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1、卡培他滨卡培他滨 (希罗达希罗达 ) 在进展期结直肠癌中的治疗进展在进展期结直肠癌中的治疗进展1 Xeloda 单药单药 : 结直肠癌一线治疗药物结直肠癌一线治疗药物世界范围内获准为进展期结直肠癌一线治疗药物世界范围内获准为进展期结直肠癌一线治疗药物美国美国NCCNNCCN指南推荐为单药一线治疗指南推荐为单药一线治疗英国英国NICENICE将其列入结直肠癌的临床指南中将其列入结直肠癌的临床指南中, ,并评价：希罗达并评价：希罗达至少与现有治疗同样有效至少与现有治疗同样有效, ,但使用更方便但使用更方便, ,费用更低费用更低NCCN: NCCN: 美国国家综合癌症网美国国家综合癌症网 (Nati
2、onal Comprehensive Cancer Network) (National Comprehensive Cancer Network)NICE: NICE: 英国国家临床推荐治疗方案研究所英国国家临床推荐治疗方案研究所 (National Institute of Clinical Excellence) (National Institute of Clinical Excellence)2单药一线治疗进展期结直肠癌单药一线治疗进展期结直肠癌 : Xeloda vs Mayo方案方案二项欧二项欧/ /美美IIIIII期国际开放期国际开放RT: n=1207RT: n=1207方
3、案：方案： Xeloda: 1250 Xeloda: 12502 214/21d vs14/21d vs Mayo: LV 20bolus 5-FU 425, d l5/28d Mayo: LV 20bolus 5-FU 425, d l5/28d疗效：疗效：XelodaXeloda(n=603(n=603) )5FU/LV 5FU/LV (n=604)(n=604)PR + CR (%)PR + CR (%)26(22-30)26(22-30)17(14-20)17(14-20)0.00020.000222221313 0.0001 0.0001P值值曾曾AC 21 9 0.05转移转移 肝
4、肝 26 17 肺肺 33 10 单个单个 38 24 多个多个 22 15MTTP(mo) 4.6 4.7MOS(mo) 12.9 12.8 安全性好：安全性好：5FU常见常见S/E; ; FNP&SepsisFNP&Sepsis; S/E住院少；住院少；S/E减量少减量少 IRCPaulo M. Et al. J Clin Oncol 19:2282-2292.2001 by ASCO3Xeloda 比较静脉滴注比较静脉滴注5-FU1de Gramont A et al. J Clin Oncol 1997;15:808152Khne CH et al. J Clin Oncol 2003
5、;21:3721283Meta-Analysis Group Cancer. J Clin Oncol 1998;16:30184Twelves C. Eur J Cancer 2002;38(Suppl. 2):S15S20 n RR TTP OS de Gramont1 448 + + EORTC AIO2 497 + CI 5-FU meta -analysis3 1 210 + ? + 3 weeks Xeloda4 1 207 + 4Xeloda 单药单药: 作为辅助化疗的依据作为辅助化疗的依据在在MCRCMCRC令人信服的临床依据令人信服的临床依据(Xeloda:Mayo=25.7
6、%:16.7% n=1207) (Xeloda:Mayo=25.7%:16.7% n=1207) XelodaXeloda能替代能替代5-FU5-FU用在辅助化疗方案用在辅助化疗方案优势优势: :口服方便口服方便安全性好安全性好, ,病人依从性增加病人依从性增加门诊治疗节约费用门诊治疗节约费用5希罗达希罗达 对比注射对比注射5-FU/LV5-FU/LV辅助治疗结肠癌辅助治疗结肠癌的的IIIIII期多中心临床研究期多中心临床研究(X-ACT (X-ACT 研究研究) )Twelves C et al. Proc Am Soc Clin Oncol 2003;22:294 (Abst 1182)6
7、希罗达希罗达 对比注射对比注射5-FU/LV辅助治疗结肠辅助治疗结肠癌的癌的III期多中心临床研究期多中心临床研究方案设计：方案设计：162162个临床中心的个临床中心的19871987例患者入组例患者入组所有的患者均为所有的患者均为Dukes C Dukes C 结肠癌患者结肠癌患者治疗治疗: :Xeloda: 2500mg/mXeloda: 2500mg/m2 2.d14d .d14d 休休7d 7d 每三周为每三周为1 1疗程疗程Mayo: LV20mg/ mMayo: LV20mg/ m2 2 + 5-FU 425mg/m2,d l5, + 5-FU 425mg/m2,d l5, 每每
8、4 4 周周1 1 疗程；治疗共疗程；治疗共2424周周入组时间入组时间:11/98:11/9811/0111/017主要目的主要目的无疾病生存期无疾病生存期 5-FU/LV次要目的次要目的总生存率总生存率安全性安全性生活质量生活质量 卫生经济学和在指定实验室测定的生化指标卫生经济学和在指定实验室测定的生化指标希罗达希罗达 对比注射对比注射5-FU/LV辅助治疗结肠辅助治疗结肠癌的癌的III期多中心临床研究期多中心临床研究8患者基础资料患者基础资料希罗达希罗达(n=963)5-FU/LV(n=964)男男/女女 (%)54/46 54/46年龄年龄: 平均范围平均范围60.4 (2546) 6
9、0.0 (2282) ECOG评分评分 (% 0/1):86/1486/14 淋巴结状态淋巴结状态(% N1/N2)69/3071/29Twelves C et al. Proc Am Soc Clin Oncol 2003;22:294 (Abst 1182)9*p0.001Laboratory valueXeloda辅助化疗辅助化疗: 比比Mayo组具有更好的安全性组具有更好的安全性治疗相关不良反应治疗相关不良反应(所有级别所有级别)*腹泻腹泻 口腔炎口腔炎 HFS 中性白细胞中性白细胞 恶心恶心/脱发脱发 呕吐呕吐100806040200Xeloda (n=993)5-FU/LV (n=
10、974)*Nowacki M et al. Eur J Cancer 2003;1(Suppl. 5):S326 (Abst 1089)病人病人 (%)10*腹泻腹泻口炎口炎HFS中性白细胞减少症中性白细胞减少症恶心恶心/ 白细胞减少性白细胞减少性呕吐呕吐 发热发热/败血症败血症Patients (%)*80706050403020100Xeloda (n=993)5-FU/LV (n=974)*p0.001Laboratory valueNowacki M et al. Eur J Cancer 2003;1(Suppl. 5):S326 (Abst 1089)Xeloda辅助化疗辅助化疗:
11、 比比Mayo组具有更好的安全性组具有更好的安全性(3/4级不良反应级不良反应)11安全性结果安全性结果:明显减少明显减少腹泻腹泻, , 恶心恶心/ /呕吐呕吐, ,口炎口炎, ,脱发等毒副作用脱发等毒副作用3/4 3/4 级中性白细胞减少症和粒细胞减少性发热和败血症级中性白细胞减少症和粒细胞减少性发热和败血症早期严重不良反应发生率低早期严重不良反应发生率低提高老年性患者治疗安全性提高老年性患者治疗安全性, ,延长治疗持续时间延长治疗持续时间常见不良反应为手足综合症常见不良反应为手足综合症, ,但多为但多为I-III-II级级, ,而且而且通过停药或剂量调整即可处理通过停药或剂量调整即可处理1
12、 1有效率将于有效率将于20042004年发表年发表1Cassidy J et al. Ann Oncol 2002;13:5667512结论结论初步的安全性评估结果显示初步的安全性评估结果显示XelodaXeloda辅助化疗辅助化疗结直肠癌较结直肠癌较MayoMayo方案具有更好的安全性方案具有更好的安全性, ,病人病人更易耐受更易耐受初步的临床疗效的资料预计在初步的临床疗效的资料预计在20042004年公布年公布, ,如如果临床疗效结果支持口服果临床疗效结果支持口服XelodaXeloda药物药物, ,加上其加上其副作用较少副作用较少, ,服用方便服用方便, ,希罗达将成为结直肠希罗达将成
13、为结直肠癌辅助化疗的很好选择癌辅助化疗的很好选择. .13Xeloda 可在联合化疗中取代可在联合化疗中取代5FU/LV静脉推注静脉推注 5FU/LV 5FU/LV并不合理并不合理静脉滴注静脉滴注 5FU/LV 5FU/LV 较好较好, , 但但不方便不方便, ,不舒适不舒适费时费时CVACVA并发症并发症Xeloda Xeloda 模拟连续静脉滴注模拟连续静脉滴注5-FU5-FU与与Oxa or IriOxa or Iri联合有理论基础联合有理论基础14一. . 希罗达联合奥沙利铂治疗进展期结直肠癌15奥沙利铂可上调结直肠异种奥沙利铂可上调结直肠异种肿瘤移植瘤内肿瘤移植瘤内TPTP活性活性T
14、P = thymidine phosphorylase*p0.05 vs control 7 days afteroxaliplatin administration对对照照Oxaliplatin 5mg/kgOxaliplatin 10mg/kgOxaliplatin 15mg/kgTP 活性活性 (units/mg protein)Sawada N et al. Eur J Cancer 2003;1(Suppl. 5):S93 (Abst 303)*16XELOXXELOX在人结直肠癌移植瘤模型上具有协同作用在人结直肠癌移植瘤模型上具有协同作用对对照照卡培他卡培他滨滨 (2/3 MTD)
15、奥沙利奥沙利铂铂 (2/3 MTD)卡培他卡培他滨滨+奥沙利奥沙利铂铂 ( 2/3 MTD)10510.50.111121314151给药给药天数天数肿肿瘤体瘤体积变积变化化 (cm3)Sawada N et al. Eur J Cancer 2003;1(Suppl. 5):S93 (Abst 303)*p8020%的病人发生治疗相关性的病人发生治疗相关性毒副反应毒副反应(所有级别所有级别) 感觉感觉恶心恶心/腹泻腹泻疲乏疲乏/手足手足神经性神经性口炎口炎神经病变神经病变呕吐呕吐无力无力综合征综合征疼痛疼痛 级级 级级病例病例 (%)23生存情况和随访生存情况和随访最后一例病人入选后最后一例
16、病人入选后7 7个月以及试验开始后个月以及试验开始后1515个月个月, , 尚未到中位生存期尚未到中位生存期22 22 例病人仍在接受试验性治疗例病人仍在接受试验性治疗34 34 例病人疾病尚未有进展例病人疾病尚未有进展2003ASCO2003ASCO公布最新结果公布最新结果: :中位生存期中位生存期 19.5 19.5月月; ;中中位无疾病进展生存期位无疾病进展生存期 7.6 7.6月月; ;稳定稳定33月月 31% 31%24结结 论论卡培他滨卡培他滨卡培他滨卡培他滨/ /奥沙利铂和奥沙利铂和奥沙利铂和奥沙利铂和FOLFOX4FOLFOX4疗效相似疗效相似疗效相似疗效相似 总有效率为总有效
17、率为总有效率为总有效率为 55%55%，所有病例亚组均一致，所有病例亚组均一致，所有病例亚组均一致，所有病例亚组均一致 中位中位中位中位TTP TTP 目前为目前为目前为目前为7.1 7.1 个月个月个月个月 中位生存期为中位生存期为中位生存期为中位生存期为19.519.5月月月月安全性好安全性好安全性好安全性好研究显示研究显示, , 卡培他滨可替代卡培他滨可替代5-FU5-FU，成为治疗结，成为治疗结直肠癌的基本药物直肠癌的基本药物25XELOX 与与 FOLFOX4有效率比较有效率比较1Sawada N et al. Eur J Cancer 2003;1(Suppl. 5):S93 (A
18、bst 303)2Goldberg R et al. Proc Am Soc Clin Oncol 2003;22:252 (Abst 1009)3de Gramont A et al. J Clin Oncol 2000;18:29384726XELOX比比FOLFOX4有更好的安全性有更好的安全性1Sawada N et al. Eur J Cancer 2003;1(Suppl. 5):S93 (Abst 303)2Goldberg R et al. Proc Am Soc Clin Oncol 2003;22:252 (Abst 1009)3de Gramont A et al. J
19、Clin Oncol 2000;18:29384727J Clin Oncol. 2003 Apr 1;21(7):1307-12.希罗达希罗达 联合奥沙利铂一线治疗结直肠癌两联合奥沙利铂一线治疗结直肠癌两种不同给药方案随机多中心种不同给药方案随机多中心期试验期试验28患者和方法：患者和方法： 89名通过生化测定可评估的晚期结直肠癌患者，其转移灶未曾接受过治疗；随机分成A,B组A组组B组组药物剂量及使用方法希罗达： 2000mg/m2/d; d1-d14奥沙利铂:130mg/m2,d1 每3周为一疗程希罗达： 3500mg/m2/d; d1-d7和d14-d21,奥沙利铂:85mg/m2,d1
20、, 每4周为一疗程。疗程在两治疗组中，如果没有证据显示疾病进展，化疗将持续6月。29结果结果A组 B组 P值临床缓解率临床缓解率 42.5% 54.5% 中位无疾病进展时间中位无疾病进展时间 6.0月月 10.5月月 P=0.0013中位总体生存期中位总体生存期 未到未到 未到未到30不良反应不良反应A 组组 B 组组 中性粒细胞减少中性粒细胞减少/血小板减少症血小板减少症56/33% 60%/43%恶心、呕吐恶心、呕吐 58 62腹泻腹泻 44 31周围感觉神经病变周围感觉神经病变 80 8331结论结论本研究结果显示两种治疗方案是可行的，具有良本研究结果显示两种治疗方案是可行的，具有良好的
21、耐受性和临床活性。每月两次的强化剂量希好的耐受性和临床活性。每月两次的强化剂量希罗达罗达（卡培他滨）联合治疗组在增加缓解率和延（卡培他滨）联合治疗组在增加缓解率和延长无疾病进展生存时间上具有更高的疗效。长无疾病进展生存时间上具有更高的疗效。32二. . 希罗达联合依立替康治疗进展期结直肠癌33Xeloda 联合依立替康治疗联合依立替康治疗CRC基本原理基本原理依立替康联合依立替康联合5-FU/LV5-FU/LV较较5-FU/LV5-FU/LV治疗治疗MCRCMCRC有更好的有更好的疗效疗效 一线单药治疗一线单药治疗MCRCMCRC都具有较高的抗癌活性都具有较高的抗癌活性毒副作用机制不同毒副作用
22、机制不同, ,主要不良作用只有少部分重叠主要不良作用只有少部分重叠在人体中在人体中, ,小剂量的持续依立替康与希罗达序灌疗小剂量的持续依立替康与希罗达序灌疗法显示较好的疗效法显示较好的疗效1Cao S et al. Proc AACR 2001 (Abst 464)34希罗达联合依立替康一线治疗希罗达联合依立替康一线治疗MCRC一项一项 II期临床研究期临床研究Patt YZ et al. Eur J Cancer 2003;1(Suppl. 5):S93 (Abst 304)Patt YZ et al. Eur J Cancer 2003;1(Suppl. 5):S93 (Abst 304)
23、35XELIRI 一线治疗一线治疗MCRC: (US n=52)男男/女女 (%) = 56/44; 中位年龄中位年龄 = 58 y原发性肿瘤原发性肿瘤 = 84% 结肠结肠, 12% 直肠直肠, 4% 结直肠结直肠14 例例 65老年患者开始剂量为老年患者开始剂量为X: 750/I:200Irinotecan 250mg/m2 as a 90-minute i.v. infusionXeloda 1,000mg/m2 twice dailyRepeat cycle at day 22DayDay 1 (pm)15 (am)Rest181521Patt YZ et al. Eur J Canc
24、er 2003;1(Suppl. 5):S93 (Abst 304)36XELIRI:各亚组疗效一致性各亚组疗效一致性Patients (%)总有效率总有效率YesNo 808060 60(新新)辅助化疗辅助化疗KPS年龄年龄n=52n=10n=42n=15n=35n=30n=22Patt YZ et al. Eur J Cancer 2003;1(Suppl. 5):S93 (Abst 304)60504030201004530503252514237不同年龄病人的安全性比较不同年龄病人的安全性比较65 years (n=37) 65 years (n=14)Patients (%)Patt
25、 YZ et al. Eur J Cancer 2003;1(Suppl. 5):S93 (Abst 304)中性白细胞减少症中性白细胞减少症 腹泻腹泻 恶心恶心/ 腹痛腹痛 手足综合症手足综合症 呕吐呕吐10080604020038XELIRI 与与 FOLFIRI 或或 IFL 有效率相似有效率相似1Patt YZ et al. Eur J Cancer 2003;1(Suppl. 5):S93 (Abst 304);2Goldberg R et al. Proc Am Soc Clin Oncol 2003;22:252 (Abst 1009);3Douillard JY et al.
26、Lancet 2000;355:10417 391Patt YZ et al. Eur J Cancer 2003;1(Suppl. 5):S93 (Abst 304)2Goldberg R et al. Proc Am Soc Clin Oncol 2003;22:252 (Abst 1009);3Douillard JY et al. Lancet 2000;355:10417 XELIRI比比FOLFIRI 或或 IFL有更好的安全性有更好的安全性 40XelodaXeloda联合联合Q3w IRiQ3w IRi在在MCRCMCRC一线治疗治疗中具有一线治疗治疗中具有高度的抗癌活性高度的
27、抗癌活性有效率有效率: 46%: 46%mTTP: 7.1 mmTTP: 7.1 mmOS: 16 mmOS: 16 m有效率和安全性已超出目前有效率和安全性已超出目前IFLIFL或或FOLFIRIFOLFIRI方案方案XELIRI XELIRI 可门诊治疗可门诊治疗, ,比比IFLIFL或或FOLFIRIFOLFIRI更方便更方便, ,病病人更易接受人更易接受XELIRI: MCRC一线治疗的有效联合方案一线治疗的有效联合方案 41希罗达希罗达 联合放疗治疗直肠癌联合放疗治疗直肠癌42 Xeloda联合放疗联合放疗 : 直肠癌直肠癌(新新)辅助治疗辅助治疗5-Fu5-Fu为基础化放疗为直肠癌
28、标准术前治疗一部分为基础化放疗为直肠癌标准术前治疗一部分使病理降期使病理降期10-30%10-30%达到达到 pCR pCR直肠癌术后辅助化放疗直肠癌术后辅助化放疗inf/bolus OSinf/bolus OS放疗上调瘤内放疗上调瘤内TPTP其他其他放疗上调人体放疗上调人体TNF-aTNF-a活性，后者能进一步上调活性，后者能进一步上调TPTP活性，放活性，放疗可能通过直接上调疗可能通过直接上调TNF-aTNF-a这一途径进一步产生对这一途径进一步产生对TPTP的上的上调效应。调效应。Sawada N et. 200243 Xeloda联合放疗联合放疗 :直肠癌新辅助治疗直肠癌新辅助治疗放放
29、疗 (1.8Gy/d*5d/w*6w 1.8Gy/d*5d/w*6w 总剂量为总剂量为50.4-55.8Gy50.4-55.8Gy )Xeloda (825mg/m2 2,bid,d1-37),bid,d1-37) Xeloda+Oxa+放疗直肠癌新辅助治疗放疗直肠癌新辅助治疗:值得推荐进一步的研究值得推荐进一步的研究降期降期7973pPR8087pCR 520Pts(%)Dunst studyLin study结论结论: 耐受好耐受好,疗效高疗效高Dunst German ph2 X chemoradiation neo rectal (1113 General Poster) 2003 ASCO44个人观点供参考，欢迎讨论
