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1、抗菌药物在呼吸系统的药代动力抗菌药物在呼吸系统的药代动力学和药效学学和药效学南方医院药学部南方医院药学部刘世霆刘世霆主要内容主要内容抗感染药物治疗的药代抗感染药物治疗的药代/ /药效要求药效要求药物在肺内转运和穿透屏障的主要机制药物在肺内转运和穿透屏障的主要机制药物在肺内转运的影响因素药物在肺内转运的影响因素代表性药物肺内的药代和药效代表性药物肺内的药代和药效抗感染药物治疗的药代抗感染药物治疗的药代/ /药效要求药效要求抗菌药物的临床效果除了取决于其抗菌谱、抗菌药物的临床效果除了取决于其抗菌谱、抗菌活性外，还受到它的血浆浓度、到达感抗菌活性外，还受到它的血浆浓度、到达感染组织的浓度及维持时间的
2、影响。抗菌药物染组织的浓度及维持时间的影响。抗菌药物进入体内后必须穿透血进入体内后必须穿透血-支气管屏障和血支气管屏障和血-肺肺屏障才能到达感染部位。屏障才能到达感染部位。抗感染药物治疗的药代抗感染药物治疗的药代/ /药效要求药效要求PK 研究机体对药物的作用研究机体对药物的作用PD 研究药物对机体的作用研究药物对机体的作用, ,剂量对药效的影响剂量对药效的影响, ,药药物对临床疾病的效果物对临床疾病的效果PK/PD 将剂量将剂量时间时间浓度浓度效应的关系联系在一起研效应的关系联系在一起研究究抗感染药物治疗的药代抗感染药物治疗的药代/ /药效要求药效要求conceffecteffecttime
3、timeconcPharmacokineticsPK/PDPharmacodynamicsConc.Effect抗感染药物治疗的药代抗感染药物治疗的药代/药效要求药效要求 根据根据PK/PD参数的特点按杀菌活性分类按杀菌活性分类第一类：时间依赖杀菌剂第一类：时间依赖杀菌剂 - -内酰胺类内酰胺类 ( (青霉素类、头孢菌素、氨曲南、碳烯类青霉素类、头孢菌素、氨曲南、碳烯类) )，克林和大环、四环、万古霉素克林和大环、四环、万古霉素在在 MIC4-5 MIC4-5 倍时倍时, ,杀菌率即处于饱和杀菌率即处于饱和杀菌范围主要依赖于接触时间杀菌范围主要依赖于接触时间血药浓度超过MIC时间（TMIC)是
4、与临床疗效相关的主要参数抗感染药物治疗的药代抗感染药物治疗的药代/药效要求药效要求第一类：时间依赖杀菌剂第一类：时间依赖杀菌剂血药浓度高于血药浓度高于 MIC MIC 的时间是最主要参数的时间是最主要参数给药间期并不需要都超过给药间期并不需要都超过MICMICTMIC30-40% 起效TMIC 40-50% 保证有效的细菌清除抗感染药物治疗的药代抗感染药物治疗的药代/药效要求药效要求有效的细菌清除：有效的细菌清除：青霉素：青霉素： TMIC%40% TMIC%40%头孢菌素：头孢菌素：TMIC%50%TMIC%50%肺炎链球菌感染动物的模型肺炎链球菌感染动物的模型头孢菌素头孢菌素o青霉素青霉素
5、Time above MIC (%)Time above MIC (%)Bacteriologic Cure (%)Bacteriologic Cure (%)抗感染药物治疗的药代抗感染药物治疗的药代/药效要求药效要求抗感染药物治疗的药代抗感染药物治疗的药代/药效要求药效要求第二类：浓度依赖杀菌药物第二类：浓度依赖杀菌药物有持续的后效应有持续的后效应氨基糖苷类、氨基糖苷类、喹诺酮类、甲硝唑喹诺酮类、甲硝唑投药目标达到最大药物接触，药物浓度越高杀菌率及杀菌范围也越大投药目标达到最大药物接触，药物浓度越高杀菌率及杀菌范围也越大24小时AUC/MIC(AUIC)、峰浓度(Cmax)/MIC是疗效相关
6、的主要参数ForrestForrest研究发现，研究发现，6464例使用喹诺例使用喹诺酮类治疗的肺炎患者中酮类治疗的肺炎患者中AUCAUC0-240-24/MIC/MIC125125时，疗效和细菌清除率为时，疗效和细菌清除率为42%42%和和26%,26%,当当AUCAUC0-240-24/MIC/MIC125125时，两时，两者分别为者分别为8080和和82%82%，因此认为，因此认为,AUC,AUC0-240-24/MIC/MIC为为125125时为抗肺炎链球时为抗肺炎链球菌的最低有效值菌的最低有效值抗感染药物治疗的药代抗感染药物治疗的药代/药效要求药效要求 喹诺酮类属浓度依赖性抗菌药喹诺
7、酮类属浓度依赖性抗菌药, ,评价疗效的评价疗效的主要参数为主要参数为C Cmaxmax/MIC/MIC、AUC/MIC,AUC/MIC,研究表明左研究表明左氧氟沙星对革兰阴性菌氧氟沙星对革兰阴性菌2424小时小时AUC/MICAUC/MIC应在应在100100以上以上,C,Cmaxmax/MIC/MIC达达8-108-10较合适较合适抗感染药物治疗的药代抗感染药物治疗的药代/药效要求药效要求药物在肺内转运和穿透屏障的主要机制药物在肺内转运和穿透屏障的主要机制弥散弥散肺泡肺泡-毛细血管膜是双层的多孔生物膜。毛细血管膜是双层的多孔生物膜。抗菌药物依赖浓度梯度由血管抗菌药物依赖浓度梯度由血管腔经毛细
8、血管孔进入肺间质和肺泡上皮村液（腔经毛细血管孔进入肺间质和肺泡上皮村液（epithelialliningfluid,ELF）渗透渗透药物穿透非多孔膜的一种方法，通过毛细血管膜细胞转运，亦属被动药物穿透非多孔膜的一种方法，通过毛细血管膜细胞转运，亦属被动过程，但受药物脂溶性的影响，脂溶性高的药物易于渗透。过程，但受药物脂溶性的影响，脂溶性高的药物易于渗透。主动转运主动转运是一种能量依赖的主动转运机制，在达到饱和状态即不再起作用。大环是一种能量依赖的主动转运机制，在达到饱和状态即不再起作用。大环内酯类、克林霉素为巨噬细胞摄取是通过这一过程实现的，而喹诺酮药内酯类、克林霉素为巨噬细胞摄取是通过这一过
9、程实现的，而喹诺酮药物摄取可能部分通过物摄取可能部分通过氨基酸运输系统。氨基酸运输系统。药物在肺内转运的影响因素药物在肺内转运的影响因素药物因素：脂溶性、蛋白结合率药物因素：脂溶性、蛋白结合率解剖因素：肺循环和支气管循环提供巨大的血管床表面积解剖因素：肺循环和支气管循环提供巨大的血管床表面积炎症因素：多数抗菌药物在炎症组织的穿透力提高，但喹炎症因素：多数抗菌药物在炎症组织的穿透力提高，但喹诺酮、氯霉素、土霉素、多西环素、米诺环素、阿奇霉素诺酮、氯霉素、土霉素、多西环素、米诺环素、阿奇霉素则属非炎症依耐性。则属非炎症依耐性。其他其他：呼吸道分泌物的：呼吸道分泌物的H+、Ca2+、Mg2+等可使氨
10、基糖苷等可使氨基糖苷类抗生素灭活。类抗生素灭活。代表性药物肺内的药代和药效代表性药物肺内的药代和药效阿奇霉素在肺内的药代和药效阿奇霉素在肺内的药代和药效喹诺酮类药物在肺内的药代和药效喹诺酮类药物在肺内的药代和药效美罗培南在肺内的药代和药效美罗培南在肺内的药代和药效利奈唑胺在肺内的药代和药效利奈唑胺在肺内的药代和药效阿奇霉素在肺内的药代和药效阿奇霉素在肺内的药代和药效Azithromycinwaswidelydistributedwithinthelowerrespiratorytractandsustainedlevelsofthedrugweredetectableatthelastsamp
11、lingtimeinlungtissue.Doublingthedoseoftheantibioticresultedinaproportionalincreaseinlungareaunderthecurve(AUC,1245.4versus2514.2hxmg/kg)andpeaktissueconcentration(Cmax,8.932.05versus18.62.20mg/kg).ThepharmacodynamicparameterAUC/MICforsusceptibleandintermediatestrainsofStreptococcus pneumoniae(MICs0.
12、5and2mg/L,respectively)increasedafteradministrationofthe1000mgschedulecomparedwith500mg(AUC/MIC0.52414versus1144andAUC/MIC22112versus814.1hxmg/kg,respectively)inpulmonarytissue.Pharmacokineticparametersofazithromycininplasmaof48patientsEachvalueisthemeanS.D.of24patients.aPMIC0.5(h)48204102204TMIC2(h
13、)150198CmaxandTmaxarethemeanS.D.offourpatients.aP0.05comparedwithazithromycin500mgoncedailyfor3days.bPharmacodynamicparametersarecalculatedonthebasisoftheMICforazithromycin-susceptible(0.5mg/L)or-intermediate(2mg/L)S. pneumoniae.喹诺酮类药物在肺内的药动和药效喹诺酮类药物在肺内的药动和药效Oraladministrationofmoxifloxacin（MXF）,400
14、mg,levofloxacin（LEVO）,500mgdailyforfivedoses,BALandvenipuncturewerecompletedat4,8,12,or24hfollowingthedministrationofthelastdose.Steady-State MXF Steady-State MXF and LEVO Concentrations in the Plasma, pulmonary e LEVO Concentrations in the Plasma, pulmonary epithelial lining fluid (ELF), and alveol
15、ar macrophage (AM)*pithelial lining fluid (ELF), and alveolar macrophage (AM)*AgentAgentSample Collection Sample Collection Time After Last Time After Last Dose, hDose, hSubjectSubjects, No.s, No.Concentrations, g/mLConcentrations, g/mLPlasmaPlasmaELFELFAMAMMXFMXF4 44 43.23 0.883.23 0.8811.66 11.861
16、1.66 11.8647.67 47.5647.67 47.568 84 42.21 0.592.21 0.597.80 5.087.80 5.08123.25 126.36123.25 126.3612124 41.68 0.531.68 0.5310.52 3.6610.52 3.6626.21 19.4226.21 19.4224244 40.78 0.390.78 0.395.71 6.285.71 6.2832.76 16.4832.76 16.48LEVOLEVO4 44 45.08 2.315.08 2.3115.23 4.5315.23 4.5328.50 30.0228.50
17、 30.028 83 34.37 .714.37 .7110.18 6.7410.18 6.7426.14 15.7326.14 15.7312124 44.60 4.584.60 4.586.85 4.366.85 4.3628.25 12.628.25 12.624244 41.52 1.421.52 1.422.94 1.742.94 1.748.17 6.108.17 6.10* * Values given as mean SD, unless otherwise indicated. Values given as mean SD, unless otherwise indicat
18、ed. Three subjects. One subject was excluded due to insufficient data on the cell Three subjects. One subject was excluded due to insufficient data on the cell differentialdifferential. Pharmacodynamic Profile (AUC/MIC) of Pharmacodynamic Profile (AUC/MIC) of S pneumoniaeS pneumoniae for for MFX and
19、 LEVO in Plasma and ELF MFX and LEVO in Plasma and ELF* *MatrixMatrixAUC/MIC RatioAUC/MIC RatioMFXMFXLEVOLEVOPlasmaPlasma1661668787ELFELF831831180180* * MICMIC9090 values of values of S pneumoniaeS pneumoniae for each agent were obtained from US for each agent were obtained from US surveillance stud
20、ies:surveillance studies: MXF, 0.25 g/mL; LEVO, 1 g/mL. MXF, 0.25 g/mL; LEVO, 1 g/mL. 喹诺酮类药物在肺内的药动和药效喹诺酮类药物在肺内的药动和药效TheintrapulmonaryconcentrationsofMXF,LEVweresuperiortothoseobtainedintheplasma.TheAMconcentrationsofallagentsstudiedweremorethanadequaterelativetotheminimumconcentrationrequiredtoinhib
21、it90%oftheorganismpopulation(MIC90)ofthecommonintracellularpathogens(100 125可能具有较好疗效可能具有较好疗效理想的抗菌作用理想的抗菌作用利奈唑胺对金葡菌利奈唑胺对金葡菌利奈唑胺对肺炎链球菌利奈唑胺对肺炎链球菌 215 107.5研究表明研究表明THEKLI GEE，et al, ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY,2001,45(6),1843-1846利奈唑胺与常用利奈唑胺与常用PK/PD数据数据 Cmax/MIC的比值，与防止细菌突变发生耐药（目前的研究主要来源于氟喹诺的比值
22、，与防止细菌突变发生耐药（目前的研究主要来源于氟喹诺酮类和氨基糖苷类的研究，酮类和氨基糖苷类的研究，内内酰酰胺胺类药类药物少）有关物少）有关Cmax/MIC出现耐药的几率出现耐药的几率 810 低低研究表明研究表明利奈唑胺利奈唑胺 9.1THEKLI GEE，et al, ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY,2001,45(6),1843-1846利奈唑胺与常用利奈唑胺与常用PK/PD数据数据TMIC小鼠大腿模型的研究显示，药物浓度在血浆中的浓度高于细菌小鼠大腿模型的研究显示，药物浓度在血浆中的浓度高于细菌MIC的时间与疗效有关，其目标值是给药间隔的的时
23、间与疗效有关，其目标值是给药间隔的40%本研究显示，利奈唑胺的本研究显示，利奈唑胺的TMIC至少为至少为12h超过了每日超过了每日2次给药的时间间隔次给药的时间间隔THEKLI GEE，et al, ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY,2001,45(6),1843-1846利奈唑胺与常用利奈唑胺与常用PK/PD数据数据本研究显示，血浆和本研究显示，血浆和ELF利奈唑胺的利奈唑胺的TMIC至少为至少为24h超过了每日超过了每日2次给药的时间间隔次给药的时间间隔THEKLI GEE，et al, ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMO
24、THERAPY,2001,45(6),1843-1846利奈唑胺在肺组织内的药代动力学利奈唑胺在肺组织内的药代动力学背景背景治疗社区和医院获得性肺炎，以及治疗社区和医院获得性肺炎，以及MRSA，VRE等耐药菌等耐药菌所致感染所致感染临床应用临床应用5.5ht1/2100%生物利用度生物利用度1521g/mlCmax1.01.5hTmax对各种革兰阳性菌，包括葡萄球菌属、肺炎链球菌对各种革兰阳性菌，包括葡萄球菌属、肺炎链球菌和肠球菌属的敏感株和耐药株有抗菌活性和肠球菌属的敏感株和耐药株有抗菌活性抗菌谱抗菌谱起抗菌通过在翻译的早期阶段抑制蛋白质的合成作用起抗菌通过在翻译的早期阶段抑制蛋白质的合成作
25、用作用机制作用机制材料与方法材料与方法前瞻性、非盲研究前瞻性、非盲研究志愿者：志愿者：25例例利奈唑胺利奈唑胺 600/12h给药给药5剂后剂后4h给药给药5剂后剂后8h给药给药5剂后剂后12h给药给药5剂后剂后24h给药给药5剂后剂后48h血浆和血浆和肺组织肺组织的稳态的稳态浓度浓度分组John E. Conte, et al, ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY, 2002, 46(5)14751480材料与方法材料与方法支气管镜和支气管镜和BAL,采用标准方法，标本离心后，细胞与上清液采用标准方法，标本离心后，细胞与上清液分别冷冻保存分别冷冻保存血
26、标本血标本,给药前后及完成支气管镜、给药前后及完成支气管镜、BAL后后标本处理标本处理,分离血清，冷冻保存分离血清，冷冻保存利奈唑胺分析利奈唑胺分析a.血浆中，利奈唑胺浓度分析：血浆中，利奈唑胺浓度分析：HPLC；b. BAL和细胞悬液中利奈唑胺浓度分析：和细胞悬液中利奈唑胺浓度分析：HPLC联合三重四极联合三重四极杆质谱；杆质谱；c. ELF体积定量与体积定量与ELF和和AC中利奈唑胺浓度测定：中利奈唑胺浓度测定：采用尿素法定量后换算浓度采用尿素法定量后换算浓度 统计统计John E. Conte, et al, ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY,
27、2002, 46(5)14751480表表2.血浆、血浆、ELF和和AC中利奈唑胺的浓度中利奈唑胺的浓度John E. Conte, et al, ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY, 2002, 46(5)14751480血浆浓度血浆浓度(ug/ml)48小时小时24小时小时12小时小时8小时小时4小时小时给药后给药后采样时间采样时间3.504.222.383.534.15ELF/血浆浓度血浆浓度0.70.87.66.024.313.331.433.064.333.1ELF(ug/ml)0.20.21.80.610.22.38.93.215.54.9平
28、均浓度平均浓度* *口服斯沃口服斯沃口服斯沃口服斯沃600mg600mg，每，每，每，每1212小时一次，小时一次，小时一次，小时一次， 共给药共给药共给药共给药5 5剂剂剂剂Linezolidconcentrationsinplasma，pulmonaryepithelialliningfluid(ELF),andpulmonaryalveolarcells(AC)aBALsamplingtime(h)Concninplasma12hafterthefourthdose(g/ml)bConcn(g/ml)attheindicatedBALsamplingtimein:PlasmaACELFc
29、47.34.9(2.314.2)15.54.9(8.922)2.20.6(1.73.1)64.333.1(43.2123)d87.02.6(4.210.6)8.93.2(5.113)1.52.0(0.55.0)31.433.0(8.389.2)127.61.7(6.09.6)e10.22.3(6.812.6)1.41.3(0.53.6)24.313.3(10.245.9)247.61.1(6.29.1)1.80.6(0.92.4)0.20.1(00.3)7.66.0(1.517)486.03.3(2.810.4)0.20.2(0.020.5)BLQf0.70.8(02)a Dataaremea
30、nsSD;rangesaregiveninparentheses.b Therewerenosignificantdifferencesamongtheplasmalinezolidconcentrationsat12hafterthefourthdose(P 0.05).c ELFdrugconcentrationsat4,8,12,and24hweresignificantlygreaterthanACdrugconcentrationsatthesametimes(P 0.05).d ConcentrationsinELFat4hweresignificantlygreaterthant
31、hoseat8,12,24,and48h(P 0.05).e n4.f BLQ,belowlevelofquantitation.图图1.行气管镜时，血浆内的利奈唑胺浓度行气管镜时，血浆内的利奈唑胺浓度金葡菌的MIC90肠球菌属的MIC90肺炎链球菌的MIC90实测浓度计算浓度给药间隔利奈唑胺浓度图2.ELF内利奈唑胺浓度金葡菌的MIC90肠球菌属的MIC90肺炎链球菌的MIC90实测浓度计算浓度利奈唑胺浓度给药间隔斯沃在肺上皮细胞衬液中具有较高浓度斯沃在肺上皮细胞衬液中具有较高浓度Conte JE Jr et al. Antimicrob Agents Chemother.2002 ;46
32、:1475-1480.Conte JE Jr et al. Antimicrob Agents Chemother.2002 ;46 :1475-1480.给药后时间给药后时间给药后时间给药后时间( (小时小时小时小时) )肺上皮衬液浓度肺上皮衬液浓度肺上皮衬液浓度肺上皮衬液浓度血浆浓度血浆浓度血浆浓度血浆浓度平均浓度平均浓度平均浓度平均浓度(ug/mL)(ug/mL)金葡菌金葡菌金葡菌金葡菌MICMIC90904ug/mL4ug/mL斯沃斯沃在肺上皮衬液浓度远高于金黄色葡萄球菌在肺上皮衬液浓度远高于金黄色葡萄球菌MIC90一项由一项由一项由一项由2525名健康志愿者参加的前瞻性、开放性研究，
33、给予斯沃名健康志愿者参加的前瞻性、开放性研究，给予斯沃名健康志愿者参加的前瞻性、开放性研究，给予斯沃名健康志愿者参加的前瞻性、开放性研究，给予斯沃600mg600mg，popo，q12h, q12h, 给药给药给药给药5 5次后测定受试者血浆及肺上皮次后测定受试者血浆及肺上皮次后测定受试者血浆及肺上皮次后测定受试者血浆及肺上皮衬液中药物浓度衬液中药物浓度衬液中药物浓度衬液中药物浓度 肺上皮细胞衬液中平均浓度对比（肺上皮细胞衬液中平均浓度对比（ug/mL）给药后时间给药后时间给药后时间给药后时间( (小时小时小时小时) )肺上皮衬液浓度肺上皮衬液浓度肺上皮衬液浓度肺上皮衬液浓度血浆浓度血浆浓度血
34、浆浓度血浆浓度金葡菌金葡菌金葡菌金葡菌MICMIC90904ug/mL4ug/mL斯沃斯沃万古霉素万古霉素利奈唑胺组织浓度与血浆浓度的比例利奈唑胺组织浓度与血浆浓度的比例40%1040%1177%1031%10%950-60%8替考拉宁替考拉宁20%730%611-17%4,50-18%2,37-13%1万古霉素万古霉素55%61%1594%12104%14450%1370%1360%12利奈利奈唑胺胺腹透液腹透液汗液汗液肌肉肌肉炎性渗出液炎性渗出液上皮上皮细胞胞衬液液脑脊液脊液骨骨组织1. Graziani 1988; 2. Matzke 1986; 3. Albanese 2000; 4.
35、 Georges 1997; 5. Lamer 1993; 6. Daschner 1987; 7. Blevins 1984; 8. Wilson 2000; 9. Stahl 1987; 10. Wise 1986; 11. Frank 1997; 12. Lovering 2002; 13. SmPC; 14. Gee 2001; 15. Gendjar 2001. 讨论讨论ELF中利奈唑胺中利奈唑胺的浓度与血浆浓的浓度与血浆浓度之比分别度之比分别AC中利奈唑胺的中利奈唑胺的浓度与血浆浓度浓度与血浆浓度之比分别之比分别 4h 8h 16h 24h 48h4.21.40.150.053.12.22.41.2 3.92.3 2.31.60.150.140.130.100.110.07未检出未检出药物浓度药物浓度MIC90的时间为的时间为100%；ELF和和AC药物浓度与血浆之比的差异均无统计学意义药物浓度与血浆之比的差异均无统计学意义John E. Conte, et al, ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY, 2002, 46(5)14751480
