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1、图像引导的自适应放疗图像引导的自适应放疗何为自适应放疗？自适应放疗（adaptiveradiationtherapy,ART）是图像引导放疗（image-guidedradiationtherapy,IGRT）发展延伸出得一种新型放疗技术。其实施是通过照射方式的改变来实现对患者组织解剖或肿瘤变化的调整，即通过引导图像（如CT、EPID等）评判患者解剖和生理变化，或治疗过程中所反馈信息如肿瘤大小、形态及位置变化，分析分次治疗与原计划设计之间的差异，从而指导后续分次治疗计划的重新设计。ARTART的定义的定义通过归纳总结可定义ART为一个闭循环的放疗过程，能通过图像来检测系统的变化，继而根据变化的
2、反馈信息相对应地重新优化治疗计划。IGRTIGRT与与ARTART的异同的异同IGRTIGRT与与ARTART的异同的异同图1分别表示出IGRT和ART的流程图，从中可发现虽然它们各自的时间顺序有所改变，但在获取患者诊断影像、计划设计以及治疗的基本功能方面是没有区别的；ART所表现出的复杂性主要在于根据患者影像变化而改变治疗计划的反复循环工作流程上，其中的影像验证和计划变换是实时、在线的就是在线式ART，非实时性的则是离线式ART。 在在IN-ROOM CTIN-ROOM CT上的应用上的应用CTVISION系统中所获得的诊断级定位图像可实现类似往常一样的靶区及敏感器官勾画。同时，这些图像也可
3、用于与治疗时所获取的日常验证图像相关联，从而予以执行在线或离线式处理。图2列出了自适应放疗中在CTVISION系统上使获取图像的流程图 自适应处理流程自适应处理流程二、自适应优化的考虑二、自适应优化的考虑基于患者四维影像的计划设计是基于患者四维影像的计划设计是ART中关键性的组中关键性的组成部分之一。本质上，治疗计划设计优化应当是一成部分之一。本质上，治疗计划设计优化应当是一种四维处理过程。当治疗期间摆位和（或）组织器种四维处理过程。当治疗期间摆位和（或）组织器官结构发生变化时，应考虑时间（一维）相位。这官结构发生变化时，应考虑时间（一维）相位。这些变化也许发生在分次放疗内（分次内组织器官或些
4、变化也许发生在分次放疗内（分次内组织器官或摆位变化），或分次放疗间（分次间组织器官或摆摆位变化），或分次放疗间（分次间组织器官或摆位变化）。位变化）。 传统计划设计的局限性传统计划设计的局限性传统上讲，通过采用代表患者的三维轮廓（典型CT图像）实现了治疗计划的设计，并假定治疗期间这种轮廓将得以保持。该方法考虑到了组织器官和（或）摆位可能的改变，导致靶区和（或）敏感器官的外扩边界增加。即使在一些病例治疗中此方法可能足够，但在靶区覆盖和正常组织避让之间也许不能达到最后的权衡，从而患者总剂量可能导致增加。 时间变量的考虑时间变量的考虑随着图像引导及其处理过程的有效性，放疗中除实际沉积剂量外还取得了患
5、者体位的时间变化参数，治疗计划优化已本质上获得一种新维数，或者分次间（内）可将时间合并作为可变量之一，从而用于确定如何和什么时候实施对治疗的调整。1 1、治疗分次内的考虑、治疗分次内的考虑治疗分次内的变化是指在各分次治疗过程中靶区位置或形状随时间的变化。临床中从四维图像系列可获得呼吸运动时相，在计划中形成出四维治疗模式，并同时考虑患者位置和组织器官的改变。1 1、治疗分次内的考虑、治疗分次内的考虑该问题的最后表现就是运用患者处于呼吸状态中的信息形成治疗计划，然后将最优化四维计划予以治疗实施，其应当考虑患者位置和组织器官的反复改变状态。对不同时相而言，当组织器官变化导致其照射剂量增加时可通过肿瘤
6、控制和组织并发症发生概率间取得一种较好的折衷，即以这样方式形成治疗计划。 1 1、治疗分次内的考虑、治疗分次内的考虑另外一种重要考虑就是也应通过采用可变形的剂量配准覆盖组织的改变。因此，在四维计划设计和治疗实施讨论特定执行前应描述出需取得该目标的一些可变形配准能力。 1 1、治疗分次内的考虑、治疗分次内的考虑图图3 3描述了不同时相图像变形配准的处理过程，描述了不同时相图像变形配准的处理过程，图像中将每一相位映射到参考相位（图中为第图像中将每一相位映射到参考相位（图中为第1 1相位）图中。该病例中采用了相位）图中。该病例中采用了LULU等开发的变形等开发的变形配准技术，这种技术非常有效且在肺癌
7、病例中配准技术，这种技术非常有效且在肺癌病例中提供了较好结果。提供了较好结果。对于螺旋断层放疗技术，对于螺旋断层放疗技术，ZHANGZHANG等作为呼吸同步等作为呼吸同步照射已描述了四维计划的最简单实施和束流照照射已描述了四维计划的最简单实施和束流照射。射。LULU等也相继提出了实时运动自适应照射和等也相继提出了实时运动自适应照射和自适应算法的技术解决方案。自适应算法的技术解决方案。2 2、治疗分次间的考虑、治疗分次间的考虑分次治疗期间足够的外扩边界在一定程分次治疗期间足够的外扩边界在一定程度上可对肿瘤剂量覆盖与危及器官保护度上可对肿瘤剂量覆盖与危及器官保护之间提供一种较好的权衡。之间提供一种
8、较好的权衡。然而，肿瘤和危及器官不可能总具有同然而，肿瘤和危及器官不可能总具有同样形状、接受同样剂量或处于相同位置，样形状、接受同样剂量或处于相同位置，所以沉积剂量将会很明显地随时间而改所以沉积剂量将会很明显地随时间而改变，并将与通常假定独立于时间的计划变，并将与通常假定独立于时间的计划相比较。相比较。三、自适应放疗的过程三、自适应放疗的过程放疗每分次前、期间或之后在许多成像形式和照射技术间所选择的可能性已经开启了放疗计划管理中许多可能的新事物。CTVISION系统中计划图像可用于与分次治疗前所获取的日常引导图像相关联对比，从而可执行在线或离线式处理。1 1、治疗计划产生、治疗计划产生 目前的
9、治疗计划系统优化算法是基于物理（即剂量）目标函数，治疗计划的生物剂量评估及其生物优化算法已在未来考虑之列。 通常调强治疗多采用共面7野或9野等角度分布，无需避开直接对危及器官的照射，通过治疗计划系统的优化可满足特定剂量约束条件，在取得靶区剂量均匀性同时尽可能实现对正常组织的保护。 2 2、日常验证图像的获取、日常验证图像的获取基于CTVISION系统的IN-ROOMCT可获得患者的验证CT图像，从而实现每分次治疗对患者位置的验证。通常验证CT扫描范围需小于原始计划CT影像范围，以降低不必要的辐射剂量及减少治疗占机时间。但为了全程性地回顾各靶区及器官的受照剂量精确对比，采集验证CT影像条件需与原
10、始计划CT影像相同。3 3、ARTART评估和分析评估和分析（1）在线处理过程（2）离线处理过程（1）在线处理过程）在线处理过程（1）在线处理过程：基于解剖结构信息，利用在线）在线处理过程：基于解剖结构信息，利用在线CT图像可实施患者的重新摆位。现代图像可实施患者的重新摆位。现代CT图像性能不仅可辨高图像性能不仅可辨高对比度组织如骨，而且也可对软组织信息予以辨别。运用对比度组织如骨，而且也可对软组织信息予以辨别。运用这些图像可实施患者摆位的合适调节，一些情况下对摆位这些图像可实施患者摆位的合适调节，一些情况下对摆位偏差进行校正是有必要的。特别的，患者摆位中观察到的偏差进行校正是有必要的。特别的
11、，患者摆位中观察到的内部组织结构和所产生的变化，这也将有助于对分次间解内部组织结构和所产生的变化，这也将有助于对分次间解剖学变化给予一定的补救。如靶区、危及器官、骨组织和剖学变化给予一定的补救。如靶区、危及器官、骨组织和外部轮廓均相对于另一器官发生移动时，可选择性对患者外部轮廓均相对于另一器官发生移动时，可选择性对患者重新予以摆位，最初计划的剂量分布将最能反映出所需摆重新予以摆位，最初计划的剂量分布将最能反映出所需摆位的信息位的信息。 局限性局限性考虑解剖学变化而实现对患者摆位的调节，其局限性在于实施可能位置变化的调节通常基于假设以刚性的患者（体）来实现的。解剖组织结构变化越多，也许越难以确保
12、实现按照对患者原始治疗计划的实施。 可选方法可选方法原理上，实现计划再设计也许会是最好的选择，但目前采用在线方式调整似乎是不太现实。因此，提议的一种可选方法就是对于每分次照射，在几次有效的计划变化之间选择出可利用的治疗前患者图像。该过程的关键好处就是，由于可考虑组织器官的变化，它提供了在线剂量重新优化的诸多优势，但所有必要的计算需治疗前来完成。 治疗计划的选择治疗计划的选择假如能预测或至少适当地预计患者解剖学变化的话，则预先可实行对治疗计划的准备。处理过程从几套轮廓和（或）PTV外扩边界的形成开始，计划的后续准备适用于这些外扩边界或解剖学变化。治疗时，执行与日常组织器官相吻合最好的计划。这种解
13、决方法被称为日常选择的多种外扩边界优化法。 另一种选择另一种选择基于在线CT图像，还可以采用另一种方法实现在线的优化。这种方法的缺点之一就是需为调强放疗每天勾画出精确的器官轮廓。对于一定解剖部位而言，通过计划CT和日常验证CT图像之间所创建的扭曲形变可自动地形成靶区和危及器官轮廓。这些形变图可运用原始计划内轮廓，产生出日常器官轮廓。然而，许多病例中如前列腺癌，每天勾画出CTV靶区特别是头脚方向，这似乎是不太容易。理想放疗流程理想放疗流程 在线性能和过程的有效性不仅提供了图在线性能和过程的有效性不仅提供了图像引导像引导ART的可能性，而且潜在地提升的可能性，而且潜在地提升临床放疗标准的再定义。假
14、如优化算法临床放疗标准的再定义。假如优化算法计算快，且足够灵活地产生在线计划，计算快，且足够灵活地产生在线计划，日常日常“扫描、计划、再治疗扫描、计划、再治疗”的理想放的理想放疗流程将最终成为可能。疗流程将最终成为可能。 （2 2）离线处理过程）离线处理过程应用每天图像可离线地确定每分次治疗中日常摆位和组织器官的改变，或一系列分次中影响靶区覆盖和正常组织避让情况。例如，在几分次后通过定义关联的特定患者所产生的运动级别及其组织器官改变，从而可创建出患者特定的轮廓。同时，对于肺部或头颈部肿瘤而言，日常图像有助于实施跟踪肿瘤的缩小，而几分次后该肿瘤缩小也许具有重要的临床意义。实际剂量分布叠加实际剂量
15、分布叠加每分次治疗前所获取的图像可用于勾画出新轮廓和必要的重新剂量计算。为了整体分析计划的需要，应从多分次角度对治疗剂量分布给予叠加，并将总剂量与所期待的计划剂量分布进行比较。问题问题 假如患者是刚性躯体的话，这一点可能很容易实现，然后实施在物理空间内体素单元式剂量叠加。不幸的是，大多数病例中假定刚性躯体无法获得，因而增加基于每体素单元的生物学剂量将变得更为适当些。在这些病例中形成变形图及使用所谓可变形的剂量配准过程，这些均是必要的。 两步法两步法这应是一个两步法过程：首先医用金属材料医用金属材料临床应用最广泛的承力植入材料，由于有较高的强度和韧性，已成为骨和牙齿等硬组织修复和替换、心血管和软
16、组织修复以及人工器官制造的主要材料。化学周期表中的大部分金属不符合生物材料的要求，仅有小部分或经处理过的可用于临床。目前在临床使用的医用金属材料主要有不锈钢、钴基合金和钛基合金三大类，另外还有记忆合金、贵金属以及纯金属钽、铌和锆等。 医用金属材料医用金属材料铁基耐蚀合金（一般由铁、铬、镍、钼、锰、硅组成），易加工、价格低廉 。不锈钢的耐蚀性和屈服强度可以通过冷加工而提高，避免疲劳断裂。 一般不锈钢制成多种形体，如针、钉、髓内针、齿冠、三棱钉等器件和人工假体而用于临床。不锈钢不锈钢医用金属材料医用金属材料含有较高的铬和钼，又称钴铬钼合金，具有极为优异的耐腐蚀性（比不锈钢高40倍）和耐磨性，综合力
17、学性能和生物相容性良好，可通过精密铸造成形状复杂的精密修复体，有硬、中、软三种类型。临床上主要用于人工关节（特别是人体中受载荷最大的髋关节）人工骨及骨科内处固定器件的制造齿科修复中的义齿，各种铸造冠、嵌体及固定桥的制造心血管外科及整形科等由于其价格较高，加工困难，应用尚不普及。钴基材料钴基材料医用金属材料医用金属材料临床应用广泛，其质轻、比强度高、力学性质接近人骨、强度远低于纯钛，耐疲劳、耐蚀性均优于不锈钢和钴基合金，且生物相容性和表面活性好，是较为理想的一种植入材料。抗断裂强度较低，耐磨性能不尽人意，加工困难。冶炼及成型工艺复杂，要求条件较高。主要用于：修补颅骨，制成钛网或钛箔用于修复脑膜和
18、腹膜、人工骨、关节、牙和矫形物、人工心脏瓣膜支架、人工心脏部件和脑止血夹、口腔颌面矫形颌修补、手术器械、医疗仪器颌人工假肢等。钛基材料钛基材料医用金属材料医用金属材料自1951年美国首次报道Au-Cd（金-镉）合金具有形状记忆效应以来，目前已发现有20多种记忆合金，其中以镍钛合金在临床上应用最大。它在不同的温度下表现为不同的金属结构相。如低温时为单斜结构相，高温时为立方体结构相，前者柔软可随意变形，如拉直式屈曲，而后者刚硬，可恢复原来的形状，并在形状恢复过程中产生较大的恢复力。形状记忆合金形状记忆合金 (Shape Memory Alloys SMA)医用金属材料医用金属材料贵金属贵金属：贵金
19、属具有独特稳定的物理和化学性能、优异的加工特性、对人体组织无毒副作用、刺激小等优良的生物学性能。主要用于口腔科的齿科修复，也可用于小型植入式电子医疗器械。纯金属纯金属：钽，铌，铬等 医用高分子材料医用高分子材料高分子材料是通过有方向的共价键结合而成的具有长链结构高分子材料是通过有方向的共价键结合而成的具有长链结构的有机材料。的有机材料。举例举例: 聚乳酸聚乳酸医用高分子材料：在医学上应用的、尤其能在机体内使用的高分医用高分子材料：在医学上应用的、尤其能在机体内使用的高分子材料。子材料。医用高分子材料医用高分子材料生物医学高分子材料（BiomedicalPolymer）生物医学高分子材料有天然的
20、和合成的两种，发展最快的是合成高分子医用材料。通过分子设计，可以获得很多具有良好物理机械性和生物相容性的生物材料。其中软性材料常用作为人体软组织如血管、食道和指关节等的代用品；合成的硬材料可以用作人工硬脑膜、笼架球形的人工心脏瓣膜的球形阀等；液态的合成材料如室温硫化硅橡胶可以用作注入式组织修补材料。医用高分子材料医用高分子材料人类机体的皮肤、肌肉、组织和器官都是由高分子化合物组成的，天然高分子生物材料是人类最早使用的医用材料之一。天然材料具有不可替代的优点：功能多样性、与机体的相容性、生物可降解性以及对其进行改性与复合和杂化等研究。医用高分子材料医用高分子材料目前天然高分子生物材料主要有：天然
21、蛋白质材料：胶原蛋白和纤维蛋白两种天然多糖类材料：纤维素、甲壳素和壳聚糖等 甲壳素缝线的电镜照片甲壳素缝线的电镜照片 医用高分子材料医用高分子材料甲壳素人工皮的电镜照片甲壳素人工皮的电镜照片 医用高分子材料医用高分子材料合成高分子生物材料合成高分子生物材料合成高分子生物材料是指利用聚合方法制备的一类生物材料。由于合成高分子可以通过组成和结构控制而具有多种多样的物理和化学性质。医用高分子材料科学是一门新兴的边缘学科，是生物医学工程的一个主要分支，合成高分子材料已成为制造各种人工器官、软硬组织修复体、医用粘结剂、缝合线、人造血液等的最主要的也是用量最大的生物材料。医用高分子材料医用高分子材料医用高
22、分子材料医用高分子材料应用范围应用范围材料名称材料名称人造血管人造血管人造丝、尼龙、腈纶，硅橡胶、聚四氟乙烯人造丝、尼龙、腈纶，硅橡胶、聚四氟乙烯人工心脏人工心脏聚聚氨氨酯酯橡橡胶胶、硅硅橡橡胶胶、天天然然橡橡胶胶、聚聚甲甲基基丙丙烯烯酸甲酯、尼龙、聚四氟乙烯、涤纶酸甲酯、尼龙、聚四氟乙烯、涤纶人人工工心心脏脏瓣膜瓣膜聚聚氨氨酯酯橡橡胶胶、硅硅橡橡胶胶、聚聚四四氟氟乙乙烯烯、聚聚甲甲基基丙丙烯酸甲酯、聚乙烯烯酸甲酯、聚乙烯心心脏脏起起搏搏器器硅橡胶、聚氨酯橡胶硅橡胶、聚氨酯橡胶医用高分子材料医用高分子材料人工食道人工食道聚乙烯醇、聚乙烯、聚四氟乙烯、硅橡胶聚乙烯醇、聚乙烯、聚四氟乙烯、硅橡胶人
23、工气管人工气管聚乙烯、聚四氟乙烯、硅橡胶、聚乙烯醇聚乙烯、聚四氟乙烯、硅橡胶、聚乙烯醇人工输尿管人工输尿管聚四氟乙烯、硅橡胶、水凝胶聚四氟乙烯、硅橡胶、水凝胶人工头盖骨人工头盖骨聚甲基丙烯酸甲酯、聚碳酸酯、碳纤维聚甲基丙烯酸甲酯、聚碳酸酯、碳纤维人工喉人工喉硅橡胶、聚乙烯硅橡胶、聚乙烯人工膀胱人工膀胱硅橡胶硅橡胶人工血浆人工血浆右旋糖肝、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯酮右旋糖肝、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯酮人工眼球人工眼球泡沫硅橡胶泡沫硅橡胶无机生物医学材料无机生物医学材料18世纪初开始应用。无毒、与生物体组织有良好的生物相容性、耐腐蚀。包括生物陶瓷、生物玻璃和碳素材料三大类，主要用于齿科、骨科修复和植入材料
24、。基本都是脆性材料，容易破裂，发展方向应向开发复合（多相）生物材料以及在金属基体上加涂无机生物陶瓷涂层（薄膜）材料的方面引导。 医用高分子材料医用高分子材料杂化生物材料杂化生物材料 （Hybrid Biomaterials)是由活体材料和非活体材料组成的复合体。它主要包括合成材料与生物体高分子材料或与细胞的杂化。从广义上讲，它包括所有的人工材料与生物体高分子和生理活性物质的杂化。例如：胶原/聚乙烯醇杂化材料，可增进组织细胞的增殖胶原/葡萄糖膜上被覆一层硅橡胶可作为人工皮使用杂化生物材料主要包括三类：用于组织结构材料的多糖类等生理活性物质杂化材料以固定酶为代表的功能性杂化材料杂化细胞医用高分子材
25、料医用高分子材料 生物材料的范围生物材料的范围高度交叉：是生物、医学、化学和材料科学交叉形成的边缘学科。具体涉及到化学、物理学、高分子化学、高分子物理学、生物物理学、生物化学、生理学、药物学、基础与临床医学、工程学等很多学科 。生物材料的开发和研究已逐步转向复合型杂化型功能型：指在生理环境下表现为特殊功能的材料，形状记忆材料，组织引导再生（GuidedTissueRegeneration，GTR）材料。智能型：指能模仿生命系统，同时具有感知和驱动双重功能的材料。感知、反馈和响应是该材料的三大要素。将高新技术、传感器和执行元件与传统材料结合在一起，赋予材料新的性能，使无生命的材料具有越来越多的生
26、物特性。当前国内外生物材料开发研究的主要趋势，是致力于提高材料的生物相容性，致力于开发生物相容性好、更能适应人体生理需要的新材料。生物材料的发展趋势生物材料的发展趋势在杂化生物材料的基础上发展的。组织工程是近年来一门新兴的多学科交叉生命科学，目的是修复和再生受损组织或器官，帮助病人恢复受损组织的功能，提高生活质量，解决器官短缺和免疫抑制等问题。组织工程的定义：它利用工程学和生命科学的基本原理，开发能恢复、维持或改善受损组织或器官功能的生物替代物。它综合了细胞生物学、工程学、材料学和临床医学领域，用活细胞和细胞外基质或骨架构造一个新的功能化组织或器官。组织工程领域的研究包括新型聚合物的合成、信号
27、传导、培养细胞的基因调节和移植有关的免疫问题等。组织工程组织工程组织工程研究的三个方面是：（1）替换被分离除去的细胞或功能发挥所需要的细胞替代物；（2）产生或传递组织诱导物质，如生长因子、信号分子等；（3）结合细胞与生物材料，具体是在基质表面或内部接种细胞 。组织工程产品：皮肤组织、软骨组织、腱组织、骨组织、心脏瓣膜、肝组织等。 组织工程组织工程纳米医学简介人类进入纳米材料年代纳米技术的起源RichardPFeynman现代最伟大的理论物理学家之一1956年诺贝尔物理学奖1918-1988Abiologicalsystemcanbeexceedinglysmall.Manyofthecells
28、areverytiny,buttheyareveryactive;theymanufacturevarioussubstances;theywalkaround;theywiggle;andtheydoallkindsofmarvelousthings-allonaverysmallscale.Also,theystoreinformation.Considerthepossibilitythatwetoocanmakeathingverysmallwhichdoeswhatwewant-thatwecanmanufactureanobjectthatmaneuversatthatlevel!
29、TheresPlentyofRoomattheBottomByRichardFeynman,AmericanPhysicalSocietymeetingatCaltechonDecember29,1959.纳米技术的起源1959:如果对物体微小规模上的排列加以某种控制的话，物体就能得到大量的异乎寻常的特性（费曼）1974： 东京科学大学教授谷口纪男(TaniguchiNorio)率先提出Nanotechnology这一术语，预测2000年加工精度可达到1nm1982： 扫描隧道显微镜被成功发明1984:德国学者格莱特(Gleiter)把粒径6nm的金属粉末压成纳米块，并详细研究其内部结构，指出
30、其界面奇异结构和特异功能。1990： 第一届国际纳米科学技术会议在美国巴尔的摩与第五届国家扫描隧道显微镜学术会议同时举行，正式把纳米材料科学作为材料 科学的一个新的分支公布于世，标志着纳米科学技术的正式诞生。1991： 碳纳米管被发现和研制，其质量为同体积钢的1/6，强度为其10倍1999： 纳米技术产业逐步走向全面产业化，2000年纳米产品的营业额为500亿美元。纳米技术的起源与发展2015年：纳米技术的市场潜力为1万亿欧元全球的关注和投入日本： 2001年召开的“推进重点领域战略国家调查会”上，进一步确定了未来纳米技术发展的重要方向。德国： 从事纳米技术研究与开发的欧洲公司，有近一半落户于
31、德国，德国政府为该领域每年提供大约3亿欧元的支持美国： 2000年克林顿发表演指出广泛开展纳米尺度下科学和技术研究的重要性，国家纳米技术计划(NNI)的投资：1.16亿美元（1997）4.97亿美元（2001）中国：国家中长期科学和技术发展规划纲要2006-2020年中将“纳米材料和纳米技术在医药领域的应用”列入重大科学研究计划韩国、俄罗斯、新加坡纳米技术给人类和社会带来的影响将远远超过计算机革命 纳米医学纳米医学纳米医学：纳米技术在医学领域的应用，即用工程化的纳米器件或纳米结构从分子水平来监控、修复、构建或控制人体生物系统。特点：突出强调了从分子水平对人体生物系统进行干预研究方向：Rober
32、tAF将纳米医学的研究方向归纳为96个亚类，每个亚类又可分为几十种研究方向。微机电系统：Micro-Electro-Mechanicalsystems（MEMS）纳米载药系统：DrugDeliverySystem微机电系统MEMS：随着半导体集成电路微细加工技术和超精密机械加工技术的发展而发展起来的，具有体积小、精度高、性能稳定、多功能和智能化等特点。MEMS涉及精密机械、微电子、材料学、微纳加工、系统与控制等技术学科和物理、化学、力学、生物学等基础学科，是一门多学科交叉的边缘学科。MEMS及其相关技术和产品已覆盖从检测、诊断到治疗等生物医学领域，在细胞操作、介入治疗、生物芯片、基因分析和遗传
33、诊断等各领域的应用较为广泛。无创或微创治疗技术是现代医疗领域的一个重要发展方向，因其具有微创和无创性，更兼具高精确性、可靠性和安全性、智能型等优势，MEMS的研究成果及其应用将对现代医学工程的发展，对人类生活质量的提高和社会福利的改善产生积极影响。MEMS在疾病诊疗中的应用在糖尿病诊疗中的应用用于药物输送或检测的微加工针MEMS在疾病诊疗中的应用糖尿病药物输送MEMS系统在糖尿病诊疗中的应用MEMS在疾病诊疗中的应用心血管疾病Restenosis:PTCA术后冠脉血管再狭窄MEMS在疾病诊疗中的应用在心血管疾病中的应用Dr.JulioPalamz血管支架发明人认为支架材料和表面性能对血管再狭窄
34、至关重要裸支架（I代）；药物涂层支架（II代）；表面微处理支架（III代？）MEMS在疾病诊疗中的应用消化道疾病胶囊结肠镜(GivensTM)胶囊在通过消化道的7h内传递5万张图片，经无线电频率发报器传递给外部接收带。MEMS在疾病诊疗中的应用癫痫症、脑积水及神经创伤中的应用神经电极脊髓再生的神经假体 纳米载药系统纳米载药系统给药方式对血药浓度的影响纳米载药系统纳米载药系统纳米药物控释系统：将药物制备成纳米级的胶体载体系统，控制药物在特定的部位以特定的速率释放。 纳米载药系统纳米载药系统可缓释药物，从而延长药物的作用时间；可达到靶向输送的目的；可在保证药物作用的前提下，减少给药剂量，从而减轻或
35、避免毒副作用；可提高药物的稳定性，有利于储存；可以提高药物的生物利用度；可协助药物跨过生物屏障；可用以建立一些新的给药途径。纳米药物控释系统的优势和特点纳米载药系统Caelyx楷莱Doxil纳米载药系统单个的乳酸分子中有一个羟基和一个羧基,多个乳酸分子在一起形成聚合物,叫做聚乳酸。聚乳酸也称为聚丙交酯，属于聚酯家族。聚乳酸的生产过程无污染，而且产品可以生物降解，实现在自然界中的循环，因此是理想的绿色高分子材料。常用医用生物降解聚合物聚乳酸（PLA）聚乳酸/乙醇酸共聚物（PLGA）温敏聚乳酸水凝胶（MPEG-PLA、MPEG-PLGA）聚乙二醇/聚乳酸共聚物(PLA-PEG-PLA、PLGA-P
36、EG-PLGA)聚己内酯及共聚物（PCL，P(LA-CL)聚三亚甲基碳酸酯及其共聚物（TMC、P(LA-TMC)）聚对二氧环已酮及其共聚物（PPDO、P(LA-PDO)）纳米载药系统高分子纳米载药微球的制备、表征及应用：以紫杉醇作为模型药物以以1.6亿美元的销售量位列美国亿美元的销售量位列美国2000年最获商业化成年最获商业化成功的抗癌制剂之一功的抗癌制剂之一2002年年 2亿美元亿美元2006年年 3.6亿美元亿美元 (紫杉醇紫杉醇 + 多烯紫杉醇多烯紫杉醇)纳米载药系统乳化法（单乳化/复乳化） 单体聚合法, 喷雾干燥超临界流体技术, 等 理化性质表面形貌学(扫描电镜、透射电镜、原子力显微镜
37、）粒径分布(激光散射）表面电荷分析(电势）表面元素分析（XPS)药物包封率(高效液相色谱）细胞实验细胞摄取细胞存活率(MTT法）体内实验药物动力学荷瘤动物纳米载药系统纳米载药系统 聚乙烯醇聚乙烯醇 PVA 乳化乳化TPGSTPGS 乳化乳化乳腺癌细胞对纳米紫杉醇的摄取 纳米载药系统02040608010012024487296Treatment time (hr)HT-29 cell viability (%)BlankTaxolTPGS(Measured)TPGS(Corrected)不同剂型的药物对细胞存活率的影响纳米载药系统体内药物动力学纳米载药系统*体内抗肿瘤能力纳米载药系统纳米介质的
38、优势纳米介质的优势纳米材料表面可设计、修饰；诊断、治疗同步化；多种治疗模式的协同性肿瘤靶向治疗肿瘤靶向治疗利用功能型载体，将能杀伤肿瘤细胞的介质选择性地运送到肿瘤部位，把治疗作用或药物效应尽量限定在特定的治疗区域内，而对正常细胞、组织或器官的功能不产生或产生可忽略的影响，在保证肿瘤治疗效果的同时减少毒副作用。 肿瘤纳米技术 对恶性肿瘤的预测对恶性肿瘤的预测 (WHO)世界癌症死亡率到世界癌症死亡率到2020年将增加年将增加 50% 达到达到 1千千5百万例百万例亚洲癌症死亡率到亚洲癌症死亡率到2020年将增加年将增加60% 达到达到 7百百1十万例十万例中国也将有中国也将有550万新发癌症病例
39、，其中死亡人数将达万新发癌症病例，其中死亡人数将达400万。万。 心血管疾病死亡率的启示心血管疾病死亡率的启示58.1%心脏病心脏病癌症癌症美国近50年心脏病和癌症死亡率的变化：1950vs2001肿瘤纳米技术肿瘤纳米技术美国卫生及人类服务部美国卫生及人类服务部(HHS)国立卫生研究院国立卫生研究院(NIH)国家癌症中心国家癌症中心(NCI ) 肿瘤纳米技术肿瘤纳米技术“Cancer nanotechnology will radically change the way we diagnose, treat and prevent cancer” “肿瘤纳米技术将从肿瘤纳米技术将从根本上根本
40、上改变人类诊断、治改变人类诊断、治疗和预防癌症的策略疗和预防癌症的策略” 人类基因组计划人类基因组计划(humangenomeproject,HGP)是由美国科学家于1985年率先提出，于1990年正式启动的。美国、英国、法兰西共和国、德意志联邦共和国、日本和我国科学家共同参与了这一预算达30亿美元的人类基因组计划。按照这个计划的设想，在2005年，要把人体内约10万个基因的密码全部解开，同时绘制出人类基因的谱图。换句话说，就是要揭开组成人体4万个基因的30亿个碱基对的秘密。人类基因组计划与曼哈顿原子弹计划和阿波罗计划并称为三大科学计划。1986年,诺贝尔奖获得者RenatoDulbecco发
41、表短文肿瘤研究的转折点：人类基因组测序（Science,231:10551056）。文中指出：如果我们想更多地了解肿瘤，我们从现在起必须关注细胞的基因组。从哪个物种着手努力？如果我们想理解人类肿瘤，那就应从人类开始。人类肿瘤研究将因对DNA的详细知识而得到巨大推动。”肿瘤纳米技术的进展及应用在肿瘤诊断及检测方面的应用在肿瘤成像方面的应用在肿瘤治疗方面的应用纳米技术用于肿瘤诊断及检测Nano-ELISABio-BarCode生物条形码技术磁性纳米粒子、金纳米粒子、量子点等纳米技术用于肿瘤诊断及检测生物条形码技术之介质构建Bio-BarCode用于前列腺肿瘤的早期诊断：(目标蛋白:Prostate
42、SpecificAntigenPSA)纳米技术用于肿瘤诊断及检测生物条形码技术之粒子富集及信号放大纳米技术用于肿瘤诊断及检测生物条形码技术之检测结果利用bio-barcodesDNA标记抗体，能大幅度提高检测的灵敏度此分析方法避免了化学作用，仅通过DNA杂交、洗脱以及磁性分离，并直接检测DNAQuantum Dots ( QDs) 量子点量子点 （Luminescence Semiconductor nanocrystals 半导体纳米晶体半导体纳米晶体 ）准零维准零维(quasi-zero-dimensional)的的纳米材料，由少量的原子构成。量纳米材料，由少量的原子构成。量子点内部电子在
43、各方向上的运动都子点内部电子在各方向上的运动都受到局限，所以量子局限效应受到局限，所以量子局限效应(quantum confinement effect)特别特别显著。量子局限效应会导致类似原显著。量子局限效应会导致类似原子的不连续电子能阶结构，故量子子的不连续电子能阶结构，故量子点可用来作激光器的工作物质，而点可用来作激光器的工作物质，而量子点也因此被称为量子点也因此被称为“人造原子人造原子”(artificial atom)。纳米技术用于肿瘤成像纳米级超顺磁性氧化铁为磁共振阴性对比剂纳米级超顺磁性氧化铁为磁共振阴性对比剂: Resovist 纳米技术用于肿瘤成像纳米技术用于肿瘤治疗纳米释药
44、系统的临床应用纳米近红外光疗法的临床应用磁感应纳米热疗的临床应用Caelyx楷莱Doxil纳米技术用于肿瘤治疗紫杉醇白蛋白纳米粒Abraxane力朴素金的发现金的发现：5000年前，保加利亚金溶胶的医学应用金溶胶的医学应用：古代中国和古代埃及Chrysotherapy:金疗法（水痘、疱疹、关节炎等）首篇关于纳米金溶胶制备的文献首篇关于纳米金溶胶制备的文献：1857年，法拉第“MichaelFaradaysrecognitionofrubygold:thebirthofmodernnanotechnology”（米歇尔.法拉第对酒红色金的认知：现代纳米技术的起源）纳米材料在生物医学上的首次应用纳
45、米材料在生物医学上的首次应用：1970年Faulk,W.P.andTaylor,G.( 1971)Animmunocolloidmethodfortheelectronmicroscope.Immunochemistry 8,1081-1083.纳米技术用于肿瘤治疗纳米技术用于肿瘤治疗“Cancernanotechnologywillradicallychangethewaywediagnose,treatandpreventcancer.”肿瘤纳米技术可以从根本上改变人类诊断、治疗和预防癌症的策略。 美国卫生及人类服务部(HHS)国立卫生研究院(NIH)国家癌症中心(NCI)“Quae me
46、dicamenta non sanat; ferrum sanat. Quae ferrum non sanat; ignis sanat. Huae vero ignis non sanat; insanabilia reportari oportet”药物治愈不了的疾病用手术，手术治愈不了的疾病，可以用热来治；用热不能治好的疾病，就无法治愈了。Hippocrates,现代医学之父纳米技术用于肿瘤治疗Plasmonicphotothermaltherapy(PPTT)等离激元光热疗法、镭射电浆光热疗法Near-infrared（NIR)photothermaltherapy近红外光热疗法Ph
47、otothermal therapy（光热疗法）：Photothermal interactions resultfromlightenergyconversiontoheatwithinthetissue,potentiallyprovidingthesustainedelevatedtemperaturesrequiredforhyperthermiatherapies.Photothermaldamageischaracterizedbymitochondrialswelling,proteindenaturation,lossofbirefringence,edema,whitenin
48、g,andtissuenecrosis.光热疗法将光能在组织内转化为热能，以期达到热疗所需的治疗温度。光热疗法以线粒体肿胀、蛋白质变性、双折射缺失、水肿、变白和组织坏死为其特征。纳米技术用于肿瘤治疗Theprimaryabsorbersintissuearewater,hemoglobin,oxyhemoglobin,andmelanin.Lightabsorptionbythesecomponentscanleadtophotothermaltissuedamage,butitisgenerallydifficulttodiscriminatebetweennormalanddiseased
49、tissuesviathesemechanisms.组织中基本的热吸收物质为水、血红素、氧基血红素和黑色素。-如何区分正常组织和肿瘤组织？Absorptionoflightisminimalinanear-infraredregion(NIR)betweenapproximately700nmand900nm,asthisregionisabovethehemoglobinabsorptionbandsandbelow where absorption by water becomes significant. Thus, these wavelengthsinduceminimalheati
50、nginnormaltissues.组织对波长为700nm900nm的近红外光(NIR)的吸收最小，血红素对光的吸收谱带高于此波段，而水对于低于此波段的光的吸收显著。因此，选择此波段的光对正常组织仅产生极小热量。Photothermaltherapy（光热疗法）纳米技术用于肿瘤治疗Photothermaltherapy（光热疗法）(750nm1100nm/805810nm)Near-infraredabsorbinggoldnanoshellshavebeenextensivelyinvestigatedforNIRphotothermaltherapy,withphaseIhumanclin
51、icaltrialsongoing.纳米金介导的光热疗法被广泛研究，I期临床试验在进行中。Nanoshell,nanorod,nanocage,nanoparticles,nanoclusters纳米壳、纳米棒、纳米笼、纳米粒、纳米簇形貌学(尺寸、大小等）显著影响光波的吸收。纳米技术用于肿瘤治疗Photothermaltherapy（光热疗法）PNAS，2003，100（23）13549-13554Thetumors receiving the nanoshelltherapy experienced rapid temperaturerisessufficienttocauseirrever
52、sibletissuedamage temperatures of 50C wereachievedwithin30sfromthestartoflaserirradiation, while laser application tonearby healthy tissue or to tumors nottreated with nanoshells did not induce asignificanttemperatureincrease.注入了纳米壳的肿瘤组织在30秒内温度升高了50C，而健康组织或未注入纳米壳的肿瘤组织温度无明显变化。纳米技术用于肿瘤治疗AMF(交变磁场）Targe
53、tedcancertreatment肿瘤局部治疗Cancertreatmentbyinductiveheating肿瘤磁感应热疗TumorinfusedwithMNPs肿瘤部位注入磁纳米介质NoharmtothenearbyorgansNanothermotherapyorMagneticFluidHyperthermia（纳米热疗，或称磁流体热疗）Heatupferromagneticnanomaterialsunderalternativemagneticfield（AMF）交变磁场下铁磁材料感应发热OrgansorTissuesnearbyAMF(交变磁场）纳米技术用于肿瘤治疗时间时间事
54、件事件1957195719761976199019901992199220022002200420042003-20052003-20052005200520062006200720072007200720082008200920092009200920102010GilchristGilchrist等人首次描述磁感应热疗的概念等人首次描述磁感应热疗的概念 RandRand等人最早报导了应用狗肾模型的磁感应热疗等人最早报导了应用狗肾模型的磁感应热疗 KidaKida等人在日本进行热籽介导的等人在日本进行热籽介导的MIHMIH治疗恶性胶质瘤一期临床试验治疗恶性胶质瘤一期临床试验SteaStea等
55、人在美国完成热籽介导的等人在美国完成热籽介导的MIHMIH治疗恶性胶质瘤一期临床试验治疗恶性胶质瘤一期临床试验Robert D.TuckerRobert D.Tucker在美国完成热籽介导的在美国完成热籽介导的MIHMIH治疗前列腺癌临床试验治疗前列腺癌临床试验DegerDeger等人在德国报导了热籽前列腺癌的等人在德国报导了热籽前列腺癌的MIH IMIH I、IIII期临床试验期临床试验 MagForce Nanotechnology AGMagForce Nanotechnology AG在德国进行在德国进行MFHMFH的的I I期临床试验期临床试验MagForce Nanotechnol
56、ogy AGMagForce Nanotechnology AG在德国进行在德国进行MFHMFH的的I I期临床试验期临床试验AkiyamaAkiyama等人在日本进行食道支架磁感应热疗的临床试验等人在日本进行食道支架磁感应热疗的临床试验SaidaSaida等人在日本信州大学进行磁流体热疗临床试验等人在日本信州大学进行磁流体热疗临床试验JimbowJimbow等人在日本北海道医学院进行磁流体热疗临床试验等人在日本北海道医学院进行磁流体热疗临床试验TangTang等发展了等发展了MIHMIH的治疗系统并应用于临床的治疗系统并应用于临床MagForce Nanotechnology MagForc
57、e Nanotechnology 完成脑胶质瘤的完成脑胶质瘤的IIII期临床试验期临床试验经磁感应纳米热疗后患者的尸检报告首次发表经磁感应纳米热疗后患者的尸检报告首次发表清华大学研究组实现首次在中国进行热籽的清华大学研究组实现首次在中国进行热籽的MIHMIH临床试验临床试验纳米技术用于肿瘤治疗病种期临床期临床脑胶质瘤完成完成前列腺肿瘤完成正在进行中局部复发或残余完成患者招募中食道肿瘤即将完成尚未胰腺癌肿瘤正在进行尚未乳腺肿瘤患者招募中尚未德国柏林June28,2010MagForceNanotechnologiesAGreceivesEuropeanregulatoryapprovalfori
58、tsNanoCancertherapy纳米热疗获得欧盟许可；成为第一个上市的肿瘤纳米技术2007年：成功在法兰克福股票交易市场上市，开始发行价每股1欧元，股价最高曾达到每股60欧元以上，目前稳定在每股40欧元上下。纳米技术用于肿瘤治疗 多功能纳米生物材料表面可修饰性：集诊断、治疗、靶向、生物相容性于一体化特性：MRI显影增强剂场致靶向性磁感应致热效应用途：肿瘤诊断肿瘤靶向热疗肿瘤靶向化疗肿瘤靶向放疗肿瘤基因治疗肿瘤免疫治疗多种模式联合治疗 磁性纳米生物材料磁纳米介质肿瘤靶向治疗诊断 靶向化疗 靶向热疗 靶向放疗 基因治疗 免疫治疗体内体外细胞分类酶固定转染MRI复合功能 栓塞热疗 磁性纳米生物
59、材料 载药磁性纳米介质载药磁性纳米介质热化疗的协同效应1.热疗促进药物进入肿瘤细胞，增加化疗药物的细胞毒性，诱导更多肿瘤细胞凋亡;2.升温可以促进药物的释放；3.加温可逆转某些化疗药物的多药耐药性（MDR）；4.同时热化疗能降低肿瘤血管内皮生长因子(VEGF)的合成分泌，抑制肿瘤血管形成；5.热疗与化疗联合可覆盖肿瘤病灶的全部；6.加强某些基因的表达及增强细胞因子的作用等。磁性纳米载药系统用于肿瘤靶向热化疗 药物和磁性纳米颗粒混合磁性脂质体 药物与纳米颗粒表面吸附热敏性高分子包埋 磁性纳米生物材料负载半胱胺基酚的磁性阳离子脂质体对小鼠黑色素瘤的靶向磁热疗 磁性纳米生物材料A(化疗组):44.4
60、9.9%B(热疗组):52.56.6%A+B(热化疗组):33.710.6%AXB:34.19.5%A+BAXB/100协同(Synergetic)A+B=AXB/100% 叠加(additive)AXB/100A+BA(ifAB) 次可加(subadditive)AA+BB(ifAB) 干扰(interference)BA+B(ifAB)拮抗(antagonistic) 磁性纳米生物材料12d,肿瘤体积比较 磁性纳米生物材料磁动力化疗的原理磁动力化疗磁动力化疗1.将磁性热化疗纳米介质注入体内；2.用恒磁场将该介质富集于治疗靶区；3.MRI检测纳米介质在靶区的分布；4.将靶区置于交变磁场下，磁
61、介质感应升温；5.升温促进化疗药物的释放，发挥协同作用磁纳米颗粒用于动脉栓塞热疗磁纳米颗粒用于动脉栓塞热疗动脉栓塞热疗：Rand，1976动脉栓塞化疗：Kato，1981微球栓塞剂型优势：成球材料多；对特定组织器官靶向性好；栓塞效果好；可联合化疗和放疗栓塞的基本目的：切断肿瘤的血供和营养 磁纳米颗粒用于基因治疗磁纳米颗粒用于基因治疗基因治疗(genetherapy)：是应用理化方法或载体（病毒）介导的DNA转移技术，以功能正常的基因置换或增补缺陷基因，或将新的基因转移至靶细胞内使其安全、有效地发挥作用，达到治疗目的。基因转移两种方式：离体法(exvivo)，即在体外将目的基因导入细胞内，再将修
62、饰过的细胞回输患者体内，使外源性基因在体内表达；体内法(invivo)，即将目的基因直接导入或通过病毒作为载体导人体内组织器官，使其进入靶细胞并充分表达，发挥作用。 磁纳米颗粒用于基因治疗磁纳米颗粒用于基因治疗1.寻找具有治疗意义的目的基因；2.建立有效靶向细胞转移目的基因的载体系统；3.使目的基因在靶细胞中表达，发挥生物学效应，达到治疗目的。 磁纳米颗粒用于基因治疗磁纳米颗粒用于基因治疗磁转染：MagnetofectionMahC,FraitesTJ(Jr),ZolotukhinI,etal.ImprovedmethodofrecombinantAAV2deliveryforsystemic
63、targetedgenetherapy.MolTherapy2002,6(1):106-112. 磁纳米颗粒用于基因治疗磁纳米颗粒用于基因治疗热疗与基因治疗的协同效应：热休克反应放射性放射性/ /磁性纳米颗粒的靶向放疗磁性纳米颗粒的靶向放疗热疗：放疗有力的增强剂放射性放射性/ /磁性纳米颗粒的靶向放疗磁性纳米颗粒的靶向放疗热协同机制：1.热疗可以有效地抑制放射诱导的DNA损伤的修复；2.热放疗协同增敏可以降低肿瘤乏氧细胞的比例；3.加热可抑制内皮细胞的增殖和肿瘤新生血管的形成，从而提高肿瘤的放射效应。 磁性纳米介质用于免疫治疗磁性纳米介质用于免疫治疗局部热疗激发主动免疫磁性纳米介质用于免疫治疗
64、磁性纳米介质用于免疫治疗热免疫疗效-小鼠存活IL-2GM-CSF磁性纳米介质用于免疫治疗磁性纳米介质用于免疫治疗热疗联合HSP70B;热疗联合树突状细胞(Dendriticcells,DC)热-DC对EL4T淋巴瘤的治疗效果热-DC对B16的疗效(60%完全消褪)研发理念研发理念：热疗对化疗存在协同增敏效应；热化疗是肿瘤临床常用治疗方案介质构建介质构建：Fe3O4（纳米热疗介质）+化疗药物 研究室热化疗的研究理念简介 磁性纳米药物MagneticNanodrugDrugDrugDrugDrugDrugDrug恒星-行星结构Solar-PlanetStructure纳米复合植入剂Magnetic
65、NanocompositeImplant载药微球一种介质；多种功能（缓释化疗+局部热疗）；协同增敏NH2NH2NH2NH2COOHCOOHCOOHCOOHHOOCHOOCHOOCHOOCPLGA-NPEDC/NHS活化PLGA-NPPLGA-多烯紫杉醇载药微球Fe3O4磁性纳米颗粒PLGA-多烯紫杉醇多烯紫杉醇载药微球载药微球溶剂挥发法or单乳化法PLGA为羧基末端可实现药物缓释Fe3O4磁性纳米颗粒磁性纳米颗粒化学共沉淀法制备；表面氨基修饰 研究室热化疗的研究理念简介 研究理念：预防肿瘤术后残余瘤床原位复发；受脑胶质瘤格立德植入剂的启发 磁性纳米复合植入剂 磁感应热疗，升温监测，肿瘤体积曲线
66、，体重变化，生存期缓释化疗组缓释化疗组热疗组热疗组缓释热化疗组缓释热化疗组临床化疗组临床化疗组假手术组假手术组术后术后1d术后术后12d术后术后13d术后术后18d术后术后31d术后术后31d术后术后21d术后术后10d术后术后12d术后术后12d术后术后13d术前术前术后术后45d热化疗组热化疗组 57.14%74缓释化疗组缓释化疗组 25%12.5%28热疗组热疗组 14.28%17 纳米医学的挑战纳米医学的挑战 纳米医学纳米医学Themarriageofnanotechnologyandmedicinehasyieldedanoffspringthatissettobringmomentousadvancesinthefightagainstarangeofdiseases.Nanomedicine is actually a child well past its infancy,withtwofamiliesoftherapeuticnanocarriersliposomesandalbuminnanoparticlesfirmlyinclinicalpracticeworldwide,adozenorsotherapeuticagentsinclinicaltrials,andstillmoreinthepreclinicalphasesofdevelopment.
