临床流行病学第四节实验性研究课件

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1、l流行病学实验研究是将合适的研究对象，流行病学实验研究是将合适的研究对象，按随机分配原则，分为两组，人为地给一组按随机分配原则，分为两组，人为地给一组以某种因素、措施、新药或新的治疗方法作以某种因素、措施、新药或新的治疗方法作为实验组，另一组不给某种因素、措施或给为实验组，另一组不给某种因素、措施或给予安慰剂作为对照组。然后随访观察一定时予安慰剂作为对照组。然后随访观察一定时间，并比较两组的发病率或死亡率（或病死间，并比较两组的发病率或死亡率（或病死率、治愈率），据此评价干预因素对疾病的率、治愈率），据此评价干预因素对疾病的影响。影响。 第四节第四节 实验性研究实验性研究 1现场试验现场试验(

2、 (Field trial): ): 研究对象研究对象( (未患病者未患病者) )随机分组随机分组试验组试验组对照组对照组( (干预组干预组) )有效有效 无效无效 有效有效 无效无效 随访随访 随访随访 预防措施预防措施健康教育健康教育 2临床试验临床试验( (Clinical trial): ): 研究对象研究对象( (病人病人) )随机分组随机分组试验组试验组对照组对照组( (干预组干预组) )有效有效 无效无效 有效有效 无效无效 随访随访 随访随访 药物药物手术手术安慰剂安慰剂空白空白3一一. . 实验设计的基本原则实验设计的基本原则 对照对照随机随机盲法盲法重复重复均衡均衡4二二.

3、 . 实验设计的基本要素实验设计的基本要素 随机化原则随机化原则实验动物的选择：实验动物的选择： 注意动物的种类，品系及个体的年龄，性别，注意动物的种类，品系及个体的年龄，性别，体重，窝别，营养状况等体重，窝别，营养状况等病例的选择：正确的诊断，疾病的分期及病情的程病例的选择：正确的诊断，疾病的分期及病情的程度度. . 选择依从性好、失访率低、有代表性的患者作选择依从性好、失访率低、有代表性的患者作受试对象受试对象受试对象、处理因素、实验效应受试对象、处理因素、实验效应（一）受试对象（一）受试对象(materials)(materials)：5（二）处理因素（二）处理因素 （treatment

4、 factortreatment factor）处理因素：即实验对象在实验过程中所接受的一种药处理因素：即实验对象在实验过程中所接受的一种药物、一个治疗方案物、一个治疗方案（单因素）（单因素）或多种药物，多个治或多种药物，多个治疗方案等疗方案等（多因素）。（多因素）。根据一个实验因素的不同数根据一个实验因素的不同数量等级或不同状态又分为量等级或不同状态又分为单水平单水平或或多水平。多水平。 一种药物一个剂量组一种药物一个剂量组- - 单因素单水平单因素单水平 三种药物三种药物3 3个剂量组个剂量组- - 多因素多水平的组合多因素多水平的组合6确定处理因素时注意事项：确定处理因素时注意事项： 1

5、. 1. 抓住抓住主要因素主要因素 一个实验要解决的主要问题一个实验要解决的主要问题 2. 2. 正确区分处理因素和非处理因素正确区分处理因素和非处理因素( (混杂因素混杂因素) ) 尽量使某些尽量使某些非处理因素非处理因素在实验各组中一致在实验各组中一致 3. 3. 处理因素应当标准化处理因素应当标准化 即整个实验过程中处理因素应该始终如一即整个实验过程中处理因素应该始终如一, ,保持不变保持不变. .7( (三三) )实验效应实验效应 (experimental effect) (experimental effect)即实验结果即实验结果. .测量指标的要求测量指标的要求: : 1. 1

6、. 选用选用客观性客观性较强的指标较强的指标 2. 2. 选用选用精确性精确性较好的指标较好的指标 3. 3. 选用选用灵敏度灵敏度较高的指标较高的指标 4. 4. 选用选用特异性特异性较高的指标较高的指标尽量判断终点效应尽量判断终点效应 (end effect) (end effect)8（一）随机对照试验（一）随机对照试验 （randomized clinical trial,RCTrandomized clinical trial,RCT） 三三. . 实验设计类型实验设计类型 此试验设计被此试验设计被国际上公认为国际上公认为所获得的实验结果所获得的实验结果最具科学性最具科学性的实验设计

7、方法。即循证医学证据的实验设计方法。即循证医学证据等级中的等级中的A级级91.1.原理：原理： 随机对照试验是指通过随机化的原则，将研究随机对照试验是指通过随机化的原则，将研究对象分为试验组和对照组，使非研究因素在实对象分为试验组和对照组，使非研究因素在实验组和对照组尽可能保持一致，给实验组施加验组和对照组尽可能保持一致，给实验组施加干预措施，对照组同时给予安慰剂或不予处理，干预措施，对照组同时给予安慰剂或不予处理，观察两组的结果差异，评价干预措施的效果。观察两组的结果差异，评价干预措施的效果。研究对象研究对象( (病人病人) )随机分组随机分组试验组试验组对照组对照组( (干预组干预组) )

8、有效有效 无效无效 有效有效 无效无效 随访随访 随访随访 102.2.样本含量估计样本含量估计 所需参数：所需参数： 、 、 、 计量资料：计量资料： 查表法：查表法：公式法：公式法：统计学书统计学书 11计数资料：计数资料： 公式法：公式法： 查表法：查表法： 统计学书统计学书 123.3.资料分析资料分析 （1 1）假设检验的类型）假设检验的类型差异性假设检验：差异性假设检验：H0：t=c ， H1：tc 优效性检验优效性检验：H0：t c ， H1：t c 为单侧非劣效性检验：非劣效性检验： H0：t-c - ， H1：t-c - 为单侧等效性检验：等效性检验： H0(1)： t-c

9、，（双向单侧检验）（双向单侧检验） H1(1)： t-c - 为单侧13计量资料：计量资料： t t 检验、检验、u u检验、方差分析、秩和检验、协检验、方差分析、秩和检验、协方差分析、多元线性回归等方差分析、多元线性回归等 分类变量资料：分类变量资料： 2 2检验、检验、u u检验、秩和检验、检验、秩和检验、LogisticLogistic回归等回归等 （2 2）统计方法的选择）统计方法的选择 144. 4. 随机对照试验的优缺点随机对照试验的优缺点 优点：优点： 设立同期对照组设立同期对照组 随机化分组随机化分组 有严格的诊断、纳入和排除标准有严格的诊断、纳入和排除标准 盲法的使用盲法的使

10、用 缺点：缺点： 由于试验对象的高度选择性，对结果的外推受到由于试验对象的高度选择性，对结果的外推受到限制限制 由于研究设计严格，病人入选有标准并须书写知由于研究设计严格，病人入选有标准并须书写知情同意书，所以试验有一定难度情同意书，所以试验有一定难度 可能出现医德问题（对照组和试验组处理不对等）可能出现医德问题（对照组和试验组处理不对等）15（二）交叉设计试验（二）交叉设计试验 （cross-over design trialcross-over design trial）1. 1. 原理原理将研究对象将研究对象随机分为试验组和对照组随机分为试验组和对照组，经过一，经过一个处理效应期和一段洗

11、脱期后，再进行交叉安个处理效应期和一段洗脱期后，再进行交叉安排，将试验组和对照组的处理互换，以评价处排，将试验组和对照组的处理互换，以评价处理措施的效果理措施的效果16A药药A药药B药药B药药6W2W2W6W冲洗期冲洗期V0V6V8V14设计的基本模式设计的基本模式 17优点优点可比性较好可比性较好每例研究对象先后接受治疗组或对照组治疗，每例研究对象先后接受治疗组或对照组治疗，消除了不同个体间的差异消除了不同个体间的差异适用于慢性稳定或复发性疾病，如高血适用于慢性稳定或复发性疾病，如高血压和高血脂等压和高血脂等研究对象的人数可减少一半研究对象的人数可减少一半18缺点缺点 应用病种范围受限应用病

12、种范围受限需要有一个洗脱期需要有一个洗脱期每一病例的研究期延长一倍每一病例的研究期延长一倍不能避免病情和观察指标的自然波动不能避免病情和观察指标的自然波动病人的依从性容易受到影响病人的依从性容易受到影响每阶段治疗期的长度受到限制每阶段治疗期的长度受到限制中途退出治疗者结果不能分析中途退出治疗者结果不能分析19（三）序贯试验（三）序贯试验 (sequential trial)1. 1. 原理原理 序贯试验不预先估计样本含量序贯试验不预先估计样本含量, ,每次选入一对每次选入一对研究对象研究对象, ,分别给予处理因素和安慰剂分别给予处理因素和安慰剂, ,每一每一对研究对象试验完成后即进行结果的分析

13、对研究对象试验完成后即进行结果的分析, ,一一旦可以作出拒绝或不拒绝假设检验的判断时旦可以作出拒绝或不拒绝假设检验的判断时, ,即可停止试验即可停止试验. .202. 2. 序贯试验的设计类型序贯试验的设计类型 序贯试验序贯试验质反应质反应量反应量反应开放型开放型 闭锁型闭锁型 开放型开放型 闭锁型闭锁型 213. 3. 序贯试验的实施步骤序贯试验的实施步骤 (1)(1)确定序贯试验的类型确定序贯试验的类型 (2)(2) 当预试验提示差异十分明显或两组差异当预试验提示差异十分明显或两组差异很小时很小时, ,以选用开放型设计为妥以选用开放型设计为妥; ;(3)(3) 如果试验结果的方向性不能确定

14、时如果试验结果的方向性不能确定时, ,宜选宜选闭锁型设计闭锁型设计; ; (4)(4) 测量指标是定性指标测量指标是定性指标 - - 质反应质反应(5)(5) 测量指标是定量指标测量指标是定量指标 - - 量反应量反应 22(2) (2) 指标及标准的确定指标及标准的确定 试验指标的确定试验指标的确定: : 敏感敏感, , 特度特度, ,客观客观制定试验标准制定试验标准: : ,(3) (3) 绘制序贯试验界限图绘制序贯试验界限图 (4) (4) 绘制反应曲线绘制反应曲线 (5) (5) 显著性检验结果显著性检验结果 23Y=1.32+0.56nY=-1.32+0.56n序贯试验界限图序贯试验

15、界限图 24序贯试验的优点序贯试验的优点: : 1.1.边试验边观察分析结果边试验边观察分析结果, ,能及时发现一些意外情能及时发现一些意外情况况, ,及时得到处理及时得到处理, ,比其他设计方案更符合医学比其他设计方案更符合医学伦理学的要求伦理学的要求; ;2.2.节约样本量节约样本量, ,一般可节省样本量一般可节省样本量30%-50%.30%-50%.3.3. 试验设计更符合临床实际试验设计更符合临床实际 25序贯试验的局限性序贯试验的局限性: : 1.1.只适宜只适宜单指标单指标或单个综合指标的研究或单个综合指标的研究, , 当当临床试验除确定疗效外临床试验除确定疗效外, ,还需要了解副

16、作还需要了解副作用时的研究不合适用时的研究不合适; ;2.2. 不适合于多中心研究不适合于多中心研究3.3. 不适合于疗程很长的疾病不适合于疗程很长的疾病 26四、临床试验的质量控制四、临床试验的质量控制 1.1.临床试验标准操作规程临床试验标准操作规程 （Standard Operating Procedure, Standard Operating Procedure, SOPSOP) ) 是为有效地实施和完成临床试验中每项工是为有效地实施和完成临床试验中每项工作所拟定的作所拟定的标准和详细的书面规程标准和详细的书面规程 2. 2. 临床试验监察临床试验监察 由监察员执行（具备适当的医学、

17、药学或相由监察员执行（具备适当的医学、药学或相关专业学历，并经过必要的培训，熟悉药品管理关专业学历，并经过必要的培训，熟悉药品管理有关法规，熟悉相关试验药物的临床前和临床方有关法规，熟悉相关试验药物的临床前和临床方面的信息以及临床试验方案及相关文件的人员）面的信息以及临床试验方案及相关文件的人员）273. 3. 数据管理及统计分析中的质量控制数据管理及统计分析中的质量控制 制定数据管理计划和统计分析计划，计划中制定数据管理计划和统计分析计划，计划中要说明数据录入方法、疗效分析方法、缺失值处要说明数据录入方法、疗效分析方法、缺失值处理等。理等。4. 4. 稽查稽查： 是由不直接涉及临床试验的人员

18、对临床试验相是由不直接涉及临床试验的人员对临床试验相关活动和文件进行系统性检查。关活动和文件进行系统性检查。5. 5. 视察：视察： 是药品监督管理部门对一项临床试验的有关文是药品监督管理部门对一项临床试验的有关文件、设施、记录和其它方面进行官方审阅。件、设施、记录和其它方面进行官方审阅。28临床试验模式图临床试验模式图 总总 体体确定适宜纳入试验的对象确定适宜纳入试验的对象防止选择性偏倚防止选择性偏倚按随机化原则按随机化原则分配试验对象分配试验对象规定纳入标准规定纳入标准和排除标准和排除标准确定样本含量确定样本含量试验组试验组对照组对照组得出试验结果得出试验结果选择统计方法选择统计方法进行统

19、计分析进行统计分析结论结论防止测量性偏防止测量性偏倚的措施如倚的措施如: 采用盲法采用盲法, 增强依从性增强依从性,控制失访控制失访估计并分析估计并分析混杂偏倚混杂偏倚29流行病学探讨病因的流程流行病学探讨病因的流程( (思路思路) ) 描述流行病学描述流行病学 提供病因线索提供病因线索 形成形成初步病因假说初步病因假说 分析流行病学分析流行病学 检验检验病因假说病因假说 实验流行病学实验流行病学 验证验证病因假说病因假说 30病因推断过程中常用的标准 联系的强度联系的强度 联系的重复性联系的重复性 时间顺序时间顺序 因子和疾病两者间的分布相符合因子和疾病两者间的分布相符合 因子的去除带来疾病

20、率的下降或消灭因子的去除带来疾病率的下降或消灭 剂量反应关系剂量反应关系 联系的特异性联系的特异性 在医学和生物上言之有理在医学和生物上言之有理31临床疗效研究及其评价临床疗效研究及其评价第八章第八章32 新药临床试验的原则或要求新药临床试验的原则或要求 新药临床分期：新药临床分期： 试验设计原则：试验设计原则： 试验三要素：试验三要素： 资料分析：资料分析： 结果解释：结果解释：33新药分类及评价：新药分类及评价： 按照国家药品管理与新药审批的要求，按照国家药品管理与新药审批的要求，目前国内把中药和西药均分为五类：目前国内把中药和西药均分为五类：第一、二、三类新药需进行临床试验，第一、二、三

21、类新药需进行临床试验，第四、五类需进行临床验证。第四、五类需进行临床验证。 新药评价包括：新药评价包括：1. 临床前药理、毒理评价临床前药理、毒理评价 2. 临床药理评价临床药理评价34期：临床药理学、毒理学研究期：临床药理学、毒理学研究 在人体进行新药试验的起始期，包括在人体进行新药试验的起始期，包括药物耐受性试验药物耐受性试验与与药代动力学研究药代动力学研究 小规模临床试验，要求样本不少于小规模临床试验，要求样本不少于2030例，一般例，一般在自愿者中进行。在自愿者中进行。 新药临床分期：新药临床分期：期：疗效的初步临床研究期：疗效的初步临床研究 对新药的对新药的疗效、适应症、不良反应、药

22、物相互作用疗效、适应症、不良反应、药物相互作用等进行评价等进行评价 要求样本例数不少于要求样本例数不少于100100例（试验和对照）。例（试验和对照）。35期：全面的疗效评价期：全面的疗效评价 为扩大临床试验，在多数医院或全国范围内进行为扩大临床试验，在多数医院或全国范围内进行 要求样本量：要求样本量： 病例不少于病例不少于300300例，对照不少于例，对照不少于100100例例期：销售后的监测期：销售后的监测 新药投产后进行的，为上市后临床试验。新药投产后进行的，为上市后临床试验。 样本例数：不少于样本例数：不少于20002000例例36 临床试验原则：临床试验原则： 对照原则对照原则随机原

23、则随机原则盲法原则盲法原则 试验研究三要素：试验研究三要素：受试对象受试对象处理因素处理因素试验效应试验效应37 资料分析：资料分析： 意向治疗分析（意向治疗分析（intention-to-treat analysis, ITT)指所有纳入随机分配的病人，不管最终接指所有纳入随机分配的病人，不管最终接受分配的治疗与否，都包括在最后分析中受分配的治疗与否，都包括在最后分析中按方案分析（按方案分析（per protocol,PPper protocol,PP）：）： 是指对入组后完全遵循医嘱完成方案治疗是指对入组后完全遵循医嘱完成方案治疗的病人进行分析的病人进行分析38全分析集（全分析集（FASF

24、AS） 指合格病例和脱落病例的集合，但不包括剔除病例。指合格病例和脱落病例的集合，但不包括剔除病例。几乎包括所有的随机化后的受试者。主要疗效指标缺失时，几乎包括所有的随机化后的受试者。主要疗效指标缺失时，根据意向性分析（根据意向性分析（intention to treatintention to treat，ITTITT分析），用前分析），用前一次结果结转。一次结果结转。符合方案集（符合方案集（PPSPPS） 指符合纳入标准、不符合排除标准、完成治疗方案指符合纳入标准、不符合排除标准、完成治疗方案的病例集合，即对符合试验方案、依从性好、完成的病例集合，即对符合试验方案、依从性好、完成CRFCR

25、F规定规定填写内容的病例进行分析（填写内容的病例进行分析（PPPP分析）。分析）。安全数据集（安全数据集（SSSS） 至少接受一次治疗，且有安全性指标记录的实际数至少接受一次治疗，且有安全性指标记录的实际数据。不良反应的发生率以安全集的病例数作为分母。据。不良反应的发生率以安全集的病例数作为分母。39 结果解释：结果解释： 需要注意的问题：需要注意的问题：偏倚：选择、信息、混杂偏倚偏倚：选择、信息、混杂偏倚 沾染沾染：是指对照组的患者额外地接受了试验组的：是指对照组的患者额外地接受了试验组的 药物，从而人为地夸大对照组的现象药物，从而人为地夸大对照组的现象干扰：试验或对照组额外地接受了某种有效

26、制剂干扰：试验或对照组额外地接受了某种有效制剂霍桑效应：对受试对象特别关注、报告更多好的霍桑效应：对受试对象特别关注、报告更多好的 结果等，从而夸大客观效果结果等，从而夸大客观效果 受试对象依从性：受试对象依从性： 40临床医学文献的严格评价临床医学文献的严格评价临床医学文献的严格评价临床医学文献的严格评价和利用和利用和利用和利用41据统计，据统计，全世界每年全世界每年发表医学文献约发表医学文献约 - 250万篇万篇，一位临床医师要一位临床医师要想获得一篇想获得一篇相关的、高质量的、符合循证相关的、高质量的、符合循证医学标准的文献，医学标准的文献， 5种杂志种杂志 86107篇篇。 2分钟分钟

27、阅读一篇文献的速度阅读一篇文献的速度 -3个小时个小时 在现今出版发行的原始资料中，在现今出版发行的原始资料中，只有只有10%15%的文献的文献具有持久的科学价值。具有持久的科学价值。 42一、决定文献质量的关键部分一、决定文献质量的关键部分 （一）（一） 研究是否具有首创性或提供了新证据研究是否具有首创性或提供了新证据（二）（二） 研究对象的选择是否合理研究对象的选择是否合理（三）（三） 科研设计是否合理科研设计是否合理（四）偏倚是否得到有效控制（四）偏倚是否得到有效控制（五）（五） 研究样本量是否足够大，研究（试验或观察）的研究样本量是否足够大，研究（试验或观察）的时间是否足够长时间是否足

28、够长43二、快速阅读文献的方法二、快速阅读文献的方法 1. 明确阅读文献的目的明确阅读文献的目的 2. 选择性地阅读文献选择性地阅读文献 快速阅读文献方法：快速阅读文献方法： 首先，首先，快速浏览文献快速浏览文献 第二第二，选择性地阅读感兴趣和临床有应用价值的文献，选择性地阅读感兴趣和临床有应用价值的文献， 第三，第三，集中阅读文献的方法学部分集中阅读文献的方法学部分44三、评价医学文献的总的原则三、评价医学文献的总的原则 总的评价原则总的评价原则就是要从就是要从研究的真实性、可靠性和实用性研究的真实性、可靠性和实用性三方面进行评价三方面进行评价,即：即： 研究结果的真实性如何？研究结果的真实

29、性如何？ 研究结果的价值如何？研究结果的价值如何？ 研究结果是否能应用于目前的病人？研究结果是否能应用于目前的病人？研究结果的研究结果的真实性评价真实性评价是文献评价的是文献评价的重点重点 45表表1 1 病因学研究的文献评价标准病因学研究的文献评价标准1 1研究的真研究的真实性性 （1 1）研究）研究设计类型是什么？型是什么？（2 2）研究）研究对象是否明确？象是否明确？组间基基线是否可比？是否可比？（3 3）研究的）研究的样本量是否合适？本量是否合适？（4 4）是否充分）是否充分说明了研究明了研究过程中可能程中可能产生的偏倚及其控制方法？生的偏倚及其控制方法？（5 5）研究的）研究的观察察

30、时间是否足是否足够长？（6 6）是否有因果效）是否有因果效应的先后的先后顺序？序？2 2研究的价研究的价值 （1 1）暴露和）暴露和结果的果的联系系强强度多大？即度多大？即RRRR、OROR或病因分或病因分值（EFEF）多大？）多大？（2 2）暴露和）暴露和结果果间有无有无剂量效量效应关系？关系？（3 3）对有害作用的危有害作用的危险性估性估计的精确度如何（的精确度如何（9595可信区可信区间）？）？3 3临床床实用性用性 （1 1）研究）研究结果是否能果是否能应用于自己的患者？用于自己的患者？（2 2）有害因素的危）有害因素的危险性的大小如何？性的大小如何？（3 3）此暴露因素是否可控制？）

31、此暴露因素是否可控制？46表表2 2 诊断试验研究文献的评价标准诊断试验研究文献的评价标准1 1研究的真研究的真实性性 （1 1）诊断断试验是否与金是否与金标准准进行了独立的盲法比行了独立的盲法比较？（2 2）所）所选择的病人的病人样本中是否包括了本中是否包括了临床床实践中践中应该使用使用该诊断断试验的各种的各种 病人？病人？（3 3）诊断断试验的参考的参考值是否合理、可靠？是否合理、可靠？（4 4）对诊断断试验的的实施方法的描述是否施方法的描述是否详细？2 2研究研究结果的果的临床价床价值 （1 1）诊断断试验的的验前概率（患病率）是多大？前概率（患病率）是多大？ （2 2）诊断断试验的灵敏

32、度、特异度和似然比是多少？的灵敏度、特异度和似然比是多少？3 3临床床实用性用性 （1 1）诊断断试验的重复性如何？的重复性如何？（2 2）研究）研究结果是否适果是否适应于自己的病人？于自己的病人？（3 3）诊断断试验结果是否能改果是否能改变治治疗措施？措施？47表表3 3 治疗性研究文献的评价标准治疗性研究文献的评价标准1 1研究的真研究的真实性性 （1 1）研究）研究对象是否被随机分配象是否被随机分配进入治入治疗组和和对照照组？ （2 2）报告告结论时是否包括了所有是否包括了所有进入入试验的病人？随的病人？随访是否完整？是否完整？（3 3）治）治疗的的实施是否采用了盲法？施是否采用了盲法？

33、（4 4）各治）各治疗组在治在治疗开始开始时是否可比？是否可比？2 2研究研究结果大小果大小（1 1）治）治疗的效果有多大？的效果有多大？（2 2）治）治疗效果的精确性如何？效果的精确性如何？3 3临床床实用性用性（1 1）是否）是否报告了告了临床上所有的重要床上所有的重要结果？果？（2 2）研究）研究结果是否能果是否能应用于自己的病人？用于自己的病人？（3 3）治）治疗可能得到的益可能得到的益处、害、害处及及费用如何？用如何？48表表4 4 预后研究文献的评价标准预后研究文献的评价标准1 1研究的真研究的真实性性 （1 1）是否有一个具有代表性的、定）是否有一个具有代表性的、定义明确的患者明

34、确的患者样本群，且在本群，且在病程的相同起点开始随病程的相同起点开始随访？（2 2）随）随访时间是否足是否足够长？随？随访是否完整？是否完整？（3 3）结果的判断是否采用了客果的判断是否采用了客观指指标？（4 4）是否校正了重要的）是否校正了重要的预后影响因素？后影响因素？2 2临床价床价值（1 1）在一段特定）在一段特定时间内，所研究内，所研究结果果发生的可能性有多大？生的可能性有多大？ （2 2）对所研究所研究结果果发生的可能性的估生的可能性的估计是否精确？是否精确？3 3临床床实用性用性 （1 1）研究）研究对象是否与自己的患者相似？象是否与自己的患者相似？（2 2）研究）研究结果是否能

35、改果是否能改变治治疗决策？决策？（3 3）研究）研究结果是否可以直接用于果是否可以直接用于临床？是否床？是否对患者有益？患者有益？49表表5 5 综合性研究文献的评价要点综合性研究文献的评价要点系系统综述述 （systematic reviewsystematic review） （1 1）是否集中回答了重要的）是否集中回答了重要的临床床问题？ （2 2）是否全面）是否全面检索了有关的数据索了有关的数据库？重要的相关文献有否被？重要的相关文献有否被遗漏？漏？ （3 3）文献）文献纳入和排除的入和排除的标准是否合适？准是否合适？ （4 4）是否充分分析了可能的偏倚？）是否充分分析了可能的偏倚？临

36、床指南（床指南（clinical guidelineclinical guideline） （1 1）指南的）指南的选题是否正确？是否正确？设计是否科学？是否科学？ （2 2）指南中的推荐意）指南中的推荐意见的的证据来源如何？据来源如何？证据等据等级是如何划分的？是如何划分的？ （3 3）指南是否全面、有伸）指南是否全面、有伸缩性？是否考性？是否考虑了患者的接受程度？了患者的接受程度？50临床经济分析（临床经济分析（clinical economic analysis） （1）是否提供了完整的经济分析？从什么角度出发来考）是否提供了完整的经济分析？从什么角度出发来考虑成本和效益的？虑成本和效益

37、的？ （2）进行比较的干预措施其临床效果是否已被确定？）进行比较的干预措施其临床效果是否已被确定？ （3）经济学分析的方法是否正确？）经济学分析的方法是否正确？临床决策分析临床决策分析(clinical decision analysis) （1）研究设计是否合理，分析结果是否真实可靠？）研究设计是否合理，分析结果是否真实可靠？ （2） 是否是对临床上重要的决策进行了可靠的决策模是否是对临床上重要的决策进行了可靠的决策模型分析？模型中所需的各种参数是否真实可靠？型分析？模型中所需的各种参数是否真实可靠？ （3）分析是否包括了所有重要的临床收益和风险？）分析是否包括了所有重要的临床收益和风险？5

38、1（一）研究实例概况（一）研究实例概况1 1题目题目 米非司酮配伍米索前列醇中止米非司酮配伍米索前列醇中止1010周周1616周妊娠的临床多中心随机比较性研究周妊娠的临床多中心随机比较性研究2 2作者作者 上海市药物中止上海市药物中止1010周周1616周妊娠协作组周妊娠协作组3. 3. 发表杂志发表杂志 中华妇产科杂志，中华妇产科杂志，19991999，3434（5 5）：）：286-271286-2713 3内容摘要内容摘要（1 1）研究目的）研究目的 探讨米非司酮和米索配伍中止探讨米非司酮和米索配伍中止1010周周1616周妊娠的最佳剂量和最佳给药途径。周妊娠的最佳剂量和最佳给药途径。（

39、2 2）研究设计）研究设计 多中心随机对照研究多中心随机对照研究52（3 3）研究对象研究对象 19961996年年3 3月至月至19971997年年8 8月，上海市月，上海市2424所医院所医院的的20072007例年龄在例年龄在1414岁岁4747岁（平均年龄岁（平均年龄25.56.225.56.2岁）、孕岁）、孕1010周周1616周自愿要求药物中止妊娠的妇女。无烟酒嗜好，近周自愿要求药物中止妊娠的妇女。无烟酒嗜好，近3 3个月未用过任何甾体激素或糖皮质激素药物，无明显子宫个月未用过任何甾体激素或糖皮质激素药物，无明显子宫肌瘤，无严重的药物过敏史。研究对象随机分为肌瘤，无严重的药物过敏史

40、。研究对象随机分为4 4组，其中组，其中组：组：511511例；例；组：组：491491例；例；组：组：519519例；例；组：组：486486例。例。各组年龄、体重指数、停经天数、孕产次、初产妇比例等差各组年龄、体重指数、停经天数、孕产次、初产妇比例等差别无显著性。别无显著性。（4 4）研究措施及效果评定标准研究措施及效果评定标准 药物及用法见表药物及用法见表15-1415-14。效果评定标准分为完全流产、不完全流产和失败三种，完全效果评定标准分为完全流产、不完全流产和失败三种，完全流产和不完全流产均属于药物中止妊娠成功。流产和不完全流产均属于药物中止妊娠成功。5354（5 5）观察指标观察

41、指标 包括流产率、失败率，产后包括流产率、失败率，产后2 2小时小时及及2424小时阴道流血量（统一型号卫生巾），下腹疼小时阴道流血量（统一型号卫生巾），下腹疼痛开始时间，胎儿、胎盘排除时间，流产后及复潮痛开始时间，胎儿、胎盘排除时间，流产后及复潮后血红蛋白，副反应。后血红蛋白，副反应。（6 6）主要结果及其分析主要结果及其分析1 1）中止妊娠的成功率）中止妊娠的成功率 各组成功率分别为各组成功率分别为组是组是88.688.6，组为组为89.489.4，组是组是90.990.9，组是组是94.094.0。第。第组的成功率明显高于第组的成功率明显高于第、组（组（P P0.050.05）。）。 2

42、 2）胎儿排出时间）胎儿排出时间 口服米索与阴道给药的胎儿口服米索与阴道给药的胎儿平均排除时间分别为平均排除时间分别为6.33.36.33.3小时和小时和6.83.76.83.7小时，小时，有显著差异（有显著差异（P P0.050.05）。）。553 3）阴道流血量）阴道流血量 产后产后2 2小时及小时及2 2小时小时2424小时阴道小时阴道流血量在流血量在4 4组间无显著差异（组间无显著差异（P P0.050.05）。）。4 4）流产后阴道出血时间、月经恢复时间及血红蛋）流产后阴道出血时间、月经恢复时间及血红蛋白变化在各组间均无显著差异（白变化在各组间均无显著差异（P P0.050.05）。

43、）。5 5）副反应）副反应 恶心发生率在口服米索组（恶心发生率在口服米索组（，）为为15.215.2，高于阴道给药组（，高于阴道给药组（，）的）的7.37.3；呕吐发生率在口服组为呕吐发生率在口服组为17.617.6，阴道给药组为，阴道给药组为12.012.0（P P0.050.05）（7 7）讨论（略）讨论（略）（8 8）参考文献（略）参考文献（略）56（二）治疗性研究的文献评价（二）治疗性研究的文献评价1 1研究对象接受治疗的分组是否采用了随机化？研究对象接受治疗的分组是否采用了随机化？是。是。作者在方法部分提到了用随机数字密封信封法分组。作者在方法部分提到了用随机数字密封信封法分组。2

44、2报告结论时是否包括了所有进入试验的病人？随报告结论时是否包括了所有进入试验的病人？随访是否完整？访是否完整？是。是。作者未直接报道纳入对象是否全部完成作者未直接报道纳入对象是否全部完成了所有治疗，但原文表了所有治疗，但原文表1 1统计了所有纳入对象的流产结果。因统计了所有纳入对象的流产结果。因此，可间接推断出所有纳入对象全部完成了所有治疗。此，可间接推断出所有纳入对象全部完成了所有治疗。3 3治疗是否采用了盲法？治疗是否采用了盲法？不是不是。（。（1 1）给药剂量在）给药剂量在4 4组组不一致，给米非司酮不一致，给米非司酮75mg/d75mg/d者每日服者每日服3 3片，而服片，而服100m

45、g/d100mg/d者每者每日服日服4 4片；（片；（2 2）给药途径不一致，有口服也有阴道给药。）给药途径不一致，有口服也有阴道给药。574 4各治疗组在治疗开始时是否可比？各治疗组在治疗开始时是否可比？是。是。纳入的孕纳入的孕妇随机分为妇随机分为4 4组后，各组年龄、体重指数、停经天数、孕产组后，各组年龄、体重指数、停经天数、孕产次和初产妇比例等差别无显著性（次和初产妇比例等差别无显著性（P P0.050.05），但作者未报），但作者未报告具体数据。告具体数据。5 5治疗的效果有多大？治疗的效果有多大？作者报道了阴道给药和较大剂作者报道了阴道给药和较大剂量米非司酮（量米非司酮（组）的疗效较

46、口服两种剂量给药组组）的疗效较口服两种剂量给药组（）效果好，提高了药物流产的成功率（）效果好，提高了药物流产的成功率（P0.05P0.05），），而其他各组间比较无统计学意义和临床意义。本研究未计而其他各组间比较无统计学意义和临床意义。本研究未计算相对危险降低率和绝对危险降低情况。腹痛开始时间、算相对危险降低率和绝对危险降低情况。腹痛开始时间、阴道流血量、胎儿平均排出时间、用药量和副反应发生率阴道流血量、胎儿平均排出时间、用药量和副反应发生率等均合并报道，如能将等均合并报道，如能将4 4组结果分别报道，将更有利于比较组结果分别报道，将更有利于比较和说明剂量、给药途径等的作用。和说明剂量、给药途

47、径等的作用。586 6治疗效果的精确性如何？治疗效果的精确性如何？各效果评价指标间进行了统各效果评价指标间进行了统计学检验，给出了计学检验，给出了P P值大小。值大小。7 7是否报告了临床上所有的重要结果？是否报告了临床上所有的重要结果？是。是。作者报告作者报告了成功率、失败率、胎儿排除时间等各项疗效指标及副反应了成功率、失败率、胎儿排除时间等各项疗效指标及副反应发生情况。发生情况。8 8研究结果是否能应用于自己的病人？研究结果是否能应用于自己的病人？该文详细介绍该文详细介绍了药物的来源和用法、观察指标等。同时介绍了给药方便、了药物的来源和用法、观察指标等。同时介绍了给药方便、副作用不严重等特

48、点，可根据自己病人的情况选用。副作用不严重等特点，可根据自己病人的情况选用。9 9治疗可能得到的益处、害处及费用如何？治疗可能得到的益处、害处及费用如何？阴道给药阴道给药和较大剂量米非司酮可以使流产成功率达到和较大剂量米非司酮可以使流产成功率达到9494。未发生严。未发生严重不良反应。药物费用如何文中未涉及。重不良反应。药物费用如何文中未涉及。59结论：结论：从以上评价结果可见，该研究满足大多数从以上评价结果可见，该研究满足大多数评价标准。采用随机对照试验设计，样本量较大，评价标准。采用随机对照试验设计，样本量较大，有明确的纳入和排除标准，各组可比性较好，随有明确的纳入和排除标准，各组可比性较好，随访率高。因此结果较为真实可信，是一项较好的访率高。因此结果较为真实可信，是一项较好的研究。研究。 6061