高高高高，以以以以及及及及经经经经培培培培养养养养的的的的神经细胞的死亡。神经细胞的死亡。神经细胞的死亡。神经细胞的死亡。n n临临临临床床床床研研研研究究究究发发发发现现现现，ADAD病病病病人人人人脑脑脑脑脊脊脊脊液液液液种种种种有有有有明明明明显显显显的的的的褪褪褪褪黑黑黑黑素素素素缺缺缺缺失失失失，补补补补充褪黑素可延缓认知功能恶化，提高病人生命质量。充褪黑素可延缓
129、认知功能恶化，提高病人生命质量。充褪黑素可延缓认知功能恶化，提高病人生命质量。充褪黑素可延缓认知功能恶化，提高病人生命质量。n n银银银银杏杏杏杏制制制制剂剂剂剂EGB761EGB761已已已已在在在在德德德德国国国国作作作作为为为为治治治治疗疗疗疗痴痴痴痴呆呆呆呆药药药药物物物物上上上上市市市市，疗疗疗疗效效效效显显显显著著著著。其其其其作作作作用用用用机机机机制制制制与与与与所所所所含含含含成成成成分分分分有有有有抗抗抗抗氧氧氧氧化化化化、清清清清除除除除自自自自由由由由基基基基、增增增增加加加加脑脑脑脑血流、改善脑功能等有关。血流、改善脑功能等有关。血流、改善脑功能等有关。血流、改善脑功
130、能等有关。n n其其其其他他他他自自自自由由由由基基基基清清清清除除除除剂剂剂剂有有有有去去去去铁铁铁铁敏敏敏敏、艾艾艾艾地地地地苯苯苯苯醌醌醌醌 ( (idebnoneidebnone) )和和和和甲甲甲甲磺磺磺磺酸替拉扎特酸替拉扎特酸替拉扎特酸替拉扎特 ( (tirilazad mesylatetirilazad mesylate) )等。等。等。等。 3.1.4 AD的药物治疗的药物治疗抗氧化剂（抗氧化剂（2）59n nADAD免免免免疫疫疫疫炎炎炎炎症症症症学学学学说说说说被被被被相相相相当当当当多多多多的的的的实实实实验验验验证证证证明明明明。在在在在老老老老年年年年斑斑斑斑和和和和
131、变变变变性性性性细细细细胞胞胞胞周周周周围围围围的的的的小小小小胶胶胶胶质质质质细细细细胞胞胞胞产产产产生生生生炎炎炎炎性性性性细细细细胞胞胞胞因因因因子子子子，其其其其中中中中白白白白细细细细胞胞胞胞介介介介素素素素1 1和和和和白白白白细细细细胞胞胞胞介介介介素素素素6 6促进了促进了促进了促进了APPAPP合成，后者可能被加工成含有潜在毒性的合成，后者可能被加工成含有潜在毒性的合成，后者可能被加工成含有潜在毒性的合成，后者可能被加工成含有潜在毒性的 -AP-AP。n nADAD免免免免疫疫疫疫炎炎炎炎症症症症这这这这一一一一假假假假说说说说来来来来源源源源于于于于流流流流行行行行病病病病
132、学学学学调调调调查查查查，患患患患有有有有风风风风湿湿湿湿性性性性关关关关节节节节炎炎炎炎的的的的患患患患者者者者在在在在服服服服用用用用非非非非甾甾甾甾体体体体类类类类消消消消炎炎炎炎药药药药后后后后其其其其ADAD的的的的发发发发病病病病率率率率明明明明显显显显下下下下降降降降或或或或ADAD患患患患病病病病时间推迟。时间推迟。时间推迟。时间推迟。n n 19931993年年年年KogesKoges用用用用吲吲吲吲哚哚哚哚美美美美辛辛辛辛 ( (indomethacinindomethacin) )进进进进行行行行半半半半年年年年临临临临床床床床观观观观察察察察，初初初初步步步步结结结结论
133、论论论是是是是该该该该非非非非甾甾甾甾体体体体消消消消炎炎炎炎药药药药可可可可延延延延缓缓缓缓ADAD进进进进展展展展，表表表表明明明明非非非非甾甾甾甾体体体体类类类类消消消消炎炎炎炎药药药药与与与与ADAD的发病呈负相关，并在的发病呈负相关，并在的发病呈负相关，并在的发病呈负相关，并在ScienceScience上发表。上发表。上发表。上发表。n n美美美美国国国国老老老老化化化化研研研研究究究究所所所所 ( (NIA)NIA)所所所所做做做做的的的的研研研研究究究究发发发发现现现现，曾曾曾曾服服服服用用用用过过过过激激激激素素素素和和和和阿阿阿阿司司司司匹匹匹匹林林林林以以以以外外外外消消
134、消消炎炎炎炎药药药药的的的的人人人人患患患患ADAD的的的的危危危危险险险险性性性性可可可可减减减减少少少少 60 60 %，尽尽尽尽管管管管部部部部分分分分人人人人服服服服药药药药时时时时间间间间达达达达2 2年年年年。此此此此外外外外，近近近近年年年年来来来来，一一一一种种种种新新新新的的的的非非非非甾甾甾甾体体体体消消消消炎炎炎炎药药药药替替替替尼尼尼尼达达达达普普普普 ( (tenidaptenidap) )在在在在实实实实验验验验中中中中已已已已显显显显出出出出较较较较好好好好效效效效应应应应，据据据据认认认认为为为为这这这这种种种种能能能能抑抑抑抑制制制制白白白白细细细细胞胞胞胞介
135、介介介素素素素6 6合成的药物可能对合成的药物可能对合成的药物可能对合成的药物可能对ADAD有一定疗效。有一定疗效。有一定疗效。有一定疗效。 3.1.5 AD的药物治疗的药物治疗抗炎药物抗炎药物60n nAA是是是是一一一一个个个个由由由由 40-4340-43个个个个氨氨氨氨基基基基酸酸酸酸组组组组成成成成的的的的多多多多肽肽肽肽，来来来来源源源源于于于于其其其其前前前前体体体体蛋蛋蛋蛋白白白白 -APP-APP。其其其其存存存存在在在在有有有有两两两两种种种种状状状状态态态态，一一一一是是是是可可可可溶溶溶溶性性性性成成成成分分分分，在在在在各各各各种种种种体体体体液液液液 ( (包包包包
136、括括括括脑脑脑脑脊脊脊脊液液液液 ) )中中中中均均均均可可可可见见见见到到到到；一一一一是是是是难难难难溶溶溶溶性性性性成成成成分分分分，主要聚集在脑组织的神经细胞外，形成主要聚集在脑组织的神经细胞外，形成主要聚集在脑组织的神经细胞外，形成主要聚集在脑组织的神经细胞外，形成 AA斑。斑。斑。斑。n n在在在在ADAD患患患患者者者者中中中中由由由由于于于于脑脑脑脑组组组组织织织织存存存存在在在在有有有有大大大大量量量量 AA沉沉沉沉积积积积，产产产产生生生生神神神神经经经经毒毒毒毒性性性性反反反反应应应应，导导导导致致致致记记记记忆忆忆忆、认认认认知知知知障障障障碍碍碍碍和和和和神神神神经经
137、经经元元元元缺缺缺缺失失失失、变变变变性性性性和和和和NFTNFT。因因因因此此此此，阻阻阻阻止止止止AA的的的的形形形形成成成成和和和和沉沉沉沉积积积积，促促促促进进进进 AA代代代代谢谢谢谢，是是是是治疗治疗治疗治疗ADAD的的的的重要步骤和关键环节重要步骤和关键环节重要步骤和关键环节重要步骤和关键环节。据据据据报报报报道道道道，VitVit E E除除除除具具具具有有有有抗抗抗抗氧氧氧氧化化化化效效效效应应应应外外外外，尚尚尚尚能能能能通通通通过过过过清清清清除除除除和和和和抑抑抑抑制制制制海海海海马马马马CA1 CA1 区区区区 AA的的的的沉沉沉沉积积积积来来来来实实实实现现现现治治
138、治治疗疗疗疗ADAD的的的的目目目目的的的的，且且且且作作作作用用用用效果随时间的延长而更为明显。效果随时间的延长而更为明显。效果随时间的延长而更为明显。效果随时间的延长而更为明显。雌雌雌雌激激激激素素素素 ( (estrogen)estrogen)能能能能提提提提高高高高APPAPP正正正正常常常常代代代代谢谢谢谢分分分分泌泌泌泌作作作作用用用用，促促促促进进进进脑内胆碱能神经元生长和生存，减少脑内脑内胆碱能神经元生长和生存，减少脑内脑内胆碱能神经元生长和生存，减少脑内脑内胆碱能神经元生长和生存，减少脑内 AA沉积。沉积。沉积。沉积。3.1.6 3.1.6 ADAD的药物治疗的药物治疗的药物
139、治疗的药物治疗抑制抑制抑制抑制 AA形成药（形成药（形成药（形成药（1 1）61氯氯氯氯喹喹喹喹也也也也是是是是一一一一种种种种潜潜潜潜在在在在的的的的对对对对ADAD有有有有治治治治疗疗疗疗作作作作用用用用的的的的药药药药物物物物，通通通通过过过过抗抗抗抗感染减少感染减少感染减少感染减少APPAPP生成并能减少生成并能减少生成并能减少生成并能减少APPAPP的异常降解。的异常降解。的异常降解。的异常降解。也也也也有有有有研研研研究究究究认认认认为为为为由由由由于于于于老老老老年年年年斑斑斑斑中中中中增增增增生生生生的的的的小小小小胶胶胶胶质质质质细细细细胞胞胞胞导导导导致致致致炎炎炎炎性性性
140、性反反反反应应应应，使使使使APPAPP合合合合成成成成AA过过过过量量量量。故故故故应应应应用用用用非非非非甾甾甾甾体体体体类类类类消消消消炎炎炎炎镇镇镇镇痛药也有减少痛药也有减少痛药也有减少痛药也有减少AA形成之作用。形成之作用。形成之作用。形成之作用。近近近近年年年年研研研研究究究究表表表表明明明明，采采采采用用用用基基基基因因因因治治治治疗疗疗疗可可可可能能能能是是是是阻阻阻阻止止止止 AA产产产产生生生生的的的的一一一一条条条条重重重重要要要要途途途途径径径径。迄迄迄迄今今今今为为为为止止止止，这这这这类类类类研研研研究究究究尚尚尚尚处处处处于于于于基基基基础础础础研研研研究究究究阶
141、阶阶阶段，要得出结论，为时尚早。段，要得出结论，为时尚早。段，要得出结论，为时尚早。段，要得出结论，为时尚早。另另另另外外外外，还还还还有有有有一一一一些些些些药药药药物物物物如如如如刚刚刚刚果果果果红红红红、烟烟烟烟碱碱碱碱、氨氨氨氨苯苯苯苯乙乙乙乙酸酸酸酸苯苯苯苯等等等等能阻止能阻止能阻止能阻止AA的沉积。的沉积。的沉积。的沉积。3.1.6 3.1.6 ADAD的药物治疗的药物治疗的药物治疗的药物治疗抑制抑制抑制抑制 AA形成药（形成药（形成药（形成药（2 2）62n n神经营养剂是一些促进神经系统发育，维持神经系统功能神经营养剂是一些促进神经系统发育，维持神经系统功能神经营养剂是一些促进
142、神经系统发育，维持神经系统功能神经营养剂是一些促进神经系统发育，维持神经系统功能的蛋白质。早期的神经营养剂是神经生长因子的蛋白质。早期的神经营养剂是神经生长因子的蛋白质。早期的神经营养剂是神经生长因子的蛋白质。早期的神经营养剂是神经生长因子 ( (NGF)NGF)，保保保保证并维持着胆碱能神经元的存活。证并维持着胆碱能神经元的存活。证并维持着胆碱能神经元的存活。证并维持着胆碱能神经元的存活。n n第一例接受第一例接受第一例接受第一例接受NGFNGF治疗的是一位患治疗的是一位患治疗的是一位患治疗的是一位患AD 8AD 8年的妇女，通过脑年的妇女，通过脑年的妇女，通过脑年的妇女，通过脑室泵入，结果
143、显示室泵入，结果显示室泵入，结果显示室泵入，结果显示NGFNGF可对抗可对抗可对抗可对抗ADAD造成的胆碱能缺陷，提造成的胆碱能缺陷，提造成的胆碱能缺陷，提造成的胆碱能缺陷，提高皮层血流量，保护脑细胞。高皮层血流量，保护脑细胞。高皮层血流量，保护脑细胞。高皮层血流量，保护脑细胞。n n相关的药物还包括脑源性神经营养因子相关的药物还包括脑源性神经营养因子相关的药物还包括脑源性神经营养因子相关的药物还包括脑源性神经营养因子 ( (BDNF)BDNF)和和和和NT-3NT-3。n n由于这类药物不能透过血屏障，必须通过脑外循环系统相由于这类药物不能透过血屏障，必须通过脑外循环系统相由于这类药物不能透
144、过血屏障，必须通过脑外循环系统相由于这类药物不能透过血屏障，必须通过脑外循环系统相连的脑室内插管来实现，且可引起极为显著的头痛、周身连的脑室内插管来实现，且可引起极为显著的头痛、周身连的脑室内插管来实现，且可引起极为显著的头痛、周身连的脑室内插管来实现，且可引起极为显著的头痛、周身疼痛等症状，因此阻碍了对此类药的深入研究。故寻找内疼痛等症状，因此阻碍了对此类药的深入研究。故寻找内疼痛等症状，因此阻碍了对此类药的深入研究。故寻找内疼痛等症状，因此阻碍了对此类药的深入研究。故寻找内源性的神经生长因子促进剂是目前许多研究者极为关注的源性的神经生长因子促进剂是目前许多研究者极为关注的源性的神经生长因子
145、促进剂是目前许多研究者极为关注的源性的神经生长因子促进剂是目前许多研究者极为关注的重点研究内容。迄今，神经营养剂的基础理论仍处于临床重点研究内容。迄今，神经营养剂的基础理论仍处于临床重点研究内容。迄今，神经营养剂的基础理论仍处于临床重点研究内容。迄今，神经营养剂的基础理论仍处于临床前实验阶段。前实验阶段。前实验阶段。前实验阶段。 3.1.7 AD的药物治疗的药物治疗神经营养剂神经营养剂63n n促代谢药物目前临床仍在使用。其作用不是针对某一特促代谢药物目前临床仍在使用。其作用不是针对某一特促代谢药物目前临床仍在使用。其作用不是针对某一特促代谢药物目前临床仍在使用。其作用不是针对某一特定的神经介
146、质系统，而是通过促进细胞对葡萄糖的利用，定的神经介质系统，而是通过促进细胞对葡萄糖的利用，定的神经介质系统，而是通过促进细胞对葡萄糖的利用，定的神经介质系统，而是通过促进细胞对葡萄糖的利用，增强神经元代谢，通过降低血小板活性，减轻红细胞粘增强神经元代谢，通过降低血小板活性，减轻红细胞粘增强神经元代谢，通过降低血小板活性，减轻红细胞粘增强神经元代谢，通过降低血小板活性，减轻红细胞粘附，改善中枢神经系统的微循环，提高注意力、学习和附，改善中枢神经系统的微循环，提高注意力、学习和附，改善中枢神经系统的微循环，提高注意力、学习和附，改善中枢神经系统的微循环，提高注意力、学习和记忆能力。记忆能力。记忆能
147、力。记忆能力。n n临床应用的主要依据来源于动物实验，许多动物实验证临床应用的主要依据来源于动物实验，许多动物实验证临床应用的主要依据来源于动物实验，许多动物实验证临床应用的主要依据来源于动物实验，许多动物实验证明，这类药物有较好的改善动物学习记忆作用。但临床明，这类药物有较好的改善动物学习记忆作用。但临床明，这类药物有较好的改善动物学习记忆作用。但临床明，这类药物有较好的改善动物学习记忆作用。但临床疗效不尽如人意，通过增加剂量可能取效。疗效不尽如人意，通过增加剂量可能取效。疗效不尽如人意，通过增加剂量可能取效。疗效不尽如人意，通过增加剂量可能取效。n n使用最多者为脑复康使用最多者为脑复康使
148、用最多者为脑复康使用最多者为脑复康 ( (哌拉西坦哌拉西坦哌拉西坦哌拉西坦 ) )，此外尚有阿尼西坦，此外尚有阿尼西坦，此外尚有阿尼西坦，此外尚有阿尼西坦 ( (aniracetamaniracetam) )、奥拉西坦奥拉西坦奥拉西坦奥拉西坦( (oxiracetamoxiracetam) )、普拉西坦等。普拉西坦等。普拉西坦等。普拉西坦等。新近研制的奈非西坦据认为更有效、安全。新近研制的奈非西坦据认为更有效、安全。新近研制的奈非西坦据认为更有效、安全。新近研制的奈非西坦据认为更有效、安全。 3.1.8 AD的药物治疗的药物治疗促代谢药物促代谢药物64n nADAD的的的的形形形形成成成成过过
149、过过程程程程复复复复杂杂杂杂，涉涉涉涉及及及及多多多多系系系系统统统统、多多多多环环环环节节节节的的的的异异异异常常常常。中中中中药药药药复复复复方方方方含含含含多多多多味味味味中中中中药药药药，单单单单味味味味药药药药又又又又含含含含有有有有多多多多种种种种成成成成分分分分，因因因因此此此此科科科科作作作作用用用用于于于于多多多多系系系系统统统统、多多多多环环环环节节节节、多多多多途途途途径径径径，而而而而且且且且副副副副作作作作用用用用小小小小，这是中药作用的一个独特优势。这是中药作用的一个独特优势。这是中药作用的一个独特优势。这是中药作用的一个独特优势。 n n中中中中医医医医认认认认为
150、为为为，ADAD的的的的病病病病因因因因病病病病机机机机主主主主要要要要在在在在于于于于年年年年老老老老脏脏脏脏腑腑腑腑疲疲疲疲惫惫惫惫，心心心心血血血血渐渐渐渐耗耗耗耗，肾肾肾肾精精精精亏亏亏亏虚虚虚虚，以以以以致致致致心心心心肾肾肾肾失失失失养养养养，髓髓髓髓海海海海空空空空虚虚虚虚无无无无以以以以养养养养脑脑脑脑守守守守神神神神；或或或或脾脾脾脾气气气气虚虚虚虚弱弱弱弱，健健健健运运运运失失失失职职职职，痰痰痰痰浊浊浊浊内内内内生生生生，蒙蒙蒙蒙蔽蔽蔽蔽清清清清窍窍窍窍；或或或或气气气气虚虚虚虚血血血血瘀瘀瘀瘀，脉脉脉脉络络络络痹痹痹痹阻阻阻阻，脑脑脑脑髓髓髓髓失失失失养养养养。ADAD
151、的的的的临临临临床表现较复杂，有虚有实，虚实夹杂多见。床表现较复杂，有虚有实，虚实夹杂多见。床表现较复杂，有虚有实，虚实夹杂多见。床表现较复杂，有虚有实，虚实夹杂多见。n n目目目目前前前前中中中中医医医医临临临临床床床床将将将将老老老老年年年年痴痴痴痴呆呆呆呆分分分分为为为为虚虚虚虚实实实实两两两两类类类类共共共共6 6型型型型：虚虚虚虚者者者者为为为为髓髓髓髓海海海海不不不不足足足足、肝肝肝肝肾肾肾肾亏亏亏亏虚虚虚虚、脾脾脾脾肾肾肾肾两两两两虚虚虚虚；实实实实者者者者为为为为心心心心肝肝肝肝火火火火旺旺旺旺、痰浊阻窍、气滞血瘀。各型有不同的代表方剂治疗。痰浊阻窍、气滞血瘀。各型有不同的代表
152、方剂治疗。痰浊阻窍、气滞血瘀。各型有不同的代表方剂治疗。痰浊阻窍、气滞血瘀。各型有不同的代表方剂治疗。3.1.9 AD的药物治疗的药物治疗中医药（中医药（1）65n n当归芍药散：当归芍药散：当归芍药散：当归芍药散：金匮要略金匮要略金匮要略金匮要略，养血疏肝，活血化瘀。，养血疏肝，活血化瘀。，养血疏肝，活血化瘀。，养血疏肝，活血化瘀。n n黄连解毒汤：黄连解毒汤：黄连解毒汤：黄连解毒汤：外台秘要外台秘要外台秘要外台秘要，泻火解毒。，泻火解毒。，泻火解毒。，泻火解毒。n n六味地黄方：六味地黄方：六味地黄方：六味地黄方：小儿药证直决小儿药证直决小儿药证直决小儿药证直决，滋补肾阴。，滋补肾阴。，滋
153、补肾阴。，滋补肾阴。n n开心散：开心散：开心散：开心散：备急千金要方备急千金要方备急千金要方备急千金要方，补心、调心。，补心、调心。，补心、调心。，补心、调心。n n钩藤散：钩藤散：钩藤散：钩藤散：本事方本事方本事方本事方，祛风，平肝潜阳、息风定惊。，祛风，平肝潜阳、息风定惊。，祛风，平肝潜阳、息风定惊。，祛风，平肝潜阳、息风定惊。n n归脾汤：归脾汤：归脾汤：归脾汤：济生方济生方济生方济生方，益气健脾、养血安神。，益气健脾、养血安神。，益气健脾、养血安神。，益气健脾、养血安神。n n调心方：调心方：调心方：调心方：益心气、振心阳、化痰湿、通心窍。益心气、振心阳、化痰湿、通心窍。益心气、振心
154、阳、化痰湿、通心窍。益心气、振心阳、化痰湿、通心窍。n n其它各种时方其它各种时方其它各种时方其它各种时方: : : :如呆聪液，智脑胶囊等。如呆聪液，智脑胶囊等。如呆聪液，智脑胶囊等。如呆聪液，智脑胶囊等。3.1.9 AD的药物治疗的药物治疗中医药（中医药（2）目前用于治疗老年性痴呆治疗的中药复方主要有：目前用于治疗老年性痴呆治疗的中药复方主要有：目前用于治疗老年性痴呆治疗的中药复方主要有：目前用于治疗老年性痴呆治疗的中药复方主要有：663.1.9 AD的药物治疗的药物治疗中医药（中医药（3）n n石杉碱甲：石杉碱甲：石杉碱甲：石杉碱甲：n n银杏叶提取物：银杏叶提取物：银杏叶提取物：银杏叶
155、提取物：n n儿茶酸：儿茶酸：儿茶酸：儿茶酸：n n芹菜甲素：芹菜甲素：芹菜甲素：芹菜甲素：n n人参皂甙：人参皂甙：人参皂甙：人参皂甙：n n绞股蓝皂甙：绞股蓝皂甙：绞股蓝皂甙：绞股蓝皂甙：n n鹿茸：鹿茸：鹿茸：鹿茸：n n天麻：天麻：天麻：天麻：用于治疗老年性痴呆的单味中药及有效成分主要有：用于治疗老年性痴呆的单味中药及有效成分主要有：用于治疗老年性痴呆的单味中药及有效成分主要有：用于治疗老年性痴呆的单味中药及有效成分主要有：胆碱酯酶抑制剂。胆碱酯酶抑制剂。胆碱酯酶抑制剂。胆碱酯酶抑制剂。增加脑血流、改善脑细胞代谢、抗自增加脑血流、改善脑细胞代谢、抗自增加脑血流、改善脑细胞代谢、抗自增加
156、脑血流、改善脑细胞代谢、抗自由基等。由基等。由基等。由基等。对抗对抗对抗对抗AAAA对神经元的毒性作用等。对神经元的毒性作用等。对神经元的毒性作用等。对神经元的毒性作用等。改善脑缺血后的神经元代谢，减少自改善脑缺血后的神经元代谢，减少自改善脑缺血后的神经元代谢，减少自改善脑缺血后的神经元代谢，减少自由基形成等。由基形成等。由基形成等。由基形成等。影响神经突触传递过程，调节神经递影响神经突触传递过程，调节神经递影响神经突触传递过程，调节神经递影响神经突触传递过程，调节神经递质的释放，调节钙代谢，调节内分泌质的释放，调节钙代谢，调节内分泌质的释放，调节钙代谢，调节内分泌质的释放，调节钙代谢，调节内
157、分泌等。等。等。等。影响中枢神经递质释放、抗氧化等。影响中枢神经递质释放、抗氧化等。影响中枢神经递质释放、抗氧化等。影响中枢神经递质释放、抗氧化等。抗氧化、调节神经递质释放等。抗氧化、调节神经递质释放等。抗氧化、调节神经递质释放等。抗氧化、调节神经递质释放等。改善脑循环等。改善脑循环等。改善脑循环等。改善脑循环等。67调节调节HPAHPA轴平衡轴平衡降低血浆皮质降低血浆皮质酮水平酮水平缩短动情间期缩短动情间期调节调节HPGHPG轴平衡轴平衡降低血浆降低血浆LHLH水水平，提高平，提高E2E2水平水平促进卵巢分泌促进卵巢分泌E2E2神经突触可塑性增强神经突触可塑性增强神经营养作用神经营养作用调节
158、海马学习记忆相关基因表达调节海马学习记忆相关基因表达芳香化酶表达增高芳香化酶表达增高稳定神经细胞线粒体膜电位稳定神经细胞线粒体膜电位降低海马皮质酮水平降低海马皮质酮水平调节细胞及体液免疫功能调节细胞及体液免疫功能调节细胞因子的产生和释放调节细胞因子的产生和释放免疫系统免疫系统神经系统神经系统内分泌系统内分泌系统滋补肾阴滋补肾阴滋补肾阴滋补肾阴益智益智益智益智六味地黄汤六味地黄汤六味地黄汤六味地黄汤NIMNIM网络网络网络网络 AD68n nL-L-dopadopa与外周多巴胺脱羧酶抑制剂如卡别多巴等联合与外周多巴胺脱羧酶抑制剂如卡别多巴等联合与外周多巴胺脱羧酶抑制剂如卡别多巴等联合与外周多巴胺
159、脱羧酶抑制剂如卡别多巴等联合应用治疗应用治疗应用治疗应用治疗PDPD已有多年历史，目前这些方法仍然是已有多年历史，目前这些方法仍然是已有多年历史，目前这些方法仍然是已有多年历史，目前这些方法仍然是PDPD治治治治疗的重要手段。疗的重要手段。疗的重要手段。疗的重要手段。n n近年来，开发了其他一些药物如近年来，开发了其他一些药物如近年来，开发了其他一些药物如近年来，开发了其他一些药物如DADA受体激动剂、儿茶受体激动剂、儿茶受体激动剂、儿茶受体激动剂、儿茶酚胺酚胺酚胺酚胺- -O-O-甲基转移酶抑制剂如甲基转移酶抑制剂如甲基转移酶抑制剂如甲基转移酶抑制剂如tolcaponetolcapone及及
160、及及entacaponeentacapone等，等，等，等，以及单胺氧化酶以及单胺氧化酶以及单胺氧化酶以及单胺氧化酶B B抑制剂如司兰吉林（抑制剂如司兰吉林（抑制剂如司兰吉林（抑制剂如司兰吉林（selegilineselegiline）等。等。等。等。 但总的说来，上述药物只能缓解但总的说来，上述药物只能缓解但总的说来，上述药物只能缓解但总的说来，上述药物只能缓解PDPD症状，并不能症状，并不能症状，并不能症状，并不能阻止病情发展。这些药物对阻止病情发展。这些药物对阻止病情发展。这些药物对阻止病情发展。这些药物对PDPD早、中期有效，长期用早、中期有效，长期用早、中期有效，长期用早、中期有效，
161、长期用药疗效降低，同时出现严重不良反应，远期疗效不佳。药疗效降低，同时出现严重不良反应，远期疗效不佳。药疗效降低，同时出现严重不良反应，远期疗效不佳。药疗效降低，同时出现严重不良反应，远期疗效不佳。3.2 PD的药物治疗的药物治疗69 针对针对针对针对HDHD、不同类型的脊髓小脑共济失调不同类型的脊髓小脑共济失调不同类型的脊髓小脑共济失调不同类型的脊髓小脑共济失调、齿状核红核苍白球丘脑下核萎缩齿状核红核苍白球丘脑下核萎缩齿状核红核苍白球丘脑下核萎缩齿状核红核苍白球丘脑下核萎缩、肌萎缩侧索肌萎缩侧索肌萎缩侧索肌萎缩侧索硬化症及脊髓肌萎缩症等硬化症及脊髓肌萎缩症等硬化症及脊髓肌萎缩症等硬化症及脊髓
162、肌萎缩症等 目前尚目前尚目前尚目前尚缺乏理想的治缺乏理想的治缺乏理想的治缺乏理想的治疗方法。疗方法。疗方法。疗方法。3.3 HD等的药物治疗等的药物治疗70n nAA疫疫疫疫苗苗苗苗研研研研制制制制：动动动动物物物物实实实实验验验验治治治治疗疗疗疗效效效效果果果果良良良良好好好好, ,临临临临床床床床试试试试验验验验遇遇遇遇到到到到挫挫挫挫折折折折。如如如如人人人人用用用用ADAD疫疫疫疫苗苗苗苗（AN AN 17921792）进进进进入入入入IIII期期期期临临临临床床床床时时时时，由由由由于于于于5%5%病病病病人接种后出现颅内感染，因此试验被迫终止。人接种后出现颅内感染，因此试验被迫终止
163、。人接种后出现颅内感染，因此试验被迫终止。人接种后出现颅内感染，因此试验被迫终止。n n神神神神经经经经干干干干细细细细胞胞胞胞移移移移植植植植：在在在在体体体体外外外外经经经经培培培培养养养养、诱诱诱诱导导导导和和和和扩扩扩扩增增增增后后后后移移移移植植植植于于于于脑脑脑脑内内内内。如如如如有有有有学学学学者者者者将将将将来来来来源源源源于于于于下下下下丘丘丘丘脑脑脑脑和和和和小小小小脑脑脑脑的的的的干干干干细细细细胞胞胞胞移移移移植植植植于于于于新生鼠的海马和小脑，发现能在宿主脑内较好地存活。新生鼠的海马和小脑，发现能在宿主脑内较好地存活。新生鼠的海马和小脑，发现能在宿主脑内较好地存活。新
164、生鼠的海马和小脑，发现能在宿主脑内较好地存活。n n基基基基因因因因治治治治疗疗疗疗：目目目目前前前前PDPD基基基基因因因因治治治治疗疗疗疗的的的的研研研研究究究究较较较较多多多多，如如如如将将将将酪酪酪酪氨氨氨氨酸酸酸酸羟羟羟羟化化化化酶酶酶酶基基基基因因因因的的的的重重重重组组组组质质质质粒粒粒粒DNADNA转转转转染染染染导导导导入入入入大大大大鼠鼠鼠鼠PDPD模模模模型型型型，可可可可较较较较长长长长时间表达，对症状具有一定的缓解作用。时间表达，对症状具有一定的缓解作用。时间表达，对症状具有一定的缓解作用。时间表达，对症状具有一定的缓解作用。n n靶靶靶靶向向向向 和和和和 分分分分泌泌泌泌酶酶酶酶治治治治疗疗疗疗： 分分分分泌泌泌泌酶酶酶酶激激激激动动动动剂剂剂剂、 和和和和 分分分分泌泌泌泌酶酶酶酶抑抑抑抑制制制制剂，已有许多化合物在研究过程中。剂，已有许多化合物在研究过程中。剂，已有许多化合物在研究过程中。剂，已有许多化合物在研究过程中。4、神经退行性疾病的其它治疗策略、神经退行性疾病的其它治疗策略7172
