糖尿病治疗药物概述522

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1、 李全忠李全忠 教授教授 l主任医师主任医师 河南省人民医院内分泌科主任河南省人民医院内分泌科主任l 天津医科大学医学硕士学位天津医科大学医学硕士学位l 中国微循环学会糖尿病与微循环专业委员会委中国微循环学会糖尿病与微循环专业委员会委员，河南省医学会内分泌及糖尿病学会副主任委员，河南省医学会内分泌及糖尿病学会副主任委员，中国全民健康促进会河南省糖尿病防治与康员，中国全民健康促进会河南省糖尿病防治与康复专业委员会副主任复专业委员会副主任 委员，中国抗癌协会河南委员，中国抗癌协会河南省甲状腺肿瘤专业委员会副主任委员，中国省甲状腺肿瘤专业委员会副主任委员，中国高血压促进会内分泌专业委员会副主任委员，

2、河高血压促进会内分泌专业委员会副主任委员，河南省中西医结合糖尿病专业委员会副主任委员。南省中西医结合糖尿病专业委员会副主任委员。l 2009-2010 2009-2010年法国冈城大学医学中心研修内分泌年法国冈城大学医学中心研修内分泌, , 发表论发表论文文5050余篇，主持省科技攻关项目余篇，主持省科技攻关项目5 5项，获得省科技进步二等奖、项，获得省科技进步二等奖、三等奖各三等奖各4 4项。项。糖尿病治疗药物概述糖尿病治疗药物概述内容内容糖尿病口服药治疗糖尿病口服药治疗1糖尿病胰岛素治疗糖尿病胰岛素治疗2二甲双胍激活二甲双胍激活AMPK：改善胰：改善胰岛素抵抗素抵抗Bailey CJ. B

3、ailey CJ. Nat Rev Endocrinol.Nat Rev Endocrinol. 2012;8(8):449-50. 2012;8(8):449-50.二甲双二甲双胍胍胰胰岛素信号的增素信号的增强作用？作用？胰胰岛素受素受体体MAPK级联能量平衡的直能量平衡的直接改接改变和和/或或间接改接改变二甲双二甲双胍的抗胍的抗癌作用癌作用？GLUT-4移位移位蛋白蛋白质的的合合成、生成、生长和和增殖增殖能量能量储存和消耗存和消耗基因的基因的转录 葡萄葡萄糖糖 摄取取 糖原糖原合成合成 脂脂质合成合成 糖异生糖异生胰胰岛素素GLU/2015/SR02/V1 Valid until Feb.

4、2016GLU/2015/SR02/V1 Valid until Feb.2016口服降糖药分类口服降糖药分类v双胍类双胍类v磺脲类促泌剂磺脲类促泌剂v非磺脲类促泌剂非磺脲类促泌剂-格列奈类格列奈类v-葡萄糖苷酶抑制剂葡萄糖苷酶抑制剂v噻唑烷二酮类噻唑烷二酮类v基于肠促胰素的治疗基于肠促胰素的治疗一线用药和联合用药中的基础用药2010版中国2型糖尿病防治指南双胍类双胍类作用机制作用机制减少肝脏葡萄糖的输出减少肝脏葡萄糖的输出改善外周胰岛素抵抗改善外周胰岛素抵抗降糖效力降糖效力HbA1cHbA1c下降下降1%-2%1%-2%低血糖风险低血糖风险单独使用不导致低血糖；单独使用不导致低血糖；与胰岛素

5、或促胰岛素分泌剂联合使用时可增加低血糖发与胰岛素或促胰岛素分泌剂联合使用时可增加低血糖发生的危险性生的危险性其他作用其他作用减少减少肥胖患者肥胖患者心血管事件和死亡心血管事件和死亡率；降低体重率；降低体重不良反应不良反应胃肠道反应胃肠道反应乳酸性酸中毒（罕见）乳酸性酸中毒（罕见）l种类种类u二甲双胍二甲双胍u苯乙双胍苯乙双胍二甲双胍的作用机制二甲双胍的作用机制糖异生糖异生糖原分解糖原分解葡萄糖葡萄糖淀粉淀粉 血糖血糖葡萄糖产生（肝脏）葡萄糖吸收（肠道）葡萄糖摄取（肌肉）MTFMTFMTFMTF 糖原糖原 葡萄糖葡萄糖糖酵解糖酵解葡萄糖葡萄糖作用机理包括：作用机理包括：减少肝脏葡萄糖的输出改善外

6、周胰岛素抵抗双胍类药物不良反应双胍类药物不良反应消化道反应消化道反应金属味、厌食、恶心、呕吐、腹胀、腹泻金属味、厌食、恶心、呕吐、腹胀、腹泻乳酸性酸中毒乳酸性酸中毒多发生于老年人、缺氧、心肺多发生于老年人、缺氧、心肺/ /肝肝/ /肾功能不全的患者肾功能不全的患者服用苯乙双胍的患者相对多见服用苯乙双胍的患者相对多见长期使用二甲双胍的糖尿病患者长期使用二甲双胍的糖尿病患者30%30%存在叶酸和维生素存在叶酸和维生素B12B12吸收不良吸收不良Joslins Diabetes Mellitus.2007;41:722双胍类药物使用注意事项双胍类药物使用注意事项2010版中国2型糖尿病防治指南 禁忌

7、症禁忌症 - - 肾功能不全（血肌酐水平男性肾功能不全（血肌酐水平男性1.5mg/dl,1.5mg/dl,女性女性1.4mg/dl1.4mg/dl或或肾小球滤过率肾小球滤过率60mlmin-160mlmin-1） - - 肝功能不全肝功能不全 - - 严重感染严重感染 - - 缺氧缺氧 - - 接受大手术的患者接受大手术的患者 作造影检查使用碘化造影剂时，应暂时停用二甲双胍作造影检查使用碘化造影剂时，应暂时停用二甲双胍口服降糖药分类口服降糖药分类v双胍类双胍类v磺脲类促泌剂磺脲类促泌剂v非磺脲类促泌剂非磺脲类促泌剂-格列奈类格列奈类v-葡萄糖苷酶抑制剂葡萄糖苷酶抑制剂v噻唑烷二酮类噻唑烷二酮类

8、v基于肠促胰素的治疗基于肠促胰素的治疗磺脲类促泌剂磺脲类促泌剂细胞生成胰岛素细胞生成胰岛素并储存在分泌小体中并储存在分泌小体中ATPATPATPATPADPADPADPADP丙酮酸丙酮酸电压门控钙通道电压门控钙通道CaCaCaCa+CaCaCaCa+G GG GG GG GG GG G葡萄糖转运子葡萄糖转运子G GG GG GG GG GG GG GG GG GG GG GK K+ +通道通道K K + +N N N NX X X XK K+ +通道阻断通道阻断细胞膜建立极性细胞膜建立极性S SR RK K + +作用机理包括：作用机理包括：刺激胰岛细胞 分泌胰岛素增加体内胰岛素 水平磺脲类药

9、物的通用名及商品名磺脲类药物的通用名及商品名v格列本脲（优降糖）格列本脲（优降糖）v格列齐特（达美康）格列齐特（达美康）v格列吡嗪（美吡哒、瑞易宁为控释片）格列吡嗪（美吡哒、瑞易宁为控释片）v格列喹酮（糖适平）格列喹酮（糖适平）v格列美脲（亚莫力、万苏平）格列美脲（亚莫力、万苏平）磺脲类药物的不良反应磺脲类药物的不良反应磺脲类主要不良反应为低血糖磺脲类主要不良反应为低血糖老年人慎用，个体差异较大老年人慎用，个体差异较大体重增加（高胰岛素血症）体重增加（高胰岛素血症）5%5%的胃肠道反应的胃肠道反应皮肤瘙痒、斑丘疹皮肤瘙痒、斑丘疹少数血液学反应，血小板减少、粒细胞缺乏等少数血液学反应，血小板减少

10、、粒细胞缺乏等朱禧星. 现代糖尿病学. 上海：复旦大学出版社，2000.7:195.磺脲类药物失效磺脲类药物失效n 原发性失效原发性失效 ： 约约10%10%的糖尿病患者在开始使用磺脲类药物的糖尿病患者在开始使用磺脲类药物 治疗时，血糖不能控制治疗时，血糖不能控制n 继发性失效：继发性失效：有些患者在初始治疗时反应良好，但经过数月有些患者在初始治疗时反应良好，但经过数月或数年后疗效减弱或消失或数年后疗效减弱或消失杨文英等.中华内分泌代谢杂志 2004;20(4):附录. 口服降糖药分类口服降糖药分类v双胍类双胍类v磺脲类促泌剂磺脲类促泌剂v非磺脲类促泌剂非磺脲类促泌剂-格列奈类格列奈类v-葡萄

11、糖苷酶抑制剂葡萄糖苷酶抑制剂v噻唑烷二酮类噻唑烷二酮类v基于肠促胰素的治疗基于肠促胰素的治疗格列奈类格列奈类v瑞格列奈（诺和龙瑞格列奈（诺和龙；孚来迪；孚来迪 ）v那格列奈（唐力那格列奈（唐力 ）格列奈类作用机制格列奈类作用机制那格列奈那格列奈瑞格列奈瑞格列奈 (36 kD)(36 kD)磺脲类药物受体磺脲类药物受体磺脲类药物受体磺脲类药物受体去极化去极化ATPATP格列美脲（格列美脲（65 kD65 kD）格列本脲（格列本脲（140 kD140 kD）Kir 6.2Kir 6.2格列奈类与磺脲类药物一样均通过关闭格列奈类与磺脲类药物一样均通过关闭K K+ +-ATP-ATP通道起作用通道起作

12、用不同之处为：不同之处为：与与细胞结合的部位不同细胞结合的部位不同瑞格列奈不直接刺激胰岛素分泌颗粒的出胞瑞格列奈不直接刺激胰岛素分泌颗粒的出胞格列奈类作用特点格列奈类作用特点中国2型糖尿病防治指南（2010年)作用特点：作用特点：吸收快、起效快和作用时间短吸收快、起效快和作用时间短需在餐前即刻服用需在餐前即刻服用低血糖的风险和程度较磺脲类药物轻低血糖的风险和程度较磺脲类药物轻 可单独使用或与其他降糖药联合应用（磺脲类除外）可单独使用或与其他降糖药联合应用（磺脲类除外）作用机制作用机制刺激胰岛素的早期分泌刺激胰岛素的早期分泌降糖效力降糖效力HbA1cHbA1c下降下降0.3%-1.5%0.3%-

13、1.5%低血糖风险低血糖风险增加增加其他作用其他作用体重增加体重增加口服降糖药分类口服降糖药分类v双胍类双胍类v磺脲类促泌剂磺脲类促泌剂v非磺脲类促泌剂非磺脲类促泌剂-格列奈类格列奈类v-葡萄糖苷酶抑制剂葡萄糖苷酶抑制剂v噻唑烷二酮类噻唑烷二酮类v基于肠促胰素的治疗基于肠促胰素的治疗-葡萄糖苷酶抑制剂葡萄糖苷酶抑制剂v 阿卡波糖（拜糖苹阿卡波糖（拜糖苹 、卡博平、卡博平 ）v 伏格列波糖（倍欣伏格列波糖（倍欣 ）v 米格列醇米格列醇-葡萄糖苷酶抑制剂作用机制葡萄糖苷酶抑制剂作用机制双糖酶葡萄糖淀粉酶多糖单糖寡糖或双糖阿卡波糖- - -伏格列波糖- -中国2型糖尿病防治指南2010 讨论稿 抑制

14、碳水化合物在小肠上部的吸收，降低餐后血糖-葡萄糖苷酶抑制剂的特点葡萄糖苷酶抑制剂的特点中国2型糖尿病防治指南 2010 讨论稿叶任高主编.内科学.第6版,北京:人民卫生出版社,2004.804.能降低能降低HbAHbA1C1C0.5%-0.8%0.5%-0.8%适用于以碳水化合物为主要食物、餐后血糖升高的适用于以碳水化合物为主要食物、餐后血糖升高的 2 2型糖尿病患者型糖尿病患者单独使用不发生低血糖单独使用不发生低血糖 若出现低血糖，必须使用葡萄糖、牛奶或蜂蜜纠正若出现低血糖，必须使用葡萄糖、牛奶或蜂蜜纠正不增加体重不增加体重不良反应：不良反应： 胃肠道反应：腹部不适、胀气、腹泻胃肠道反应：腹

15、部不适、胀气、腹泻 个别病例出现胆汁淤积性黄疸个别病例出现胆汁淤积性黄疸 -葡萄糖苷酶抑制剂的禁忌证葡萄糖苷酶抑制剂的禁忌证朱禧星.现代糖尿病学.上海:复旦大学出版社.2000.200. 明显消化吸收障碍的慢性胃肠功能紊乱者明显消化吸收障碍的慢性胃肠功能紊乱者 肝、肾功能损害者肝、肾功能损害者 妊娠期和哺乳期妊娠期和哺乳期 对此药呈过敏反应者对此药呈过敏反应者 18 18岁以下糖尿病患者慎用岁以下糖尿病患者慎用 严重贫血及严重造血系统功能障碍严重贫血及严重造血系统功能障碍口服降糖药分类口服降糖药分类v双胍类双胍类v磺脲类促泌剂磺脲类促泌剂v非磺脲类促泌剂非磺脲类促泌剂-格列奈类格列奈类v-葡萄

16、糖苷酶抑制剂葡萄糖苷酶抑制剂v噻唑烷二酮类噻唑烷二酮类v基于肠促胰素的治疗基于肠促胰素的治疗噻唑烷二酮类噻唑烷二酮类v 罗格列酮罗格列酮 （文迪雅（文迪雅 ）v 吡格列酮吡格列酮 （艾可拓（艾可拓 、艾汀、艾汀 ）噻唑烷二酮类的作用机制噻唑烷二酮类的作用机制潘长玉主译.Joslin糖尿病学.第14版,北京:人民卫生出版社,2007.723-5.高选择性激活高选择性激活PPARPPAR增加肌肉对胰岛素介导的葡萄糖摄取增加肌肉对胰岛素介导的葡萄糖摄取增强皮下脂肪组织的脂肪合成，增强皮下脂肪组织的脂肪合成，对内脏脂肪组织的合成不起作用对内脏脂肪组织的合成不起作用增加外周组织对胰岛素的敏感性增加外周组

17、织对胰岛素的敏感性增加肝脏的胰岛素敏感性增加肝脏的胰岛素敏感性噻唑烷二酮类药物的不良反应噻唑烷二酮类药物的不良反应与磺脲类及胰岛素合用，可出现低血糖与磺脲类及胰岛素合用，可出现低血糖部分患者的体重增加部分患者的体重增加可加重水钠瀦留可加重水钠瀦留可增加心脏负荷心功能不全患者禁忌使用可增加心脏负荷心功能不全患者禁忌使用可引起贫血和红细胞减少可引起贫血和红细胞减少Joslins Diabetes Mellitus.2007;41:726Steven E,et al.N Engl J Med 2007;356:1-152007-20102007-2010针对罗格列酮争论热点：针对罗格列酮争论热点：

18、潜在的不良缺血性心血管事件潜在的不良缺血性心血管事件 结果：罗格列酮面临撤市结果：罗格列酮面临撤市 Actos(吡格列酮吡格列酮)事件及事件及EMA建议建议v基于一项在法国做的回顾性研究：基于一项在法国做的回顾性研究：服用吡格列酮的患者与服用其它降糖药的患者相比，服用吡格列酮的患者与服用其它降糖药的患者相比，膀胱癌的患病风险明显增加膀胱癌的患病风险明显增加 v20112011年年6 6月法国宣布：月法国宣布：暂停使用含暂停使用含吡格列酮吡格列酮的药物的药物v德国宣布：不建议在新诊断的糖尿病人中使用含吡格列德国宣布：不建议在新诊断的糖尿病人中使用含吡格列酮的药物酮的药物vEMAEMA表示会继续关

19、注含其药物安全性表示会继续关注含其药物安全性口服降糖药分类口服降糖药分类v双胍类双胍类v磺脲类促泌剂磺脲类促泌剂v非磺脲类促泌剂非磺脲类促泌剂-格列奈类格列奈类v-葡萄糖苷酶抑制剂葡萄糖苷酶抑制剂v噻唑烷二酮类噻唑烷二酮类v基于肠促胰素的治疗基于肠促胰素的治疗释放释放 肠促胰岛激素肠促胰岛激素肠道肠道Endocrinology. 2004;145:26532659; Lancet. 2002;359:824830; Curr Diab Rep. 2003;3:365372; Diabetes Metab Res Rev. 2002;18:430441; Curr Med Chem. 2003;

20、10:24712483; Diabetes Care. 1996;19:580586; Diabetes Care. 2003;26:29292940. Curr Med Res Opin. 2009;25(10):25072514. 数分钟内数分钟内GLP-1GLP-1和和GIPGIP失活失活DPP-4 DPP-4 酶酶肌肉脂肪糖摄取肝脏糖输出 降血糖降血糖 葡萄糖依赖性葡萄糖依赖性 胰岛素胰岛素b b 细胞细胞a a 细胞细胞胰胰岛岛 胰高血糖素胰高血糖素 葡萄糖依赖性葡萄糖依赖性活性活性GLP-1GLP-1 和和GIPGIP肠促胰岛激素肠促胰岛激素DPP-DPP-抑制剂抑制剂基于肠促胰素

21、治疗的家族基于肠促胰素治疗的家族基于肠促胰素的治疗基于肠促胰素的治疗DPP 4DPP 4抑制剂抑制剂GLP-1GLP-1受体激动剂受体激动剂基于基于Exendin-4Exendin-4的骨架的骨架人人GLP-1GLP-1类似物类似物什么是什么是GLP-1?l一种由一种由3131个氨基酸组成的肽链个氨基酸组成的肽链l由胃肠道由胃肠道L-L-细胞分泌细胞分泌l通过进食反应分泌通过进食反应分泌( (直接腔内刺激和间接神经刺激直接腔内刺激和间接神经刺激) )l肠促胰素家族成员之一肠促胰素家族成员之一 肠促胰素是天然葡萄糖调节肽肠促胰素是天然葡萄糖调节肽GIP GIP 是另一种肠促胰素是另一种肠促胰素L

22、ysHisAlaThrThrSerPheGluGlyAspValSerSerTyrLeuGluGlyAlaAlaGlnLysPheGluIleAlaTrpLeuGlyValGlyArg肝肝脏:胰高糖素水平下降胰高糖素水平下降减少肝糖减少肝糖输出出胃胃:帮助帮助调节胃排空胃排空细胞胞:抑制餐后胰高糖素分泌抑制餐后胰高糖素分泌Adapted from Flint A, et al. J Clin Invest. 1998;101:515-520; Adapted from Larsson H, et al. Acta Physiol Scand. 1997;160:413-422; Adapted

23、 from Nauck MA, et al. Diabetologia. 1996;39:1546-1553; Adapted from Drucker DJ. Diabetes. 1998;47:159-169. 细胞胞:增增强葡萄糖依葡萄糖依赖的胰的胰岛素分泌素分泌进食促食促进GLP-1分泌分泌促促进饱胀感感降低食欲降低食欲GLP-1调节血糖的作用机制调节血糖的作用机制口服葡萄糖口服葡萄糖负荷（荷（50 g） 静脉静脉输注葡萄糖注葡萄糖血血浆葡萄糖葡萄糖(mmol/L)10 56012018010时间 (分分)5015血血浆葡萄糖葡萄糖尽管血尽管血浆葡萄糖葡萄糖浓度相似，口服葡萄糖后的胰度

24、相似，口服葡萄糖后的胰岛素素应答反答反应要要强于静脉于静脉输注葡萄糖注葡萄糖胰胰岛素素应答反答反应胰胰岛素素 (mU/L)8060402010 5601201800时间 (分分)肠促胰素促胰素效效应Nauck et al. Diabetologia 1986;29:4652. 健康志愿者健康志愿者(n=8)肠促胰素在正常胰岛素应答反应中至关重要肠促胰素在正常胰岛素应答反应中至关重要T2DM患者存在患者存在GLP-1分泌及作用分泌及作用受损受损Toft-Nielsen et al. J Clin Endocrinol Metab 2001;86:371723Nauck et al. Diabet

25、ologia 1986;29:46521) GLP-1分泌减少分泌减少05101520060120180240 *p0.05 2型糖尿病vs.健康人群时间 (分)健康人群2型糖尿病葡萄糖耐量受损血浆 GLP-1 (pM)进餐口服葡萄糖负荷静脉输注葡萄糖2) GLP-1效应减退效应减退血浆胰岛素(mU/L)0806040健康人群2型糖尿病患者20*080604020时间 (分)010260120180时间 (分)010260120180GLP-1受体激动剂受体激动剂v Liraglutide Liraglutide利拉鲁肽（诺和力利拉鲁肽（诺和力 ）v Exenatide Exenatide艾塞

26、那肽艾塞那肽 （百（百泌泌达达 ）利拉鲁肽：每日注射一次的利拉鲁肽：每日注射一次的GLP-1类似物类似物Knudsen et al. J Med Chem 2000;43:16649; Degn et al. Diabetes 2004;53:118794抗体滴度升高的患者的比例抗体滴度升高的患者的比例 利拉鲁肽1 020406080100艾塞那肽 + 二甲双胍243%8.6%利拉鲁肽与人利拉鲁肽与人GLP-1高度同源高度同源97%97% 氨基酸序列与人同源 53%53% 氨基酸序列与人同源Study duration: Liraglutide 26 weeks; exenatide 30 w

27、eeks.1Data on file; 2DeFronzo et al. Diabetes Care 2005;28:1092 人人 GLP-1利拉鲁肽利拉鲁肽艾塞那肽艾塞那肽基于肠促胰素治疗的家族基于肠促胰素治疗的家族基于肠促胰素的治疗基于肠促胰素的治疗DPP 4DPP 4抑制剂抑制剂GLP-1GLP-1受体激动剂受体激动剂基于基于Exendin-4Exendin-4的骨架的骨架人人GLP-1GLP-1类似物类似物新型降糖药物：新型降糖药物：DPPIV抑制剂抑制剂vDPPIVDPPIV：可裂解：可裂解GLP-1GLP-1，导致，导致GLP-1GLP-1迅速水解迅速水解GLP-1DPPIVGL

28、P-1无活性产物无活性产物DPPIV抑制剂抑制剂v目前常见：目前常见：捷诺维捷诺维 （磷酸西格列汀）（磷酸西格列汀）佳维乐佳维乐 （维格列汀（维格列汀) )安立泽安立泽 （沙格列汀）（沙格列汀）GLP-1受体激动剂受体激动剂 vs DPP-4抑制剂抑制剂GLP-1 受体激动剂受体激动剂DPP-4 抑制剂抑制剂GLP-1 GLP-1 水平水平药理水平的药理水平的 GLP-1GLP-1不受内源性分泌的限制不受内源性分泌的限制生理水平范围内的生理水平范围内的GLP-1 GLP-1 水平水平升高升高受内源性分泌的限制受内源性分泌的限制对胰岛素及对胰岛素及胰高糖素的胰高糖素的效果效果 进食相关的胰岛素释

29、放进食相关的胰岛素释放1 1 胰高糖素释放胰高糖素释放1 1 进食相关的胰岛素释放进食相关的胰岛素释放1 1 胰高糖素释放胰高糖素释放1 1胃肠道效应胃肠道效应 食物摄取食物摄取1 胃排空胃排空1 没有明显的胃肠道效应没有明显的胃肠道效应1 1耐受性耐受性n一过性胃肠道反应一过性胃肠道反应1 1n低血糖发生率低低血糖发生率低2 2 低血糖发生率低低血糖发生率低1 1使用方法使用方法 皮下注射皮下注射 口服口服1. Kendall et al. Eur J Intern Med 2009;20:S329322. White et al. JAPhA 2009;49(Suppl. 1):S3040

30、内容内容糖尿病口服药治疗糖尿病口服药治疗1糖尿病胰岛素治疗糖尿病胰岛素治疗2胰岛素的发现胰岛素的发现19211921年年 从狗的胰脏提取了胰岛素并用于临床从狗的胰脏提取了胰岛素并用于临床为纪念他们为糖尿病治疗做出的杰出贡献为纪念他们为糖尿病治疗做出的杰出贡献将班廷（将班廷（BantingBanting）医生的生日（）医生的生日（1111月月1414日）定为世界糖尿病日日）定为世界糖尿病日糖尿病胰岛素治疗糖尿病胰岛素治疗v 胰岛素的分类胰岛素的分类v 胰岛素的临床应用胰岛素的临床应用胰岛素的发展史胰岛素的发展史1920192019301930194019401950195019601960197

31、019701980198019901990200020001923 1923 动物胰岛素动物胰岛素1973 1973 单组分胰岛素单组分胰岛素1987 1987 人胰岛素人胰岛素1996 1996 胰岛素类似物胰岛素类似物1946 NPH 1946 NPH 胰岛素胰岛素1953 1953 长效胰岛素长效胰岛素目前市场上的胰岛素目前市场上的胰岛素公司公司胰岛素种类胰岛素种类诺和诺德公司诺和诺德公司人胰岛素人胰岛素诺和灵诺和灵 R R、N N、30R30R、50R50R胰岛素类似物胰岛素类似物诺和锐诺和锐 、诺和锐、诺和锐 3030诺和平诺和平 礼来公司礼来公司人胰岛素人胰岛素优泌林优泌林 R R

32、、N N、70/3070/30胰岛素类似物胰岛素类似物优泌乐优泌乐 、优泌乐、优泌乐 25/7525/75、优泌乐、优泌乐 5050通化东宝通化东宝人胰岛素人胰岛素 甘舒霖甘舒霖 R R、N N、30R30R赛诺菲赛诺菲- -安万特安万特胰岛素类似物胰岛素类似物 来得时来得时 甘李公司甘李公司胰岛素类似物胰岛素类似物 长秀霖长秀霖 、速秀霖、速秀霖 拜尔拜尔- -安徽生科安徽生科人胰岛素（生物仿制品人胰岛素（生物仿制品) )重和林重和林R R、N N、M70/30M70/30胰岛素分类胰岛素分类按物种分类按物种分类动物胰岛素基因重组人胰岛素胰岛素类似物按作用时间分类按作用时间分类速效胰岛素类似

33、物 短效胰岛素中效胰岛素长效胰岛素（包括长效胰岛素类似物）预混胰岛素（包括预混胰岛素类似物）按作用特点分类按作用特点分类速效速效胰岛素类似物胰岛素类似物 如：诺和锐、优泌乐短效人胰岛素短效人胰岛素 如：诺和灵R、优泌林R长效胰岛素类似物长效胰岛素类似物 如：诺和平、来得时中效人胰岛素中效人胰岛素 如：诺和灵N、优泌林N预混胰岛素类似物预混胰岛素类似物 如：诺和锐30、优泌乐25预混人胰岛素预混人胰岛素 如：诺和灵30R、诺和灵50R 优泌林70/30餐时餐时胰岛素胰岛素基础基础胰岛素胰岛素预混预混胰岛素胰岛素胰岛素发展史上的胰岛素发展史上的两两次飞跃次飞跃动物胰岛素动物胰岛素因免疫原性导致胰岛

34、素抗体产生，注射局部硬结，“胰岛素过敏反应”和胰岛素介导的皮肤反应等副作用人胰人胰岛素素解决免疫原性问题，但需提前给药，作用高峰延迟，不能完全模拟生理性胰岛素分泌胰胰岛素素类似物似物解决模拟生理胰岛素分泌模式的问题不同物种胰岛素氨基酸组成上的差别不同物种胰岛素氨基酸组成上的差别B30A8A10人胰岛素苏氨酸苏氨酸异亮氨酸猪胰岛素丙氨酸苏氨酸异亮氨酸牛胰岛素丙氨酸丙氨酸缬氨酸GLyGLyLIeLIeValValGluGluGLnGLnCysCysThrThrSerSerLleLleCysCysSerSerLeuLeuTyrTyrGlnGlnLeuLeuGluGluAsnAsnTyrTyrCysC

35、ysAsnAsn1 15 5101015152121PhePheValValAsnAsnGlnGlnHisHisLeuLeuCysCysGlyGlySerSerHisHisLeuLeuValValGluGluAlaAlaLauLauTyrTyrCysCysLeuLeuValValCysCysGlyGlyGluGluArgArgGlyGlyPhePhePhePheTyrTyrThrThrProProLysLysThrThr1 15 510101515202025253030S SS SS SS SS SS S动物胰岛素的副作用动物胰岛素的副作用v 免疫反应免疫反应v 胰岛素耐药胰岛素耐药v 血糖

36、不稳定血糖不稳定v 注射部位皮下脂肪萎缩或增生注射部位皮下脂肪萎缩或增生v 胰岛素过敏反应胰岛素过敏反应v 水肿（水钠潴留）水肿（水钠潴留）人胰岛素人胰岛素动物胰岛素动物胰岛素 解决免疫原性问题解决免疫原性问题人胰岛素：人胰岛素： 胰岛素治疗史上的第一次飞跃胰岛素治疗史上的第一次飞跃诺和灵诺和灵系列系列诺和灵诺和灵 R诺和灵诺和灵 N诺和灵诺和灵 30R诺和灵诺和灵 50R人胰岛素制剂的不足人胰岛素制剂的不足作用时间与生理性胰岛素分泌曲线不匹配作用时间与生理性胰岛素分泌曲线不匹配5004003000100200血浆血浆胰岛素浓度（胰岛素浓度（pmol/Lpmol/L）10234时间（小时）时间

37、（小时）中效人胰岛素的缺陷中效人胰岛素的缺陷为结晶体，注射前需要重悬，吸收不稳定为结晶体，注射前需要重悬，吸收不稳定有峰值，易发生低血糖有峰值，易发生低血糖预混人胰岛素预混人胰岛素v结合了短效和中效胰岛素的优点：结合了短效和中效胰岛素的优点：同时提供餐时胰岛素和基础胰岛素同时提供餐时胰岛素和基础胰岛素减少每天注射次数减少每天注射次数对于有一定胰岛功能的对于有一定胰岛功能的2 2型糖尿病患者提供了一个方便的胰岛素型糖尿病患者提供了一个方便的胰岛素注射途径注射途径v也具备两者的缺点：也具备两者的缺点：作用时间与进餐的配合作用时间与进餐的配合低血糖低血糖生理胰岛素模式生理胰岛素模式: :基础胰岛素基

38、础胰岛素餐时相关的胰岛素峰值餐时相关的胰岛素峰值生理胰岛素作用模式生理胰岛素作用模式可溶胰岛素与正常的胰岛素峰值不可溶胰岛素与正常的胰岛素峰值不能匹配能匹配可溶人胰岛素可溶人胰岛素可以模拟基础和餐时胰岛素分泌可以模拟基础和餐时胰岛素分泌但这些加起来仍不能重新构建出生但这些加起来仍不能重新构建出生理的胰岛素作用模式理的胰岛素作用模式 双相人胰岛素双相人胰岛素 30R30R中效胰岛素可以替代基础胰岛素但中效胰岛素可以替代基础胰岛素但是是存在变异性大，有峰值的缺点存在变异性大，有峰值的缺点NPHNPH生理性胰岛素曲线与目前人胰岛素制剂生理性胰岛素曲线与目前人胰岛素制剂人胰岛素人胰岛素胰岛素类似物胰岛

39、素类似物 解决模拟生理的问解决模拟生理的问题题胰岛素类似物：胰岛素类似物：胰岛素治疗史上的第二次飞跃胰岛素治疗史上的第二次飞跃临床常见胰岛素类似物的种类临床常见胰岛素类似物的种类速效速效胰岛素类似物胰岛素类似物诺和锐诺和锐 （门冬胰岛素）（门冬胰岛素）优泌乐优泌乐 （赖脯胰岛素）（赖脯胰岛素）长效长效胰岛素类似物胰岛素类似物诺和平诺和平 （地特胰岛素）（地特胰岛素）来得时来得时 （甘精胰岛素）（甘精胰岛素）预混胰岛素类似物预混胰岛素类似物诺和锐诺和锐 30, 30, 诺和锐诺和锐 5050优泌乐优泌乐 25/75, 25/75, 优泌乐优泌乐 50/5050/50诺和诺德胰岛素类似物诺和诺德胰

40、岛素类似物门冬胰岛素门冬胰岛素（诺和锐（诺和锐 ）门冬胰岛素门冬胰岛素3030（诺和锐（诺和锐 3030）地特胰岛素地特胰岛素（诺和平（诺和平 ）ProThrglyTyrPhePhe GlyArgGluGlyValLeuTyrLeuAlaGluValLeuHisSerGlyCysLeuHisGlnAsnValPheB1A21B28B30A1AsnTyrAsnGluLeuGlnTyrLeuSerLieSerThrCysGlnGluValLieCysCysCysCysThrLysProAsp速效胰岛素类似物：诺和锐速效胰岛素类似物：诺和锐 以门冬氨酸替代人胰岛素以门冬氨酸替代人胰岛素B28B28的

41、脯氨酸的脯氨酸常规人胰岛素常规人胰岛素诺和锐诺和锐 迅速解离迅速解离诺和锐诺和锐 ( (门冬胰岛素）门冬胰岛素）达峰时间达峰时间: : 90150 90150 分钟分钟达峰时间达峰时间: 4060 : 4060 分钟分钟毛细血管壁毛细血管壁皮下组织皮下组织诺和锐产品说明书诺和灵R产品说明书预混胰岛素类似物预混胰岛素类似物-诺和锐诺和锐303030% %诺和锐诺和锐 3030精蛋白门冬胰岛素精蛋白门冬胰岛素精蛋白门冬胰岛素精蛋白门冬胰岛素门冬胰岛素门冬胰岛素门冬胰岛素门冬胰岛素3030% %人胰岛素人胰岛素30R30R可溶性人胰岛素可溶性人胰岛素可溶性人胰岛素可溶性人胰岛素中效胰岛素中效胰岛素中

42、效胰岛素中效胰岛素 ( ( ( (NPH)NPH)NPH)NPH)双相混悬双相混悬: :65不同比例的可溶性门冬胰岛素不同比例的可溶性门冬胰岛素以满足患者对于不同比例预混胰岛素的需求以满足患者对于不同比例预混胰岛素的需求50%50%70%30% 速效胰岛素速效胰岛素门冬胰岛素门冬胰岛素中效鱼精蛋白晶体化的门冬胰中效鱼精蛋白晶体化的门冬胰岛素岛素预混混悬物预混混悬物 预混胰岛素类似物预混胰岛素类似物-诺和锐诺和锐50长效胰岛素类似物长效胰岛素类似物v诺和平诺和平 _ _ 地特胰岛素地特胰岛素v来得时来得时 _ _甘精胰岛素甘精胰岛素ThrglyTyrPhePheGlyArgGluGlyValLe

43、uTyrLeuAlaGluValLeuHisSerGlyCysLeuHisGlnAsnValPheB1B29A1AsnTyrAsnGluLeuGlnTyrLeuSerIleSerThrCysGlnGluValIleCysCysCysCysB28LysProProLysB30Thr十四烷酸十四烷酸des-threonine B30 myristilated = detemirKarsholm & Ludvigsen. Receptor 1995;5:1-8.诺和平诺和平- -理想的基础胰岛素类似物理想的基础胰岛素类似物Capillary membrane6聚体的稳定性聚体的稳定性双双6聚体的形成聚体的形成白蛋白的结合白蛋白的结合稀释稀释Capillary blood皮下组织皮下组织 中性澄清液中性澄清液PH=7.42聚体聚体105M6聚体聚体103M单体单体108M地特胰岛素在血液中地特胰岛素在血液中血浆白蛋白结合血浆白蛋白结合诺和平诺和平独特作用机制独特作用机制v在皮下注射点在皮下注射点六聚体的稳定性六聚体的稳定性白蛋白结合白蛋白结合六聚体间相互作用六聚体间相互作用v在循环中在循环中v白蛋白结合白蛋白结合v在靶组织在靶组织与受体结合与受体结合诺和平诺和平长效机理长效机理来得时来得时 （甘精胰岛素）（甘精胰岛素）