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1、DPP4抑制剂的疗效与安全性1主要内容肠促胰素的促胰素的发展展几种几种DPP-4抑制抑制剂简介介DPP-4的心血管安全性的心血管安全性2肠促胰素的发展简史肠促胰素的发展简史197019502010193019901992-1994：研究发现外源性：研究发现外源性GIP不不降低降低2型糖尿病患者的血糖，但外型糖尿病患者的血糖，但外源性源性GLP-1反之反之11985：发现第：发现第2种肠促胰素：种肠促胰素：GLP-112005：更多研究表明：更多研究表明GLP-1的非葡萄糖依赖的非葡萄糖依赖性性41932：第：第1次使用次使用“肠促胰素肠促胰素”的概念：的概念：来自肠道的一种可来自肠道的一种可以
2、调节进食后胰岛以调节进食后胰岛素分泌的物质素分泌的物质11971：分离出第：分离出第1种肠促胰素：种肠促胰素：GIP2002:发现曾经被认发现曾经被认为是无活性的为是无活性的GLP-1 (9-36)的代谢产物，的代谢产物，具有一定的生物学活具有一定的生物学活性性3FPO1986：发现：发现T2DM患者的肠患者的肠促胰素效应促胰素效应21964-1967：口服葡萄：口服葡萄糖较静脉滴注葡萄糖糖较静脉滴注葡萄糖引起的胰岛素分泌更引起的胰岛素分泌更多。这种差异被称为多。这种差异被称为“肠促胰岛素效应肠促胰岛素效应1.KimWetal.Pharmacol Rev.2008;60(4):470512.2
3、.NauckMetal.Diabetologia.1986;29(1):4652.3.Deaconetal.Am J Physiol Endocrinol Metab.2002;282(4):E873E879.4.Nikolaidisetal.Am J Physiol Heart Circ Physiol.2005;289(6):H2401H2408.32.0平均值SE;n=6;*P0.05;0102=葡萄糖输注时间NauckJ.ClinEndocrinolMetab.1986;63:4928.检测8名健康对照受试者口服葡萄糖（50g）和静脉注射葡萄糖的反应与静脉注射葡萄糖相比，口服葡萄糖后，
4、受试者的血清C肽水平更高，由此证实了肠促胰素效应静脉血浆葡萄糖(mmol/L)时间(分钟)115.50016012018002C肽(nmol/L)0.00.51.01.5时间(分钟)016012018002口服葡萄糖静脉注射葡萄糖*肠促胰素效应肠促胰素效应与静脉注射葡萄糖相比口服葡萄糖增强了细胞反应4肠促胰素GIP和GLP1的分泌及代谢SeinoY,FukushimaM,YabeD.JDiabetesInvest.2010;1(1/2):823小肠营养物质K细胞L细胞分泌肠促胰素效应肠促胰素效应失活肾排泄GIP:glucosedependentinsulinotropicpolypepide(
5、葡萄糖依赖性促胰岛素分泌多肽)GLP1:glucagonlikepeptide(GLP)1(胰高血糖素样多肽1).GIP由上消化道的K细胞分泌，GLP1由下消化道的L细胞分泌，分泌的GIP及GLP1会迅速被二肽基肽酶dipeptidylpeptidase4(DPP4)酶解失活,进而由肾排泄5肠促胰素在血糖稳态中的作用DPP=dipeptidylpeptidase;GLP=glucagonlikepeptide;GIP=gastricinhibitorypeptide;GI=gastrointestinal.细胞细胞细胞细胞肠促胰素释放增加肠促胰素释放增加+-血糖稳态血糖稳态食物摄取食物摄取肠促
6、胰素的作用肠促胰素的作用胰岛素释放增加胰岛素释放增加胰高血糖素胰高血糖素降低降低胰岛胰岛LiverMuscleDPP-4酶迅速降解酶迅速降解肠促胰素肠促胰素胃肠道胃肠道肠促胰素（肠促胰素（GIP和和GLP-1）持续分泌持续分泌肝脏肝脏肌肉肌肉肌肉摄取葡肌肉摄取葡萄糖增加萄糖增加肝糖输肝糖输出减少出减少DruckerDJetal.Lancet.2006;368(9548):16961705.62型糖尿病患者肠促胰素效应降低AdaptedfromNauckM,etal.Diabetologia.1986;29:4652.口服葡萄糖(50g)静注葡萄糖(variable)对8名健康受试者和14名2型
7、糖尿病患者测定口服和静脉注射50g葡萄糖后的反应2型糖尿病和健康受试者糖负荷后的反应健康受试者N=8)2型糖尿病患者(N=14)静脉血糖静脉血糖(mmol/l)时间时间(min)时间时间 (min)010151201800160051015512018001600202静脉糖负荷后胰岛素静脉糖负荷后胰岛素 (mU/l)(nmol/l)020406080020406080000.10.30.40.60.50.20.10.30.40.60.50.2*静脉血糖静脉血糖 (mmol/l)*P0.05totherespectivevalueaftertheoralload时间时间(min)时间时间 (m
8、in)120180601201806002020101(nmol/l)静脉糖负荷后胰岛素静脉糖负荷后胰岛素(mU/l)72型糖尿病患者GLP1水平降低*20151050GLP-1 (pmol/L)060120180240ToftNielsenMB,etal.JClinEndocrinolMetab.2001;86:37173723.进餐进餐时间时间 (分钟分钟)NGT (n=33)IGT (n=15)2型糖尿病型糖尿病 (n=54)*P0.05betweentype2diabetesandNGTgroups.8MeanSE;N=22;0102=葡萄糖输注时间。5002型糖尿病患者GIP(pg/
9、mL)时间(min)050010001500200025006012018002时间(min)0100015002000250060120180正常人010201口服葡萄糖静脉注射葡萄糖GIP(pg/mL)2型糖尿病患者葡萄糖负荷后GIP水平正常NauckMA,etal.Diabetologia.1986;29:4652.9GLP1对血糖调节的作用更为全面GLP-1GIP主要合成部位主要合成部位L细胞(回肠和结肠)K细胞 (十二指肠和空肠) 2型糖尿病患者中分泌型糖尿病患者中分泌是是否否 餐后胰高糖素餐后胰高糖素是是否否 食物摄入食物摄入是是 否否延缓胃排空延缓胃排空是是 否否促进促进 细胞增
10、殖细胞增殖是是是是促进胰岛素生物合成促进胰岛素生物合成是是是是DruckerDJ.DiabetesCare.2003;26:2929-2940.102型糖尿病(n=10)Adaptedfrom:NauckMA,etal.Diabetologia.1993;36:7414.30060120180240270180900安慰剂*GLP1葡萄糖(mg/dL)安慰剂GLP13002001000*GLP1安慰剂30060120180240胰岛素(pmol/L)20100*GLP1安慰剂30060120180240胰高血糖素(pmol/L)时间(分钟)平均值(SE);*P0.05胰高血糖素胰高血糖素样肽样
11、肽-1 (GLP-1) 以葡萄糖依赖性方式增加胰岛素的分泌以葡萄糖依赖性方式增加胰岛素的分泌11在2型糖尿病的治疗中，GLP1更有价值l肠促胰素的效应在肠促胰素的效应在2型糖尿病患者中减弱型糖尿病患者中减弱l在在2型糖尿病患者中型糖尿病患者中GIP水平正常甚至略微升高，但其作用很小水平正常甚至略微升高，但其作用很小l相反，相反，2型糖尿病患者中，型糖尿病患者中，GLP-1水平降低，且其作用受损水平降低，且其作用受损l因此开发提高因此开发提高GLP-1水平的药物具有重要的临床意义水平的药物具有重要的临床意义DruckerDJ.DiabetesCare.2003;26:2929-2940.12主要
12、内容肠促胰素的促胰素的发展展几种几种DPP-4抑制抑制剂简介介DPP-4的心血管安全性的心血管安全性13已在中国上市的DPP4抑制剂1.Onglyza,saxagliptin.EPARsummaryforthepublic.2.Januvia,sitagliptin.EPARsummaryforthepublic.3.Galvus,vildagliptin.EPARsummaryforthepublic.西格列汀西格列汀沙格列汀沙格列汀维格列汀维格列汀利格列汀利格列汀阿格列汀阿格列汀商品名捷诺维安立泽佳维乐欧唐宁尼欣那所属公司默沙东阿斯利康/百时美施贵宝诺华勃林格殷格翰/礼来武田/赛诺菲全球批
13、准情况EU/USAEU/USAEUUSAJP/USA14几种DPP4抑制剂的化学结构西格列汀维格列汀沙格列汀ScheenAJ.Diabetes,ObesityandMetabolism12:648658,2010.阿格列汀利格列汀15西格列汀西格列汀沙格列汀沙格列汀维格列汀维格列汀利格列汀利格列汀阿格列汀阿格列汀剂量(mg)100mgQD5mgQD50mgBID5mgQD25mgQD活性GLP1水平的增加2倍23倍3倍4倍23倍达峰时间(h)2141.751212半衰期(h)12.42.53.1(活性代谢产物)2312021.424小时对血浆DPP4活性的抑制80%70%80%80%80%主要
14、CYP异构体CYP3A4CYP2C8CYP3A4/5未发现很少代谢很少代谢主要排泄途径肾肝/肾肝胆汁/肠道肾1.沙格列汀说明书2.GolightlyLK,etal.ClinPharmacokinet.2012;51(8):5015143.Wangetal.BMCPharmacology2012,12:2几种DPP4抑制剂的参数对照16筛选:N=1384随机化:n=530入选FAS分析n=339完成者n=306入选FAS分析n=169完成者n=133安慰剂n=178(APaT人群)西格列汀100mgqdn=352(APaT人群)排除:n=854APaT=所有治疗患者;FAS=全分析集.Mohan
15、Vetal.DiabetesResClinPract.2009;83:106116.西格列汀单药治疗临床试验179.29.08.88.68.48.28.07.8061218时间（周）HbA1c的改变，均数SE，%FAS=全分析集;qd=每日一次;SE=标准误.MohanVetal.DiabetesResClinPract.2009;83:106116.西格列汀100mgqd(n=339)安慰剂(n=169)组间差异1.0mmol/L18;P0.001达到研究终点时，使用100mg西格列汀治疗的患者的HbA1C显著降低,相对安慰剂HbA1c下降了1.0%（P0.001）西格列汀单药治疗显著降低H
16、bA1c18二甲双胍2000mgQD西格列汀100mgQD单盲安慰剂T2DM，1878岁，未经药物治疗或停止治疗4个月，HbA1c为6.59.0%visit13周筛选Rvisit22周单盲开始visit3第1天随机分配visit4第6周visit5第12周visit6第18周visit7第24周（35周内为滴定调节剂量期）Diabetes,ObesityandMetabolism12,2010.doi:10.1111/j.14631326.2009.01187.西格列汀与二甲双胍的头对头比较研究19完成方案人群（第24周）差异=0.12（0.05，0.20）根据试验设计非劣效性检验界值上限=0
17、.4%，非劣效性成立。西格列汀100mg，456例二甲双胍2000mg，443例Diabetes,ObesityandMetabolism12,2010.doi:10.1111/j.14631326.2009.01187.0.43%0.57%基线A1c=7.2%自基线的A1c改变%西格列汀与二甲双胍的降糖效果相当20024W安立泽安慰剂A AB BC C生活方式干预32导入期单盲安慰剂患者入选主要入组条件HbA1c7%10%未经过药物治疗的2型糖尿病患者D D长期治疗期（42月）J.Rosenstock.Currentmedicalresearchandopinion.2009,25,2401
18、2411沙格列汀研究设计单药治疗21RosenstockJ,etal.CURRENTMEDICALRESEARCHANDOPINION. 2009;25(10):24012411.HbA1c安立泽安立泽 5 mg安慰剂安慰剂n10392基线均值基线均值(%)8.07.9一项三期临床、随机双盲、安慰剂对照研究，纳入401例(1877岁，7%HbA1c10%)患者接受安立泽2.5mg(N=102)，5mg(N=106)，10mg(N=98)或安慰剂(N=95)治疗24周，对比各组HbA1c及FPG、PPG的变化安立泽5mg安慰剂*P0.0001校正后血糖自基线的平均变化(mg/dl)FPGPPG校
19、正后HbA1c自基线的平均变化(%)*0.65%P=0.0074P=0.0009沙格列汀单药治疗显著降低HbA1C、FPG和PPG(24周)22沙格列汀单药治疗显著提高患者达标率(24周)安立泽5mg安慰剂一项三期临床、随机双盲、安慰剂对照研究，纳入401例(1877岁，7%HbA1c10%)患者接受安立泽2.5mg(N=102)，5mg(N=106)，10mg(N=98)或安慰剂(N=95)治疗24周，对比各组HbA1c7%的患者比例RosenstockJ,etal.CURRENTMEDICALRESEARCHANDOPINION. 2009;25(10):24012411.达标患者比例(%
20、)HbA1c达标标准：HbA1c7.0%14%,P=0.044323024W安立泽+二甲双胍安慰剂+二甲双胍A AB BC C生活方式干预32导入期单盲安慰剂入选主要入组条件2型糖尿病患者HbA1c7%10%接受稳定剂量二甲双胍至少8周长期治疗期42月RalphA.Derronzo.DiabetesCare32:16491655,2009沙格列汀研究设计与二甲双胍联合24DeFronzoRA,etal.DiabetesCare.2009;32(9):16491655.安立泽5mg+二甲双胍安慰剂+二甲双胍一项随机、双盲、安慰剂对照研究，743名T2DM患者(7%HbA1C10%)接受安立泽2.
21、5mg/天(N=192)、5mg/天(N=191)、10mg/天(N=181)或安慰剂(N=179)与稳定剂量的二甲双胍(15002500mg)联合治疗24周，对比各组HbA1c、FPG及PPG的变化校正后血糖自基线的平均变化(mg/dl)FPGPPG校正后HbA1c自基线的平均变化(%)*HbA1C0.83%(95%CI:1.02,0.63)*P0.0001P0.0001沙格列汀联合二甲双胍显著降低HbA1C、FPG和PPG(24周)25安立泽5mg+二甲双胍安慰剂+二甲双胍达标患者比例(%)27.0%(95%CI:17.0,36.7),P0.0001HbA1c达标标准：HbA1c7.0%D
22、eFronzoRA,etal.DiabetesCare.2009;32(9):16491655.一项随机、双盲、安慰剂对照研究，743名T2DM患者(7%HbA1C10%)接受安立泽2.5mg/天(N=192)、5mg/天(N=191)、10mg/天(N=181)或安慰剂(N=179)与稳定剂量的二甲双胍(15002500mg)联合治疗24周，对比各组HbA1c6.510.0%二甲双胍稳定剂量(1500mg)使用8周格列吡嗪520mg+开放标签的二甲双胍(n=430)2周生活方式干预单盲、安慰剂导入期1852*218周格列吡嗪剂量调定GkeB,etal.Posterpresentedatthe
23、70thADAScientificSessions,June2529,2010,Orlando,USA.*随后为52周的长期治疗阶段如果两组之间校正后糖化血红蛋白自基线至52周的变化值差异双侧95%置信区间的上限0.35%，则认为沙格列汀+二甲双胍不劣于格列吡嗪+二甲双胍。沙格列汀vs磺脲类药物:在二甲双胍基础上联用研究设计28沙格列汀联合二甲双胍疗效不劣于格列吡嗪联合二甲双胍(52周)安立泽+二甲双胍格列吡嗪+二甲双胍数据采用PP分析一项多中心，随机、双盲、平行组、活性对照、三期临床b、非劣效性试验，入选858例T2DM且HbA1c6.510.0%成人患者，接受二甲双胍(稳定剂量1500mg
24、/天)联合安立泽(5mg/天n=428)或格列吡嗪(根据需要520mg/天n=430)治疗52周，比较两药联合二甲双胍的疗效与安全性B.Gke,etal.IntJClinPract.2010;113.校正后HbA1c自基线的平均变化(%)HbA1c安立泽安立泽5 mg+二甲双胍二甲双胍 格列吡嗪格列吡嗪+二甲双胍二甲双胍n293293基线均值基线均值(%)7.57.5若组间差异的95%CI两端的上限0.35%，则结论为非劣效0.06%(95%Cl:0.05,0.16)29沙格列汀联合二甲双胍降低HbA1c疗效不劣于格列吡嗪联合二甲双胍，且疗效更持久(104周)GkeB,etal.America
25、nDiabetesAssociation71stScientificSessionsSanDiego,CAJune2428,2011平均HbA1c自基线改变(%)时间(周)安立泽+二甲双胍(n=423)格列吡嗪+二甲双胍(n=423)一项多中心、随机、双盲研究，纳入二甲双胍(稳定剂量1500mg/d)控制不佳的T2DM患者，随机加用安立泽5mg/d或格列吡嗪520mg/d治疗52周+52周延长期。本试验设计为非劣效性试验，评估两组降糖疗效30筛选患者应符合所有合格标准（HbA1c7%且10%）之前使用二甲双胍至少8周，使用二甲双胍1500mg/天至少4周双盲、安慰剂对照治疗期（24周）维格列汀
26、50mgbid安慰剂该随机化、双盲、安慰剂对照的临床试验共纳入了438名（基线HbA1c为8%）二甲双胍单药控制不佳的2型糖尿病患者，随机加用维格列汀50mgbid或维格列汀50mgqd或安慰剂治疗24周维格列汀50mgqdC.Pan.Diabetes,ObesityandMetabolism2012.维格列汀临床试验：联合二甲双胍研究设计31HbA1cGalvus 50mg bid+met1500mgPlacebo+met1500mgn =146144Bsl Mean8.098.01Galvusplacebo00.20.40.60.811.2-1.05-0.54Galvusplacebo校正
27、后HbA1c自基线的平均变化(%)C.Pan.Diabetes,ObesityandMetabolism2012.p 0.001维格列汀与二甲双胍联合治疗显著降低HbA1c32筛选患者应符合所有合格标准（HbA1c6.5%且8.5%）之前使用二甲双胍至少3个月，使用二甲双胍1500mg/天至少4周双盲、安慰剂对照治疗期（24周）维格列汀50mgbid格列美脲该随机化、双盲、安慰剂对照的临床试验共纳入了2789名（基线HbA1c为7.3%）二甲双胍单药控制不佳的2型糖尿病患者，随机加用维格列汀50mgbid或格列美脲治疗52周E.Ferrannini,Diabetes,ObesityandMet
28、abolism,11,2009,157166维格列汀临床试验：维格列汀联合二甲双胍VS磺脲联合二甲双胍3306.507.007.257.5041224324052维格列汀100mg/天+二甲双胍(n=1396)格列美脲剂量最高达6mg/天+二甲双胍(n=1393)平均HbA1c(%)周6.75016维格列汀+二甲双胍治疗52周后，患者HbA1c水平的降幅与格列美脲+二甲双胍治疗的患者相当E.Ferrannini,Diabetes,ObesityandMetabolism,11,2009,157166维格列汀联合二甲双胍非劣于格列美脲联合二甲双胍34利格列汀试验设计联合二甲双胍随机，双盲，安慰剂
29、对照，多中心，24周M.R.Taskinen,etal.Diabetes,ObesityandMetabolism13:6574,2011.35利格列汀与二甲双胍联合治疗显著降低HbA1cM.R.Taskinen,etal.Diabetes,ObesityandMetabolism13:6574,2011.36利格列汀用于重度肾功能不全患者低血糖风险增加伴随降糖治伴随降糖治疗疗：37Author|00MonthYear1.Eventnotaccompaniedbytypicalsymptomsofhypoglycemiabutwithameasuredplasmaglucoseconcentr
30、ation3.9mmol/L.2.Measuredplasmaglucoseconcentration3.0and3.9mmol/L.3.Measuredplasmaglucoseconcentration3.0mmol/L.4.Eventrequiringtheassistanceofanotherpersontoactivelyadministercarbohydrate,glucagon,orotherresuscitativeactions.利格列汀利格列汀5mgN=68安慰剂安慰剂N=65低血糖事件总数43(63.2)32(49.2)症状性低血糖138(55.9)23(35.4)轻度
31、低血糖214(20.6)11(16.9)中度低血糖310(14.7)11(16.9)重度低血糖43(4.4)3(4.6)推测利格列汀组低血糖发生率与重度肾功能不全患者肾糖生成减少和胰岛素灭活减少相关。阿格列汀作为二甲双胍加用治疗与格列吡嗪对比的疗效和安全性2013ADAPoster#66LB随机、双盲研究、2年R主要终点主要终点HbA1c自基线变化自基线变化: 52周周 104周周治疗周期治疗周期2年年阿格列汀阿格列汀25mg + 二甲双胍二甲双胍 N=880阿格列汀阿格列汀12.5mg + 二甲双胍二甲双胍 N=885格列吡嗪格列吡嗪 + 二甲双胍二甲双胍N=874随机化(1:1:1)次要终
32、点：次要终点：随时间变化的HbA1c和FPG临床应答率：HbA1c6.5%与7.0%的比例体重变化安全性：安全性：AEs/SAEs/低血糖发生率等1880岁的2型糖尿病患者血糖控制不佳:接受二甲双胍稳定剂量(1500mg或最大耐受剂量)下HbA1c7.0%9.0%，FPG15.3mmol/L或，接受二甲双胍1500mg(未至最大耐受剂量)下HbA1c7.5%10,二甲双胍稳定剂量(1500mg或最大耐受剂量)8周后HbA1c7.0%9.0%，FPG50正常或轻度受损正常或轻度受损3050 中度受损中度受损300例患者800例患者SAVORa肾脏病膳食改良试验公式eGFR,估算肾小球滤过率随机化
33、：按心血管疾病状况及肾功能进行分层随机！保证在实验组和对照组中的一致性Kaplan-Meier分析主要复合终点心血管死亡,心肌梗死,或卒中*2年后的K-M事件发生率.HR:危险比;K-M:Kaplan-Meier;Pbo:安慰剂;Saxa:沙格列汀SciricaBM,etal.NEnglJMed.2013.10.1056/NEJMoa1307684.79838071776178367267731348554920851847安慰剂沙格列汀82128280达到终点的患者(%)0Days14121086420180360540720900HR1.00;95%CI,0.891.12P0.001(非劣
34、效性终点)P=0.99(优效性终点)沙格列汀:7.3%*率/100人-年3.7安慰剂:7.2%*率/100人-年3.754试验结果终点事件次要终点的K-M率*K-M事件率2年后呈现。CV死亡，心肌梗死，卒中和HF、UA、冠状动脉血运重建住院的复合终点。SciricaBM,etal.NEnglJMed.2013.10.1056/NEJMoa1307684.Days78437880750275396926696346024660813817安慰剂沙格列汀82128280141210864200180360540720900HR1.02;95%CI0.94-1.11P=0.66沙格列汀:12.8%*
35、率/100人-年6.6安慰剂:12.4%*率/100人-年6.5达到终点的患者比例(%)55主要和次要终点沙格列汀n(%;rate)*(N=8,280)安慰剂n(%;rate)*(N=8,212)HR(95%CI)P值非劣P值优效主要终点CV死亡，心肌梗死，卒中613(7.3;3.7)609(7.2;3.7)1.00(0.89-1.12)0.0010.99次要终点CV死亡,心肌梗死,卒中,UA/HF/冠状动脉血运重建住院1059(12.8;6.6)1034(12.4;6.5)1.02(0.94-1.11)0.66全因死亡420(4.9)378(4.2)1.11(0.96-1.27)0.15*%
36、=K-Meventrateat2yrs;rate=rate/100person-yrsHF:心衰;UA:不稳定型心绞痛SciricaBM,etal.NEnglJMed.2013.10.1056/NEJMoa1307684.56心血管死亡原因57沙格列汀安慰剂n(%)*n(%)*类型(N=8,280)(N=8,212)HR(95%CI)Pvalue任何心血管死亡 269(3.2)260(2.9)1.03(0.87-1.22)0.72心衰44(0.5)40(0.5)急性心肌梗死 23(0.3)19(0.2)脑血管病22(0.3)35(0.4)心脏性猝死131(1.6)109(1.3)其他14(0.
37、2)15(0.2)推测的CV死亡 35(0.4) 42(0.4)*事件发生率2年后呈现SciricaBM,etal.NEnglJMed.2013.10.1056/NEJMoa1307684.血糖控制情况血糖控制情况*p0.001*Mean HbA1c (%)HbA1c 7.0%RazIandBhattDL.Presentedat:EASD;September2013;Barcelona,Spain.58微量白蛋白尿的变化微量白蛋白尿的变化微量白蛋白尿恶化微量白蛋白尿恶化* 微量白蛋白尿改善微量白蛋白尿改善* 患者比例患者比例(%)患者比例患者比例(%)沙格列汀沙格列汀安慰剂安慰剂*白蛋白/肌酐
38、比恶化、未改变、改善的患者数量和比例差异被定义为自基线的转变(33.9mg/mmol).P0.001vs安慰剂;P =0.0058vs安慰剂.SciricaBM,etal.N Engl J Med. 2013.10.1056/NEJMoa1307684.SAVOR结果小结结果小结SAVOR-TIMI 53 研究显示，沙格列汀与安慰剂相比：研究显示，沙格列汀与安慰剂相比：不增加心血管死亡、心肌梗死或缺血性卒中的风险不增加心血管死亡、心肌梗死或缺血性卒中的风险显著改善血糖控制显著改善血糖控制防止微量白蛋白尿的恶化防止微量白蛋白尿的恶化提供了指导糖尿病治疗强有力的、严格的证据基础提供了指导糖尿病治疗
39、强有力的、严格的证据基础SciricaBM,etal.N Engl J Med. 2013.10.1056/NEJMoa1307684.60EXAMINE:研究设计研究设计WhiteWB,etal.NEnglJMed.2013Oct3;369(14):132735.阿格列汀阿格列汀a QD + 标准护理标准护理(N=2701)安慰剂安慰剂 QD + 标准护理标准护理 (N=2679)治疗周期治疗周期(4.5年年)随机化前随机化前1 1到到14 天天第第1天天第第 1月月第第 12月月研究终点 2周随访周随访基线基线/随机化随机化筛查3, 6, 9月随访月随访每4月随访一次QD：每天一次.a 随
40、机化时，根据肾功能状况，患者随机接受25,12.5,或6.25mgQD.随机化后,调整剂量需根据患者肾功能状况多中心，双盲，随机，安慰剂对照证明尼欣那在近期发生过ACS的2型糖尿病患者中，MACE发生风险非劣于安慰剂研究人群研究人群(N=5380)2型糖尿病患者并接受降糖治疗(单药治疗或联合治疗)在随机化前15天至90天内发生急性冠脉综合征（心肌梗死或需住院的不稳定型心绞痛）接受标准2型糖尿病护理和CV二级预防（不包括DPP4抑制剂和GLP1受体激动剂）不稳定心血管疾病或随机化前14天内接受透析的患者被排除WhiteWB,etal.NEnglJMed.2013Oct3;369(14):1327
41、35.美国，加拿大（N=853）墨西哥，中、南美（N=1393）东欧和非洲（N=1508）西欧，澳大利亚，新西兰，中东（N=616）亚太地区（N=1010）主要终点/核心MACE复合终点CV死亡非致死性MI非致死性卒中次要终点/扩展MACE复合终点CV死亡非致死性MI非致死性卒中不稳定型心绞痛引起的紧急血运重建阿格列汀不增加心血管事件发生率阿格列汀不增加心血管事件发生率WhiteWB,etal.NEnglJMed.2013Oct3;369(14):132735.*MACE：主要心血管事件，包括CV死亡，非致死性心梗，非致死性卒中18事件数,件(%)安慰剂:316(11.8)阿格列汀:305(1
42、1.3)061224（月）安慰剂+标准护理阿格列汀+标准护理MACE*的累计发生率（%）0612182430风险比，0.96（单侧重复界限，1.16）安慰剂(n)阿格列汀(n)26792701229923161891189913751394805821286296主要终点组分主要终点组分WhiteWB,etal.NEnglJMed.2013Oct3;369(14):132735.阿格列汀(N=2701)安慰剂(N=2679)HR(95%CI)主要终点:心血管死亡,非致死性心梗,非致死性卒中,事件数(%)305(11.3)316(11.8)0.96(1.16)*心血管死亡89(3.3)111(4
43、.1)0.79(0.60,1.04)非致死性心梗187(6.9)173(6.5)1.08(0.88,1.33)非致死性卒中29(1.1)32(1.2)0.91(0.55,1.50)*99%单侧可信区间,非劣效p0.001其他终点情况其他终点情况安慰剂（n)2679238419961447889324阿格列汀（n)2701240220231504894320事件数,件(%)安慰剂:130(4.9)阿格列汀:112(4.1)241260（月）心血管死亡累计发生率（%）180612182430安慰剂HR,0.85(95%CI,0.661.10)事件数,件(%)安慰剂:173(6.5)阿格列汀:153
44、(5.7)241260（月）全因死亡率（%）180612182430阿格列汀安慰剂HR,0.88(95%CI,0.711.09)安慰剂（n)2679238419961447889324阿格列汀（n)2701240120231504894320事件数,件(%)安慰剂:359(13.4)阿格列汀:344(12.7)241260（月）次要终点事件*累计发生率%）180612182430安慰剂阿格列汀安慰剂（n)2679227518611345784278阿格列汀（n)2701229718731373806287HR,0.95（单侧重复界限,1.14)阿格列汀次要终点*心血管死亡全因死亡WhiteWB,etal.NEnglJMed.2013Oct3;369(14):132735.*次要终点：心血管死亡、心肌梗死、卒中以及因不稳定型心绞痛的血运重建EXAMINE小结小结对于伴有心血管疾病的T2DM患者，阿格列汀：显著改善HbA1c不增加心血管事件发生率不良事件发生率与安慰剂相似THANK YOU!
