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1、临床疗效的评价临床疗效的评价 张博恒复旦大学循证医学中心中山医院肝癌研究所临床治疗研究的发展临床治疗研究的发展 正反两方面的经验和教训发展了科学性的临床疗效考核方法大量临床试验的结果开始用于指导临床医师的医疗实践,循证医学的发展随着大量新的防治手段的出现，对治疗的安全性应有足够的认识评价的内容：评价的内容：药物手术预防措施治疗方案（如肿瘤化疗)特定形式的治疗单元的评价（如冠心病监护病房的作用)临床疗效评价的重要性临床疗效评价的重要性循证医学对临床治疗设想进行检验的重对临床治疗设想进行检验的重要性要性 临床治疗本身的复杂性许多疾病产生的机理并未完全了解，多病因共同作用治疗措施本身可以对人体产生多
2、方面的作用人体疾病的复杂性：轻重、病程、并发症、药物间的作用避免下结论时的主观性临床疗效评价设计的原则临床疗效评价设计的原则 (1)明确的研究目的和检验假设（null）确定疗效考核指标及具有临床意义的最小疗效明确入选标准和排除标准正确设立对照组和进行随机化分组由计算出需要研究的病例数临床疗效评价设计的原则临床疗效评价设计的原则 (2)制订干预措施、步骤、时间、中止治疗原则采用盲法原则选用正确的统计分析方法对结果作出正确的解释最重要的是对照组的设立和采用随机化最重要的是对照组的设立和采用随机化分组的原则分组的原则临床疗效评价基本设计方案：临床疗效评价基本设计方案：临床试验:随机对照临床试验非随机
3、同期对照研究历史对照研究自身前后对照研究交叉对照研究序贯试验临床疗效评价的三大要素 设立对照随机分组盲法评定设立对照组的重要性设立对照组的重要性 治疗后所产生的病情变化，不仅仅是所给治疗的特异性作用结果，还可能包含：疾病的自行缓解霍桑效应：安慰剂效应:临床疗效评价的目的临床疗效评价的目的 识别所考核治疗措施本身的特异性治疗作用最好的方法就是在治疗组以外，另行设立一个同样受到关注的对照组，并给予安慰剂，最后将两者的结果进行比较，得出结论。确定新的治疗方法的不良反应或安全性理想的对照组理想的对照组 除了未接受所考核的治疗措施外，其病情特点和预后因素，以及同时接受的其它治疗措施均应与治疗组病例相同，
4、即治疗组和对照组应均衡可比对照组的设立方法对照组的设立方法 (1) 根据对照组患者所接受治疗内容根据对照组和治疗组的时间关系根据对照组来源的不同对照组所接受的治疗对照组所接受的治疗空白对照：对照组不给任何处理安慰剂对照标准对照（“阳性对照”）安慰剂对照安慰剂对照安慰剂：不含活性成分的制剂确定受试药物的“真实”或”绝对”疗效与不良反应适用于病情较轻对是否采用药物治疗尚有争议研究周期较短、在规定的观察期内病情不致恶化采用安慰剂不会带来不良后果的病人。病情较重的可采用（试验药常规治疗）与（安慰剂常规治疗）标准对照标准对照“阳性对照”与目前临床上公认的、效果肯定的标准疗法作比较旨在考核新药在疗效或安全
5、性方面是否等同或优于已经为临床所采用的有效药物研研究究对对象象疗效评定疗效评定无效随机对照研究设计（随机对照研究设计（RCT)有效对照组对照组试验组试验组无效有效随随机机分分组组试验组治疗方案试验组治疗方案对照组治疗方案对照组治疗方案治疗结果治疗结果治疗结果治疗结果结果结果变量变量测定测定非随机分组的平行对照试验非随机分组的平行对照试验分组由主管研究的医师决定，或根据病人或病人家属是否愿意接受某种治疗优点：容易被医师和病人所接受，依从性较高缺点：难以保证各组间结果比较的合理性随机分组的平行对照试验随机分组的平行对照试验 RCT (1)随机化分组：使治疗组和对照组均衡可比所有的研究对象有完全等同
6、的机会被分配到治疗组或对照组中去各种已知的或未知的可能影响所考核结果的因素（如年龄、性别、病情程度和并发症等）也被机会均等地分配到治疗组和对照组中。随机分组的平行对照试验随机分组的平行对照试验 (2) 最高论证强度，最真实地反映所研究药物的临床疗效缺点：在具体实施时有一定难度，对伦理学的要求更高前后对照研究验和前后对照研究验和交叉对照试验交叉对照试验(Crossover design)同一组病人先后接受两种不同的治疗以其中一种治疗为对照比较两种治疗结果的差别洗脱期（洗脱期（Washout period）在前后两个治疗阶段之间，需要根据前一阶段所用药物的半衰期5-7倍的时间停止给药，然后开始第二
7、阶段的治疗目的：使第一阶段的作用不致于影响第二阶段同组病人的前后对照研究验同组病人的前后对照研究验6W2W2W6WA药药冲洗期冲洗期B药药V0V6V8V14交叉对照试验交叉对照试验(Crossover design)A药药A药药B药药B药药6W2W2W6W冲洗期冲洗期V0V6V8V14交叉对照试验交叉对照试验两组受试者使用两种不同的处理措施，然后互相交换处理措施。消除顺序对疗效可能产生的影响随机交叉对照试验:随机方法决定谁先接受治疗组或对照组措施两阶段之间应有一个洗脱期优点优点可比性较好每例研究对象先后接受治疗组或对照组治疗，消除了不同个体间的差异适用于慢性稳定或复发性疾病，如高血压和高血脂等
8、研究对象的人数可减少一半缺点缺点 应用病种范围受限需要有一个洗脱期每一病例的研究期延长一倍不能避免病情和观察指标的自然波动病人的依从性容易受到影响每阶段治疗期的长度受到限制中途退出治疗者结果不能分析自身前后对照研究：自身前后对照研究： 比较同一组病人用药前后指标的变化，根据变化程度评价药物疗效和安全性。前提：如果不给这些病人以有效的治疗药物，其病情(指标)将保持稳定不变实际上缺乏真正的对照，不能如实评价所研究药物的效果。随机化分组随机化分组随机化分组随机化分组使每一对象都有同等的机会被分配到各组使各种预后因素（包括已知的和未知的）均匀地分布于各研究组，从而达到各组均衡可比的目的。随机化应符合下
9、列原则：随机化应符合下列原则：医生和病人不能事先知道或决定病人将被分配到哪一组接受治疗医生和病人都不能从上一个病人已经进入的组别推测出下一个病人将分配到哪一组根据日期、病房等分组不是真正的随机化分组方法方法：方法：简单随机化区组随机化分层随机化简单随机化简单随机化研究对象直接进行随机化分组实施过程中不作任何限制或调整随机数字表、掷硬币等缺点：缺点：如果受试病例数较少,则各组病人数会出现不平衡现象，各组也可能不均衡区组随机化区组随机化优点：各组研究对象数量相等事先规定一定大小的区组，区组内各组病例数相等在随机分配过程中任一时刻治疗组和对照组病人数保持相对平衡，两组相差人数不会超过每一区组人数的一
10、半方法：分层随机化分层随机化根据已知对研究结果有影响的因素，事先设立若干个层次，然后在各层内进行随机化分组。目的：减少这些因素在各研究组中分布的不平衡,从而识别出治疗的真实作用。如：出血性和梗阻性脑卒中、按中心分层盲法原则盲法原则 临床试验可以在四个水平上设临床试验可以在四个水平上设盲盲研究者病人负责病人治疗的医师负责结果评定的研究人员非盲非盲(开放的开放的)临床试验临床试验患者、临床医师和研究者都知道病人接受治疗的具体内容外科手术、评定某些生活方式的改变缺点容易产生观察性偏倚分配在对照组的患者依从性不佳单盲临床试验单盲临床试验 (1)研究对象（病人）被盲优点避免来自研究对象的偏倚有利于试验的安全性单盲临床试验单盲临床试验 (2)缺点不可避免临床医师在考核疗效时的主观因素所导致的偏倚。疗效考核尽可能采用盲法或客观指标双盲临床试验双盲临床试验研究者、临床医师、考核疗效的医师受试的病人目的：减少观察性偏倚
