《第4章-噬菌体-第5章-细菌的遗传与变异-第6章-细菌的耐药性课件》由会员分享，可在线阅读，更多相关《第4章-噬菌体-第5章-细菌的遗传与变异-第6章-细菌的耐药性课件（66页珍藏版）》请在金锄头文库上搜索。
1、主讲:杨志伟教授噬菌体噬菌体( (bacteriophagebacteriophage) ) 是感染细菌、真菌、放线菌、支原体、是感染细菌、真菌、放线菌、支原体、螺旋体等微生物的病毒。因其能使细菌裂解，螺旋体等微生物的病毒。因其能使细菌裂解，故称为噬菌体。故称为噬菌体。 第四章第四章 噬噬 菌菌 体体噬噬菌菌体体的的特特点点v个体微小，可以通过细菌滤器；个体微小，可以通过细菌滤器；个体微小，可以通过细菌滤器；个体微小，可以通过细菌滤器；需用电子显微镜观需用电子显微镜观察；察；v无细胞结构，主要无细胞结构，主要无细胞结构，主要无细胞结构，主要由由由由衣壳衣壳衣壳衣壳（蛋白质蛋白质蛋白质蛋白质）和
2、核酸组成；和核酸组成；和核酸组成；和核酸组成；v分布广泛；分布广泛；分布广泛；分布广泛；v与细菌的变异密切相关；与细菌的变异密切相关；v噬菌体具有严格的宿主特异性，只寄居于易感宿主噬菌体具有严格的宿主特异性，只寄居于易感宿主菌体内，菌体内，一、噬菌体的生物学性状一、噬菌体的生物学性状其基本形态有蝌蚪形、微球形和细杆形三种；其基本形态有蝌蚪形、微球形和细杆形三种；大多数呈蝌蚪形。大多数呈蝌蚪形。一、噬菌体的生物学性状一、噬菌体的生物学性状v结构结构：由由由由头部和尾部组成头部和尾部组成头部和尾部组成头部和尾部组成；v化学组成化学组成：蛋白质与核酸：蛋白质与核酸：蛋白质与核酸：蛋白质与核酸；v核酸
3、类型核酸类型：为：为：为：为DNADNA或或或或RNARNA，大多数，大多数，大多数，大多数DNADNA噬菌体噬菌体噬菌体噬菌体的的的的DNADNA为线状双链为线状双链为线状双链为线状双链；v噬菌体具有噬菌体具有噬菌体具有噬菌体具有抗原性抗原性；v抵抗力抵抗力：比一般细菌繁殖体强。：比一般细菌繁殖体强。：比一般细菌繁殖体强。：比一般细菌繁殖体强。噬噬菌菌体体的的增增殖殖（）溶菌性噬菌体（）溶菌性噬菌体能在敏感细菌中增殖并引起细菌裂解的噬菌能在敏感细菌中增殖并引起细菌裂解的噬菌体称为体称为毒性噬菌体毒性噬菌体，毒性噬菌体完成吸附、穿入、，毒性噬菌体完成吸附、穿入、生物合成、装配、成熟与释放等过程
4、，称为生物合成、装配、成熟与释放等过程，称为复制复制周期或溶菌周期周期或溶菌周期，完成一个复制日期约需，完成一个复制日期约需1525min。 （二）溶原性噬菌体（二）溶原性噬菌体 有些噬菌体感染敏感菌后不增殖子代噬菌体，有些噬菌体感染敏感菌后不增殖子代噬菌体，而是将噬菌体的基因整合于细菌染色体中，成为而是将噬菌体的基因整合于细菌染色体中，成为细菌细菌DNADNA的一部分。等细菌分裂时，噬菌体基因随的一部分。等细菌分裂时，噬菌体基因随同分裂传至两个子代细菌中，这种随着细菌分裂同分裂传至两个子代细菌中，这种随着细菌分裂而传代的状态称为而传代的状态称为溶原状态溶原状态。 形成溶原状态的噬菌体称为形成
5、溶原状态的噬菌体称为溶原性噬菌体或温和溶原性噬菌体或温和性噬菌体性噬菌体。整合在细菌。整合在细菌DNA上的噬菌体基因称为上的噬菌体基因称为前噬菌体前噬菌体，带有前噬菌体的细菌称为，带有前噬菌体的细菌称为溶原性细菌。溶原性细菌。 v温和噬菌体有溶原性周期和溶菌性周期，而毒性温和噬菌体有溶原性周期和溶菌性周期，而毒性温和噬菌体有溶原性周期和溶菌性周期，而毒性温和噬菌体有溶原性周期和溶菌性周期，而毒性噬菌体只有一个溶菌性周期。噬菌体只有一个溶菌性周期。噬菌体只有一个溶菌性周期。噬菌体只有一个溶菌性周期。溶原性转换：溶原性转换： 某某某某些些些些前前前前噬噬噬噬菌菌菌菌体体体体可可可可导导导导致致致致
6、细细细细菌菌菌菌基基基基因因因因型型型型和和和和性性性性状状状状发发发发生生生生改变。例如白喉棒状杆菌产生白喉毒素的机理改变。例如白喉棒状杆菌产生白喉毒素的机理改变。例如白喉棒状杆菌产生白喉毒素的机理改变。例如白喉棒状杆菌产生白喉毒素的机理 细菌的鉴定与分型细菌的鉴定与分型噬菌体与宿主菌的关系具有高度特异噬菌体与宿主菌的关系具有高度特异性，即一种噬菌体只能裂解一种和它相应的细菌，故可用性，即一种噬菌体只能裂解一种和它相应的细菌，故可用于未知细菌的鉴定和分型。于未知细菌的鉴定和分型。分子生物学研究的重要工具分子生物学研究的重要工具噬菌体基因数量少，结构比噬菌体基因数量少，结构比细菌和高等细胞简单
7、得多，且易获得大量的突变体。细菌和高等细胞简单得多，且易获得大量的突变体。细菌感染的诊断与治疗细菌感染的诊断与治疗但由于噬菌体过于专一，限制了但由于噬菌体过于专一，限制了噬菌体在临床上的广泛应用。噬菌体在临床上的广泛应用。噬菌体的应用噬菌体的应用第五章第五章 细菌的遗传与变异细菌的遗传与变异 子子代代与与亲亲代代之之间间的的生生物物学学性性状状具具有有相相似性，能代代相传。这种现象称为似性，能代代相传。这种现象称为遗传遗传； 在一定条件下，若子代与亲代之间出现在一定条件下，若子代与亲代之间出现差异则称为差异则称为变异变异。变变 异异v遗传性变异（基因型变异）遗传性变异（基因型变异）细菌的基因结
8、构发生了改变，如基因突变或重组，不细菌的基因结构发生了改变，如基因突变或重组，不可逆，可遗传给后代。可逆，可遗传给后代。v非遗传性变异（表型变异）非遗传性变异（表型变异）环境改变导致，基因结构未发生变异，可逆，不可遗环境改变导致，基因结构未发生变异，可逆，不可遗传。传。第一节第一节 细菌的变异现象细菌的变异现象v形态、结构变异形态、结构变异v毒力变异毒力变异v耐药性变异耐药性变异v菌落变异菌落变异一、形态与结构的变异一、形态与结构的变异3-6%NaCI鼠疫杆菌多形态性(衰残型)。琼脂培基一、形态与结构的变异一、形态与结构的变异青霉素、溶菌酶青霉素、溶菌酶正常形态细菌正常形态细菌L型变异型变异抗
9、体或补体抗体或补体(部分或完全失去胞壁部分或完全失去胞壁)正常霍乱弧菌霍乱弧菌L型一、形态与结构的变异一、形态与结构的变异特殊结构的变异42-43炭疽杆菌失去形成芽胞能力,毒性降低10-20天变形杆菌（H）1%石炭酸（O）迁徙生长单个菌落二、毒二、毒力力的的变变异异细菌的毒力变异表现为毒力的减弱或增强细菌的毒力变异表现为毒力的减弱或增强毒力减弱毒力减弱卡介苗（卡介苗（BCG）毒力增强毒力增强白喉棒状杆菌白喉棒状杆菌三、耐三、耐药药性性变变异异细菌对某种抗菌药物可由敏感变成耐药细菌对某种抗菌药物可由敏感变成耐药耐药菌株耐药菌株赖药菌株赖药菌株多重耐药性菌株多重耐药性菌株菌落变异菌落变异v在陈旧培
10、养基中长期培养在陈旧培养基中长期培养光滑型菌落光滑型菌落粗糙型菌落粗糙型菌落S或在有免疫力的人体内或在有免疫力的人体内R第二节第二节 细菌遗传变异的物质基础细菌遗传变异的物质基础一、细一、细菌菌染染色色体体 dsDNAdsDNAdsDNAdsDNA，3.23.23.23.25105105105106 6 6 6 bpbpbpbp 复制快：复制快：复制快：复制快：101010105 5 5 5 bpbpbpbp/min/min/min/min 无组蛋白，无内含子，为连续基因无组蛋白，无内含子，为连续基因无组蛋白，无内含子，为连续基因无组蛋白，无内含子，为连续基因 单倍体：突变后更易表现单倍体：突
11、变后更易表现单倍体：突变后更易表现单倍体：突变后更易表现二、质二、质粒粒DNAF因子因子R因子因子细菌素质粒细菌素质粒毒力质粒或毒力质粒或VI质粒，质粒，质粒DNA的基本特征质粒具有自我复制的能力。质粒具有自我复制的能力。质粒基因编码的产物赋予细菌某些性状特征质粒基因编码的产物赋予细菌某些性状特征。质粒可自行丢失与消除。质粒可自行丢失与消除。质粒转移性。质粒转移性。质粒可分为相容性与不相容性两种。质粒可分为相容性与不相容性两种。第三节第三节细菌变异的机制细菌变异的机制一、突一、突变变突变是指遗传物质改变而引起的遗传型变异突变是指遗传物质改变而引起的遗传型变异v自发突变自发突变v诱发突变诱发突变
12、碱基置换碱基置换移码移码二、细菌基因的转移与重组二、细菌基因的转移与重组v基因转移基因转移：外源性的遗传物质由供体菌转入受体外源性的遗传物质由供体菌转入受体菌细胞内的过程。菌细胞内的过程。v基因转移中提供基因转移中提供DNA的细菌为的细菌为供体菌供体菌，而接受而接受DNA的细菌为的细菌为受体菌受体菌。v外源性遗传物质：供体菌染色体外源性遗传物质：供体菌染色体DNA，质粒，质粒DNA及噬菌体基因等。及噬菌体基因等。重组重组：转移的基因与受体菌转移的基因与受体菌DNADNA整合在一起，整合在一起，使使受体菌获得供体菌某些特性。受体菌获得供体菌某些特性。 两个不同性状的细菌之间通过遗传物质的转两个不
13、同性状的细菌之间通过遗传物质的转移和重组，可以发生遗传变异。移和重组，可以发生遗传变异。 基因转移和重组的方式有基因转移和重组的方式有接合、转化、接合、转化、转导转导和和转换转换四种方式。四种方式。 1. 1. 转化转化(transformation):(transformation):供体菌裂解游离的供体菌裂解游离的DNADNA片段转入某受体菌细胞内的过程。片段转入某受体菌细胞内的过程。2. 2. 接合接合(conjugation)(conjugation)接合：是细菌通过性菌毛接合：是细菌通过性菌毛相互连接沟通，将遗传物相互连接沟通，将遗传物质（主要是质粒质（主要是质粒DNADNA）从从供
14、体菌转移给受体菌。能供体菌转移给受体菌。能通过通过结合结合方式转移的质粒方式转移的质粒称为称为接合性质粒接合性质粒，不能通，不能通过性菌毛在细菌间转移的过性菌毛在细菌间转移的质粒为质粒为非接合性质粒非接合性质粒。 R R质粒质粒 耐药传递因子：耐药传递因子：耐药传递因子：耐药传递因子： 编码性菌毛编码性菌毛编码性菌毛编码性菌毛 r r r r决定因子：耐药决定因子：耐药决定因子：耐药决定因子：耐药 是以噬菌体为载体，将供体菌的一段是以噬菌体为载体，将供体菌的一段DNADNA转移到转移到受体菌内，是受体菌获得新的性状。受体菌内，是受体菌获得新的性状。v根据转导基因片段的范围，可将转导分为两类：根
15、据转导基因片段的范围，可将转导分为两类：普遍性转导普遍性转导 （转导的（转导的DNADNA可是供菌染色体上的任何部分）、可是供菌染色体上的任何部分）、 局限性转导局限性转导 （转导的（转导的DNADNA只限供菌染色体上的特定基因）。只限供菌染色体上的特定基因）。3. 3. 转导转导(transduction)(transduction)普遍性转导普遍性转导( generalized transduction)( generalized transduction)局限性转导局限性转导( restricted ( restricted transduction)transduction)4. 4.
16、 溶原性转换溶原性转换( (lysogeniclysogenic conversion) conversion)当噬菌体感染细菌当噬菌体感染细菌时，宿主菌染色体时，宿主菌染色体中获得了噬菌体的中获得了噬菌体的DNADNA片段，使其成片段，使其成为溶原状态时，而为溶原状态时，而使细菌获得新的性使细菌获得新的性状。状。第四节第四节 细菌变异的应用细菌变异的应用v在疾病的诊断及预防中的应用在疾病的诊断及预防中的应用v在基因工程方面的应用在基因工程方面的应用v细菌耐药性变异与抗感染治疗细菌耐药性变异与抗感染治疗v检测致癌物检测致癌物细菌耐药性（细菌耐药性（drug resistancedrug res
17、istance） 亦亦亦亦称称称称抗抗抗抗药药药药性性性性，是是是是指指指指细细细细菌菌菌菌对对对对某某某某抗抗抗抗菌菌菌菌药药药药物物物物（抗抗抗抗生生生生素素素素或或或或消消消消毒毒毒毒剂剂剂剂）的的的的相相相相对对对对抵抵抵抵抗抗抗抗性性性性。指指指指病病病病原原原原体体体体或或或或肿肿肿肿瘤瘤瘤瘤细细细细胞胞胞胞对对对对反反反反复复复复应应应应用用用用的的的的化化化化学学学学治治治治疗疗疗疗药药药药物物物物敏敏敏敏感感感感性性性性降降降降低低低低或消失的现象。或消失的现象。或消失的现象。或消失的现象。耐药性的程度耐药性的程度 用用用用某某某某药药药药物物物物对对对对细细细细菌菌菌菌的的
18、的的最最最最小小小小抑抑抑抑菌菌菌菌浓浓浓浓度度度度（MICMICMICMIC）表表表表示示示示。临临临临床床床床上上上上有有有有效效效效药药药药物物物物治治治治疗疗疗疗剂剂剂剂量量量量在在在在血血血血清清清清中中中中浓浓浓浓度度度度大大大大于最小抑菌浓度称为敏感，反之称为耐药。于最小抑菌浓度称为敏感，反之称为耐药。于最小抑菌浓度称为敏感，反之称为耐药。于最小抑菌浓度称为敏感，反之称为耐药。 遗遗遗遗传传传传学学学学上上上上把把把把细细细细菌菌菌菌耐耐耐耐药药药药性性性性分分分分为为为为固固固固有有有有耐耐耐耐药药药药性性性性和和和和获获获获得得得得耐药性。耐药性。耐药性。耐药性。 ( ( (
19、 (一一一一) ) ) )固有耐药固有耐药固有耐药固有耐药（intrinsicresistanceintrinsicresistance） 固固固固有有有有耐耐耐耐药药药药性性性性指指指指细细细细菌菌菌菌对对对对某某某某些些些些抗抗抗抗菌菌菌菌药药药药物物物物的的的的天天天天然然然然不不不不敏敏敏敏感感感感。固固固固有有有有耐耐耐耐药药药药性性性性细细细细菌菌菌菌称称称称为为为为天天天天然然然然耐耐耐耐药药药药性性性性细细细细菌菌菌菌，其其其其耐耐耐耐药药药药基基基基因因因因来来来来自自自自亲亲亲亲代代代代，由由由由细细细细菌菌菌菌染染染染色色色色体体体体基基基基因因因因决决决决定定定定而而而
20、而代代代代代代代代相相相相传传传传的的的的耐耐耐耐药药药药性性性性，存存存存在在在在于于于于其其其其染染染染色色色色体体体体上上上上，具具具具有有有有种种种种属属属属特特特特异异异异性性性性。如如如如肠肠肠肠道道道道杆杆杆杆菌菌菌菌对对对对青青青青霉霉霉霉素素素素的的的的耐耐耐耐药药药药，固固固固有有有有耐耐耐耐药药药药性性性性始始始始终终终终如如如如一一一一并可预测。并可预测。并可预测。并可预测。二、二、细菌耐药性的遗传机制细菌耐药性的遗传机制 获获获获得得得得耐耐耐耐药药药药性性性性指指指指细细细细菌菌菌菌DNADNADNADNA的的的的改改改改变变变变导导导导致致致致其其其其获获获获得得
21、得得耐耐耐耐药药药药性性性性表表表表型型型型。耐耐耐耐药性细菌的耐药基因来源于基因突变或获得新基因。药性细菌的耐药基因来源于基因突变或获得新基因。药性细菌的耐药基因来源于基因突变或获得新基因。药性细菌的耐药基因来源于基因突变或获得新基因。 在在在在原原原原先先先先对对对对药药药药物物物物敏敏敏敏感感感感的的的的细细细细菌菌菌菌群群群群体体体体中中中中出出出出现现现现了了了了对对对对抗抗抗抗菌菌菌菌药药药药物物物物的耐药性，这是获得耐药性与固有耐药性的重要区别。的耐药性，这是获得耐药性与固有耐药性的重要区别。的耐药性，这是获得耐药性与固有耐药性的重要区别。的耐药性，这是获得耐药性与固有耐药性的重
22、要区别。（二）获得耐药（二）获得耐药（acquiredresistance） 1 1. .获得耐药性概念获得耐药性概念 获获获获得得得得耐耐耐耐药药药药性性性性大大大大多多多多由由由由质质质质粒粒粒粒介介介介导导导导，但但但但亦亦亦亦可可可可由由由由染染染染色色色色体体体体介介介介导导导导的的的的耐耐耐耐药药药药性性性性，如如如如金金金金葡葡葡葡菌菌菌菌对对对对青青青青霉霉霉霉素的耐药。素的耐药。素的耐药。素的耐药。 影影影影响响响响获获获获得得得得耐耐耐耐药药药药性性性性发发发发生生生生率率率率有有有有三三三三个个个个因因因因素素素素：药药药药物物物物使使使使用用用用的的的的剂剂剂剂量量量量
23、、细细细细菌菌菌菌耐耐耐耐药药药药的的的的自自自自发发发发突突突突变变变变率率率率和耐药基因的转移状况。和耐药基因的转移状况。和耐药基因的转移状况。和耐药基因的转移状况。 ( ( ( (1 1 1 1) ) ) )染染染染色色色色体体体体突突突突变变变变：所所所所有有有有的的的的细细细细菌菌菌菌群群群群体体体体都都都都会会会会发发发发生生生生自自自自发发发发的的的的随随随随机机机机突突突突变变变变，频频频频率率率率很很很很低低低低，其其其其中中中中有有有有些些些些突变赋予细菌耐药性。突变赋予细菌耐药性。突变赋予细菌耐药性。突变赋予细菌耐药性。 ( ( ( (2 2 2 2) ) ) )可可可可
24、传传传传递递递递的的的的耐耐耐耐药药药药性性性性（突突突突变变变变基基基基因因因因水水水水平平平平转转转转移方式：接合、转导、转化）移方式：接合、转导、转化）移方式：接合、转导、转化）移方式：接合、转导、转化） 2 2. .获得耐药性基因突变类型获得耐药性基因突变类型接合：接合：接合：接合：细胞间通过性菌毛相互沟通，将遗传物细胞间通过性菌毛相互沟通，将遗传物细胞间通过性菌毛相互沟通，将遗传物细胞间通过性菌毛相互沟通，将遗传物 质如质粒或染色质质如质粒或染色质质如质粒或染色质质如质粒或染色质DNADNADNADNA从供体菌转移给受从供体菌转移给受从供体菌转移给受从供体菌转移给受 体菌。体菌。体菌
25、。体菌。转导：转导：转导：转导：以噬菌体及其含有的质粒以噬菌体及其含有的质粒以噬菌体及其含有的质粒以噬菌体及其含有的质粒DNADNA为媒介，为媒介，为媒介，为媒介， 介导供体菌耐药基因转移给受体菌内。介导供体菌耐药基因转移给受体菌内。介导供体菌耐药基因转移给受体菌内。介导供体菌耐药基因转移给受体菌内。 金葡菌、链球菌获得耐药。金葡菌、链球菌获得耐药。金葡菌、链球菌获得耐药。金葡菌、链球菌获得耐药。转化：转化：转化：转化：少数细菌可从周围环境中摄入裸少数细菌可从周围环境中摄入裸少数细菌可从周围环境中摄入裸少数细菌可从周围环境中摄入裸DNADNA， 并掺入到细菌染色体中。并掺入到细菌染色体中。并掺
26、入到细菌染色体中。并掺入到细菌染色体中。 三、三、细菌耐药性的生化机制细菌耐药性的生化机制细菌耐药的生化机制包括：细菌耐药的生化机制包括： 钝化酶的产生钝化酶的产生钝化酶的产生钝化酶的产生 药物作用靶位的改变药物作用靶位的改变药物作用靶位的改变药物作用靶位的改变 抗菌药物的渗透障碍抗菌药物的渗透障碍抗菌药物的渗透障碍抗菌药物的渗透障碍 主动外排机制主动外排机制主动外排机制主动外排机制 细菌自身代谢状态改变等细菌自身代谢状态改变等细菌自身代谢状态改变等细菌自身代谢状态改变等（一）产生钝化酶使抗菌药物失效（一）产生钝化酶使抗菌药物失效 钝钝钝钝化化化化酶酶酶酶（modified modified
27、modified modified enzymeenzymeenzymeenzyme）是是是是耐耐耐耐药药药药菌菌菌菌株株株株产产产产生生生生的的的的、具具具具有有有有破破破破坏坏坏坏或或或或灭灭灭灭活活活活抗抗抗抗菌菌菌菌药药药药物物物物活活活活性性性性的的的的某某某某种种种种酶酶酶酶，它它它它通通通通过过过过水水水水解解解解或或或或修修修修饰饰饰饰作作作作用用用用破破破破坏坏坏坏抗抗抗抗生生生生素素素素的的的的结结结结构构构构使使使使其其其其失失失失去去去去活活活活性性性性，如如如如分分分分解解解解青青青青霉霉霉霉素素素素的的的的酶酶酶酶或或或或改变氨基糖苷类抗生素结构的酶。改变氨基糖苷类
28、抗生素结构的酶。改变氨基糖苷类抗生素结构的酶。改变氨基糖苷类抗生素结构的酶。 - -内酰胺酶：内酰胺酶： 特特异异性性水水解解打打开开药药物物分分子子结结构构中中的的-内内酰酰胺胺环环，使使其其完完全全失失去去抗抗菌菌活活性性，又又称称灭灭活活酶酶，由由染染色色体体和和质质粒粒介介导导。分分青青霉霉素素型型水水解解青青霉霉素素类类；头头孢孢菌菌素素型型水水解解头头孢孢类类和和青青霉霉素素类。类。 重要的钝化酶有以下几种：重要的钝化酶有以下几种： 氨基糖苷类钝化酶：氨基糖苷类钝化酶：氨基糖苷类钝化酶：氨基糖苷类钝化酶： 由由由由质质质质粒粒粒粒介介介介导导导导，其其其其机机机机制制制制是是是是通
29、通通通过过过过羟羟羟羟基基基基磷磷磷磷酸酸酸酸化化化化、氨氨氨氨基基基基乙乙乙乙酰酰酰酰化化化化或或或或羧羧羧羧基基基基腺腺腺腺苷苷苷苷酰酰酰酰化化化化作作作作用用用用，将将将将相相相相应应应应的的的的化化化化学学学学基基基基团团团团结结结结合合合合到到到到药药药药物物物物分分分分子子子子上上上上，使使使使药药药药物物物物的的的的分分分分子子子子结结结结构构构构发发发发生生生生改改改改变变变变，失失失失去抗菌作用。去抗菌作用。去抗菌作用。去抗菌作用。 氯霉素乙酰转移酶：氯霉素乙酰转移酶：氯霉素乙酰转移酶：氯霉素乙酰转移酶： 由由由由质质质质粒粒粒粒编编编编码码码码产产产产生生生生该该该该酶酶酶
30、酶，使使使使氯氯氯氯霉霉霉霉素素素素乙乙乙乙酰酰酰酰化化化化而而而而失失失失去去去去抗菌活性。抗菌活性。抗菌活性。抗菌活性。 导导导导致致致致与与与与抗抗抗抗生生生生素素素素结结结结合合合合的的的的有有有有效效效效部部部部位位位位发发发发生生生生变变变变异异异异，影影影影响响响响药药药药物物物物的的的的结结结结合合合合，对对对对抗抗抗抗生生生生素素素素不不不不再再再再敏敏敏敏感感感感，这这这这种种种种改改改改变变变变使使使使抗抗抗抗生生生生素素素素失失失失去去去去作作作作用用用用位位位位点点点点和和和和亲亲亲亲和和和和力力力力降降降降低低低低，但但但但细细细细菌菌菌菌的的的的生生生生理理理理功
31、功功功能能能能却却却却正正正正常常常常。如如如如青青青青霉霉霉霉素素素素结结结结合合合合蛋蛋蛋蛋白白白白改改改改变变变变导导导导致致致致对对对对-内内内内酰胺类抗生素亲和力极低导致耐药。酰胺类抗生素亲和力极低导致耐药。酰胺类抗生素亲和力极低导致耐药。酰胺类抗生素亲和力极低导致耐药。 （二）药物作用靶位的结构和数量改变（二）药物作用靶位的结构和数量改变 抗菌药不易与细菌结合抗菌药不易与细菌结合（三）抗菌药物的渗透障碍（三）抗菌药物的渗透障碍 药物不易进入菌体内药物不易进入菌体内 细细细细菌菌菌菌细细细细胞胞胞胞壁壁壁壁的的的的障障障障碍碍碍碍和和和和/ / / /或或或或外外外外膜膜膜膜通通通通
32、透透透透性性性性的的的的改改改改变变变变将将将将严严严严重重重重影影影影响响响响抗抗抗抗生生生生素素素素进进进进入入入入细细细细菌菌菌菌内内内内部部部部到到到到达达达达作作作作用用用用靶靶靶靶位位位位发发发发挥挥挥挥抗抗抗抗菌菌菌菌效能，耐药屏蔽也是耐药的一种机制。效能，耐药屏蔽也是耐药的一种机制。效能，耐药屏蔽也是耐药的一种机制。效能，耐药屏蔽也是耐药的一种机制。 （四）主动外排机制（四）主动外排机制（四）主动外排机制（四）主动外排机制药物被泵出菌体外药物被泵出菌体外药物被泵出菌体外药物被泵出菌体外 已已已已发发发发现现现现数数数数十十十十种种种种细细细细菌菌菌菌外外外外膜膜膜膜上上上上有有
33、有有特特特特殊殊殊殊的的的的药药药药物物物物主主主主动动动动外外外外排排排排系系系系统统统统，药药药药物物物物主主主主动动动动外外外外排排排排使使使使菌菌菌菌体体体体内内内内抗抗抗抗菌菌菌菌药药药药浓浓浓浓度度度度下下下下降降降降，难难难难以以以以发发发发挥挥挥挥抗抗抗抗菌菌菌菌作作作作用用用用导导导导致致致致耐药耐药耐药耐药，主动外排耐药机制与细菌的多重耐药性有关。主动外排耐药机制与细菌的多重耐药性有关。主动外排耐药机制与细菌的多重耐药性有关。主动外排耐药机制与细菌的多重耐药性有关。主动外排系统示意图主动外排系统示意图 1.1.改改变变代代谢谢途途径径 细细菌菌可可通通过过改改变变代代谢谢途
34、途径径逃逃避抗菌药物作用。避抗菌药物作用。 2.2.产产生生拮拮抗抗剂剂 细细菌菌也也可可以以通通过过增增加加产产生生代代谢谢拮抗拮抗剂来抑制抗生素，从而获得耐药性。剂来抑制抗生素，从而获得耐药性。（五）其他（五）其他1 1 1 1. . . .合理使用抗菌药物合理使用抗菌药物合理使用抗菌药物合理使用抗菌药物 制制制制定定定定抗抗抗抗生生生生素素素素用用用用药药药药常常常常规规规规，教教教教育育育育医医医医务务务务工工工工作作作作者者者者和和和和病病病病人人人人规规规规范范范范化化化化用用用用药，供临床选用抗菌药物参考。药，供临床选用抗菌药物参考。药，供临床选用抗菌药物参考。药，供临床选用抗菌
35、药物参考。 严格根据适应证选用药物严格根据适应证选用药物严格根据适应证选用药物严格根据适应证选用药物 病病病病人人人人用用用用药药药药前前前前应应应应尽尽尽尽可可可可能能能能进进进进行行行行病病病病原原原原学学学学检检检检测测测测，并并并并进进进进行行行行药药药药敏敏敏敏试试试试验验验验，作为调整用药的参考。作为调整用药的参考。作为调整用药的参考。作为调整用药的参考。 按药物的药动学特性，制定合理的用药方案按药物的药动学特性，制定合理的用药方案按药物的药动学特性，制定合理的用药方案按药物的药动学特性，制定合理的用药方案。 用用用用药药药药疗疗疗疗程程程程应应应应尽尽尽尽量量量量缩缩缩缩短短短短
36、，一一一一种种种种抗抗抗抗菌菌菌菌药药药药物物物物可可可可以以以以控控控控制制制制的的的的感感感感染染染染则则则则不任意采用多种药物联合。不任意采用多种药物联合。不任意采用多种药物联合。不任意采用多种药物联合。 严严严严格格格格掌掌掌掌握握握握抗抗抗抗菌菌菌菌药药药药物物物物的的的的局局局局部部部部应应应应用用用用、预预预预防防防防应应应应用用用用和和和和联联联联合合合合用用用用药药药药，避免滥用。避免滥用。避免滥用。避免滥用。四、细菌四、细菌耐药性的防治原则耐药性的防治原则 2 2. .严格执行消毒隔离制度严格执行消毒隔离制度 对对对对耐耐耐耐药药药药菌菌菌菌感感感感染染染染的的的的患患患患
37、者者者者应应应应予予予予隔隔隔隔离离离离，防防防防止止止止耐耐耐耐药药药药菌菌菌菌的的的的交交交交叉叉叉叉感感感感染染染染。医医医医务务务务人人人人员员员员应应应应定定定定期期期期检检检检查查查查带带带带菌菌菌菌情情情情况，以免传播医院内感染。况，以免传播医院内感染。况，以免传播医院内感染。况，以免传播医院内感染。 加加加加强强强强细细细细菌菌菌菌耐耐耐耐药药药药性性性性的的的的检检检检测测测测，建建建建立立立立细细细细菌菌菌菌耐耐耐耐药药药药监监监监测测测测网网网网，掌掌掌掌握握握握本本本本地地地地区区区区、本本本本单单单单位位位位重重重重要要要要致致致致病病病病菌菌菌菌和和和和抗抗抗抗菌菌
38、菌菌药药药药物物物物的的的的耐耐耐耐药药药药性性性性变变变变迁资料，及时提为临床供信息。迁资料，及时提为临床供信息。迁资料，及时提为临床供信息。迁资料，及时提为临床供信息。 必须规定抗菌药物凭处方供应。必须规定抗菌药物凭处方供应。必须规定抗菌药物凭处方供应。必须规定抗菌药物凭处方供应。 农农农农牧牧牧牧业业业业应应应应尽尽尽尽量量量量避避避避免免免免供供供供临临临临床床床床应应应应用用用用的的的的抗抗抗抗菌菌菌菌药药药药物物物物作作作作为为为为动动动动物物物物生生生生长长长长促促促促进进进进剂剂剂剂或或或或用用用用于于于于牲牲牲牲畜畜畜畜的的的的治治治治疗疗疗疗，以以以以避避避避免免免免对对对
39、对医医医医用用用用抗抗抗抗菌菌菌菌药药药药物产生耐药性。物产生耐药性。物产生耐药性。物产生耐药性。 细细细细菌菌菌菌耐耐耐耐药药药药性性性性一一一一旦旦旦旦产产产产生生生生后后后后，在在在在停停停停用用用用有有有有关关关关药药药药物物物物一一一一段段段段时时时时期后敏感性有可能逐步恢复。期后敏感性有可能逐步恢复。期后敏感性有可能逐步恢复。期后敏感性有可能逐步恢复。3 3. .加强药政管理加强药政管理 根根根根据据据据细细细细菌菌菌菌耐耐耐耐药药药药性性性性的的的的机机机机制制制制及及及及其其其其与与与与抗抗抗抗菌菌菌菌药药药药物物物物结结结结构构构构的的的的关关关关系系系系，改改改改造造造造化
40、化化化学学学学结结结结构构构构，使使使使其其其其具具具具有有有有耐耐耐耐酶酶酶酶特特特特性性性性或或或或易易易易于透入菌体。于透入菌体。于透入菌体。于透入菌体。 寻寻寻寻找找找找和和和和研研研研制制制制具具具具有有有有抗抗抗抗菌菌菌菌活活活活性性性性，尤尤尤尤其其其其对对对对耐耐耐耐药药药药菌菌菌菌有有有有活活活活性性性性的的的的新新新新抗抗抗抗菌菌菌菌药药药药物物物物；同同同同时时时时针针针针对对对对耐耐耐耐药药药药菌菌菌菌产产产产生生生生的的的的钝钝钝钝化化化化酶，寻找酶，寻找酶，寻找酶，寻找有效的酶抑制剂有效的酶抑制剂有效的酶抑制剂有效的酶抑制剂。 4 4. .研发新抗菌药物研发新抗菌药物 5 5. .破坏耐药基因破坏耐药基因 随随随随着着着着细细细细菌菌菌菌基基基基因因因因组组组组研研研研究究究究的的的的进进进进展展展展，学学学学者者者者们们们们发发发发现现现现通通通通过过过过破破破破坏坏坏坏耐耐耐耐药药药药基基基基因因因因可可可可使使使使细细细细菌菌菌菌恢恢恢恢复复复复对对对对抗抗抗抗菌菌菌菌药药药药物物物物的的的的敏感性。敏感性。敏感性。敏感性。谢谢谢谢！
