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1、医学遗传学1PPT学习交流出生缺陷 BirthDefect 2PPT学习交流出生缺陷（出生缺陷（birth defectbirth defect） 也称为先天畸形（congenital malformation），是患儿在出生时即在外形或体内所形成的（非分娩损伤所引起的）可识别的结构或功能缺陷。3PPT学习交流人体形成的过程即为形态发生，涉及非常复杂的细胞生物学机制，尽管对所涉及的机制还知之甚少，但科学界已开始了大量的研究。在许多出生缺陷的发生发展过程中，遗传因素起到了非常重要的作用。有2400种异形综合征（dysmorphic syndrome）是由于单基因缺陷引起的病变，其中至少有500个
2、基因已经被克隆，另有200个基因已经被定位。 4PPT学习交流第一节第一节 出生缺陷的发生率出生缺陷的发生率估计有50%的人类妊娠在“孕妇”没有知觉的情况丢失了。在所知道的妊娠中15%在12周因自发流产而终止了妊娠5PPT学习交流进一步的研究显示因自发流产而终止妊娠的“胎儿”80%85%具有大体形态结构上的异常，这些异常从“胚囊”里完全缺乏胚胎到非常扭曲的身体到某一器官系统的缺失等。三体、单体、三倍体等染色体异常是50%自发流产发生的原因。6PPT学习交流一、先天畸形和围产期死亡率一、先天畸形和围产期死亡率围产期死亡包括妊娠28周后的死产和出生后一周死亡的婴儿。在所有围产期死亡中，25%30%
3、死于严重的结构畸形，其中80%明确与遗传因素有关。在发展中国家，由于结构畸形引起的围产期死亡相对较低，而环境因素引起的围产期死亡则相对较高。7PPT学习交流二、新生儿发病率二、新生儿发病率已经在全世界范围内开展了新生儿的畸形调查。新生儿的畸形包括严重畸形（major anomaly）和轻度畸形（minor anomaly）。8PPT学习交流所谓严重畸形是严重影响患者某些功能或社会接收度的畸形，而轻度畸形往往是指没有医学上或外观上的意义的畸形。所谓严重畸形和轻度畸形也不是绝对的，如腹股沟疝有时不那么严重，有时则会导致肠的绞窄，需要外科手术加以处理。 9PPT学习交流调查显示，新生儿中有2%3%在
4、出生时有严重畸形，考虑到某些畸形在出生时没被觉察（如脑的畸形），新生儿严重畸形的真实发生率是5%，轻度畸形的发生率为10%。严重畸形的后果取决于出生缺陷的严重程度以及是否采取了治疗措施，一般而言，25%在早期死亡，25%具有严重的智能或身体上的残疾，50%经过治疗后预后良好。 10PPT学习交流 常见严重的先天性结构畸形的发病率常见严重的先天性结构畸形的发病率系统和畸形系统和畸形发病率发病率/1000/1000出生出生心血管心血管1010室间隔缺损（室间隔缺损（ventricular septal defectventricular septal defect）2.52.5房间隔缺损（房间隔缺
5、损（atrial septal defectatrial septal defect）1 1动脉导管未闭动脉导管未闭（patent ductus arteriosuspatent ductus arteriosus）1 1FallotFallot四联症四联症（tetralogy of fallottetralogy of fallot）1 1中枢神经系统中枢神经系统1010无脑畸形（无脑畸形（anencephalyanencephaly）1 1脑积水（脑积水（hydrocephalyhydrocephaly）1 1小头畸形（小头畸形（microcephalymicrocephaly）1 1隐性
6、脊柱裂（隐性脊柱裂（lumbosacral spina bifidalumbosacral spina bifida）2 2胃肠道胃肠道4 4唇唇/ /腭裂（腭裂（cleft lip/palatecleft lip/palate）1.51.5膈肌先天缺损（膈肌先天缺损（diaphragmatic herniadiaphragmatic hernia）0.50.5食管闭锁（食管闭锁（esophageal atresiaesophageal atresia）0.30.3肛门闭锁（肛门闭锁（imperforate anusimperforate anus）0.20.2肢体肢体2 2横向截肢（横向截肢
7、（transverse amputationtransverse amputation）0.20.2泌尿生殖系统泌尿生殖系统4 4双侧肾发育不全（双侧肾发育不全（bilateral renal agenesisbilateral renal agenesis）2 2多囊肾（多囊肾（polycystic kidneyspolycystic kidneys）（婴儿型）（婴儿型）0.020.02膀胱外翻（膀胱外翻（bladder exstrophybladder exstrophy）0.030.0311PPT学习交流三、儿童死亡率三、儿童死亡率先天畸形是儿童期死亡的重要原因，在婴儿期25%的死亡原因
8、是严重的结构畸形；1 10岁间下降到20%；1015岁又下降到7.5。 12PPT学习交流结构畸形的发病率结构畸形的发病率发病率发病率自发流产自发流产 前三个月前三个月80808585 第二个三个月第二个三个月2525所有儿童所有儿童 出生时出现严重畸形出生时出现严重畸形2 23 3 后来出现的严重畸形后来出现的严重畸形2 2 轻度畸形轻度畸形1010 围产期死亡围产期死亡2525 出生后第一年死亡出生后第一年死亡2525 1 19 9岁死亡岁死亡2020 10 101414岁死亡岁死亡7.57.513PPT学习交流第二节第二节 出生缺陷的临床特征出生缺陷的临床特征一、出生缺陷的定义和分类一、
9、出生缺陷的定义和分类 简单畸形（简单畸形（simple abnormalitiessimple abnormalities）简单畸形可能是以遗传为基础的，也可能是非遗传性的。畸形学家将简单畸形分为畸形、变形、畸化和发育不良 14PPT学习交流畸形畸形 畸形（malformation）是某一器官或器官的某一部分原发性缺失，其基本原因是发育过程中的遗传缺陷，导致发育过程的阻滞或方向错误。常见的例子有包括房间隔缺损、室间隔缺损在内的先天性心脏病、唇裂或和腭裂、神经管缺损等。许多仅涉及单个器官的畸形显示呈多基因遗传，是基因和环境因子之间的交互作用的结果。多发性畸形更可能是由于染色体畸变。 15PPT学
10、习交流畸化畸化 畸化（disruption）是环境因子干扰了正常的发育过程导致器官或组织的异常，有时也称为继发性畸形，环境因子包括缺血（ischemia）、感染（infection）、外伤（trauma）根据定义，变形是非遗传性的，但遗传因素会成为变形发生的易感因子。16PPT学习交流变形变形 变形（deformation）是一种因为不正常的机械力扭曲牵拉正常的结构所形成的缺陷。例如由于羊水减少（oligohydramnios）或孪生使宫内拥挤或子宫异常而导致的髋部转位、畸形脚（talipes）。变形常发生于妊娠的后期，所以有进行治疗的可能，因为器官的基本结构是正常的。 17PPT学习交流发育
11、异常发育异常 发育异常（dysplasia）是细胞不正常地形成组织。这一异常可出现于机体所有特定的组织中，如有一种骨骼发育异常（thanatophoric dysplasia）是由于成纤维细胞生长因子受体（FGFR3）基因突变所致，患者全身骨骼都出现发育异常；相似地的一个例子是外胚层发育异常（ectodermal dysplasia），异常存在于由外胚层起源的多种组织中，如毛发、牙齿、皮肤、指甲等。大多数发育异常是由单基因缺陷引起的。 18PPT学习交流各种简单畸形的形成时期各种简单畸形的形成时期19PPT学习交流多发性畸形多发性畸形序列征序列征 序列征（sequence）是由单个因素引发的级
12、联反应（cascade）而导致的单一器官缺陷。20PPT学习交流如在Potter序列征（Potter sequence）发生中，羊水的慢性渗漏或胎儿尿液排除缺陷羊水过少（oligohydramnios），这导致胎儿压迫（fetal compression），表现为被压扁的面部特征（squashed facial features）、髋部转位、畸形脚、肺发育不全（pulmonary hypoplasia），新生儿常死于呼吸衰竭。21PPT学习交流PotterPotter序列征序列征22PPT学习交流综合征综合征 虽然综合征（syndrome）一词的使用十分宽泛，但在理论上，综合征是指已知致病病因
13、，并具有一定的可识别的畸形模式（pattern）。如染色体畸变引起的Down综合征、单基因缺陷引起的Van der Woude综合征等。 已认识的多发性畸形综合征有几千种，这在临床上称为畸畸形学（形学（dysmorphologydysmorphology），），根据关键的异常特征所建立的庞大数据库有助于多发性畸形综合征的临床诊断。尽管如此，还是有许多畸形不能进行诊断，也无法进行预测或再发风险评估。 23PPT学习交流关联征关联征 关联征（association）是指几种畸形在发生机制上并不能用上述的序列征、综合征发生的机制来解释，但又非随机地一起发生。关联征的名字通常是首字母缩略词，如VATE
14、R关联征是脊椎的（vertebral）、直肠的（anal）、气管食管（tracheoesophageal）、肾脏（renal）畸形的总称。一般认为，关联征的发生与遗传因素没有关系，所以再发风险低。 24PPT学习交流二、出生缺陷的诊断二、出生缺陷的诊断由于完全防止畸形的发生几乎是不可能的，故胎儿宫内早期诊断是预防的必要补充。随着医学的发展，越来越多的畸形可以在出生前作出明确诊断，有些畸形还可进行宫内治疗。曾生育过严重畸形儿的孕妇，多次发生自然流产、死胎、死产的孕妇，孕早期服用过致畸药物或有过致畸感染或接触过较多射线，长期处于污染环境及羊水过多或过少的孕妇，均应进行宫内诊断。 25PPT学习交流
15、产前出生缺陷的诊断方法主要包括产前出生缺陷的诊断方法主要包括通过羊膜囊穿刺吸取羊水分析胎儿的代谢状况、胎儿的染色体组成、基因是否有缺陷等；通过绒毛膜活检分析胚体细胞的染色体组成；在B超的引导下将胎儿镜插入羊膜腔中直接观察胎儿的体表；B超检查是一种简便易行且安全可靠的宫内诊断方法，可在荧光屏上清楚地看到胎儿的影像；将水溶性造影剂注入羊膜腔，便可在X线荧屏上观察胎儿的大小和外部畸形。脐带穿刺是在B超引导下于孕中期、孕晚期（1732周）经母腹抽取胎儿静脉血用于染色体或血液学各种检查。 26PPT学习交流第三节 常见的出生缺陷 一、神经管缺损一、神经管缺损脊髓裂（myeloschisis）、脊柱裂（s
16、pina difida） 无脑畸形（ancncephalus）27PPT学习交流各各种种类类型型脊脊柱柱裂裂示示意意图图 28PPT学习交流 位于腰骶部，外面有皮肤覆盖着，脊髓和脊神经通常是正常的，没有神经症状。n隐性脊柱裂隐性脊柱裂（spina bifida occulta） 29PPT学习交流隐性脊柱裂隐性脊柱裂隐性脊柱裂隐性脊柱裂30PPT学习交流n脊膜突出（脊膜突出（meningocele)meningocele)缺损涉及一两个脊椎，脊膜就从这个孔突出，在表面能看到一个用皮肤包着的囊。 31PPT学习交流脊髓脊膜突脊髓脊膜突脊髓脊膜突脊髓脊膜突32PPT学习交流脊髓裂由神经沟没有关闭而
17、形成的，神经组织很广泛地露在表面33PPT学习交流n阿阿-希畸形希畸形 (Arnold-Chiari malformation)脊髓脊膜突出常合并着延髓和一部分小脑向尾端移位到椎管。上位的颈神经根往往从其椎间孔的水平向着尾端固定在骶部的脊髓下降。由于枕骨大孔被延髓或小脑所阻塞，所以脊髓脊膜突出往往合并脑积水。这些异常的合并发生就叫做阿-希氏畸形。34PPT学习交流n无脑畸胎无脑畸胎(anencephalus)(anencephalus)神经管的头部没有合拢，出生时脑是一块露在外面的变性组织。这种缺损几乎总是通连到一个颈部开放的脊髓。35PPT学习交流头部具有特别的外观：头部具有特别的外观：眼向
18、前突出，没有颈部，脸面和胸部的表面处在一个平面上。 由于这种胎儿缺少吞咽的控制机构，所以妊娠 最后两个月的特点就是羊水过多。 36PPT学习交流神经管缺损的产前诊断神经管缺损的产前诊断孕1618周，抽取孕妇静脉血检测其血清AFP，AFP值高于标准为阳性。孕14 18周，可做超声波检查，一般可明确诊断。当孕母血清AFP两次结果阳性，而B超不能明确诊断时应做穿刺检查羊水AFP和乙酰胆碱酯酶，孕16 20周为最佳时间。孕20周后进行X线检查，可作为补充诊断。其他实验室检查作为辅助诊断。37PPT学习交流二、先天性心脏病二、先天性心脏病 胎儿时期心脏血管发育异常而致的畸形疾病，是少年儿童最常见的心脏病
19、。近年来，心血管外科进展迅速，绝大多数先天性心脏大血管畸形均能得到矫治，成功率逐步提高。38PPT学习交流先心病的病因先心病的病因多基因遗传所致的先心病（此类患者以心血管畸形为唯一的临床异常）染色体畸变所致先心病单基因遗传的先心病 39PPT学习交流先心病常见类型先心病常见类型房间隔缺损（atrial septal defect）室间隔缺损（ventricular septal defect）法洛氏四联症（tetralogy of Fallot）40PPT学习交流n房间隔缺损房间隔缺损（ASDASD）原始心房间隔在发生上吸收和融合时出现异常，左右心房之间仍残留未闭的房间孔。 41PPT学习交流
20、n室间隔缺损（室间隔缺损（VSDVSD）室间隔在胚胎期发育不全，形成异常交通，在心室水平产生左向右的血流分流，它通常是单独存在，但也可是某种复杂心脏畸形的组成部分。 42PPT学习交流n法洛氏四联症法洛氏四联症大血管圆锥动脉干转位的发育畸形，主要缺陷包括肺动脉狭窄、室间隔缺损，升主动脉骑跨及右心室肥厚。43PPT学习交流第四节第四节 出生缺陷的病理生理学出生缺陷的病理生理学一、出生缺陷的发生因素一、出生缺陷的发生因素遗传因素环境因素遗传与环境因素交互作用44PPT学习交流 6927769277新生儿中出生缺陷的病因分类新生儿中出生缺陷的病因分类病因类型病因类型病因类型病因类型数量数量数量数量百
21、分比百分比百分比百分比染色体畸变染色体畸变15715710.110.1单基因突变单基因突变48483.13.1家庭性因素家庭性因素22522514.514.5多基因遗传多基因遗传3563562323致畸剂致畸剂49493.23.2宫内因素宫内因素39392.52.5双胎或多胎因素双胎或多胎因素6 60.40.4其他未知因素其他未知因素66966943.243.2总计总计1549154910010045PPT学习交流遗传因素遗传因素染色体畸变染色体畸变染色体畸变的个体常发生智能发育不全和不育，最常见的畸形之一是神经管发育的缺陷。基因突变基因突变约5%的出生缺陷由基因突变引起，主要有：软骨发育不全
22、、肾上腺大、小头畸形、无虹膜、多囊肾、皮肤松垂症、睾丸女性化综合征等。46PPT学习交流常见出生缺陷的遗传方式常见出生缺陷的遗传方式遗传方式遗传方式畸形畸形单一系统畸形单一系统畸形中枢神经系统中枢神经系统脑积水（脑积水（hydrocephalushydrocephalus）XRXR巨脑畸形综合征（巨脑畸形综合征（megalencephalymegalencephaly）ADAD小头畸形（小头畸形（microcephalymicrocephaly）AD/ARAD/AR视觉系统视觉系统无虹膜（无虹膜（aniridiaaniridia）ADAD白内障（白内障（cataractcataract）AD/
23、ARAD/AR小眼畸形（小眼畸形（microphthalmiamicrophthalmia）AD/ARAD/AR肢体肢体短指畸形（短指畸形（brachydactylybrachydactyly）ADAD缺指畸形（缺指畸形（ectrodactylyectrodactyly）AD/AR/XRAD/AR/XR多指多指/ /趾畸形（趾畸形（polydactylypolydactyly）ADAD其他其他婴儿型多囊肾婴儿型多囊肾ARAR多发性畸形多发性畸形ApertApertADAD颅面畸形、并指颅面畸形、并指EECEECADAD外胚层发育异常、缺指、唇外胚层发育异常、缺指、唇/ /腭裂腭裂MeckelM
24、eckelARAR脑膨出、脑膨出、多指、多囊肾多指、多囊肾RobertsRobertsARAR唇唇/ /腭裂、海豹肢畸形腭裂、海豹肢畸形 Van der Woude Van der WoudeADAD唇唇/ /腭裂、先天性唇凹腭裂、先天性唇凹47PPT学习交流环境因素环境因素生物性致畸因子生物性致畸因子各种传染因子，风疹病毒、巨细胞病毒、单纯疱疹病毒、弓形体、梅毒螺旋体等，特别是病毒。48PPT学习交流n生物因子致畸机制生物因子致畸机制n穿过胎盘屏障直接作用于胚体n作用于母体和胎盘，引起母体发热、缺氧、脱水、酸中毒等间接地影响胚胎发育n干扰胎盘功能，破坏胎盘屏障，间接地影响胚胎发育49PPT学
25、习交流例如：风疹病毒例如：风疹病毒前4周受感染，致畸危险为61；5 8周时为26；910周时为6。n妊娠第6周感染病毒，产生白内障；n第9周感染产生耳聋；n第5 10周感染引起心脏畸形；n第6 9周感染引起牙釉缺损；n第4 6个月感染引起中枢神经系统的异常。50PPT学习交流弓形虫感染弓形虫感染 主要表现为眼的疾患，90有脉络膜炎，50 60有癫痫、小头和脑积水。51PPT学习交流物理性致畸因子物理性致畸因子辐射机械性压迫和损伤高温严寒微波52PPT学习交流辐射辐射电离辐射电离辐射有较强的致畸作用，如、和X射线（用于治疗的X线有致畸的危险）。 非电离性辐射非电离性辐射包括短波、微波及紫外线等，
26、其致畸作用较弱。53PPT学习交流各种组织对不同的放射性核素吸收量不同 胎儿对放射性核素的吸收程度还与胎龄有关 例如：孕妇必须用放射性碘进行诊断时，应在胎龄第56周之前进行，即在胎儿甲状腺分化之前完成。 54PPT学习交流致畸性药物致畸性药物 反应停曾导致大量海豹肢畸形儿诞生反应停曾导致大量海豹肢畸形儿诞生55PPT学习交流抗肿瘤药物抗肿瘤药物 如氨基喋呤可引起无脑、小头及四肢畸形；白血福恩、苯丁酸氮芥、环磷酰胺、6-巯基嘌呤等均能引起多种畸形。 56PPT学习交流抗生素抗生素 如孕期大剂量服用四环素可引起胎儿牙釉质发育不全，大剂量应用链霉素可引起先天性耳聋，大剂量应用新生霉素可引起先天性白内
27、障和短指畸形等。57PPT学习交流抗惊厥药物抗惊厥药物 如唑烷、乙内酰脲、三甲双酮有致畸作用。三甲双酮会造成胎儿智力低下、发育缓慢、面部发育不良、唇腭裂、房间隔缺损及两性畸形等。 58PPT学习交流抗凝血药抗凝血药 如苄丙酮香豆素、肝素也有致畸作用。苄丙酮香豆素可引起胎儿软骨发育不良，多表现为低出生体重及智力低下，中枢神经系统有异常。 59PPT学习交流碘剂碘剂 碘化钾可引起先天性甲状腺肿。丙硫氧嘧啶干扰胎儿甲状腺的形成，所以可引起先天性甲状腺肿 。60PPT学习交流激素类药物激素类药物 雄激素去甲睾丸酮衍生物用于避孕，可使女胎男性化，对男胎无不利影响；雌激素复合物氯菧酚胺可致畸，使非整倍体增
28、加，可出现椎骨、心脏、肢体的畸形；皮质激素有诱发缺肢、先天性心脏病；胰岛素可使神经管缺陷增多，还可造成先天性心脏病和肢体缺陷。61PPT学习交流“三废三废”、农药、食品添加剂和防腐剂、农药、食品添加剂和防腐剂多环芳香碳氢化合物亚硝基化合物烷基和苯类化合物农药如敌枯双重金属如铅、砷、镉、汞等。 62PPT学习交流酗酒、大量吸烟、吸毒、缺氧、严重营养不良酗酒、大量吸烟、吸毒、缺氧、严重营养不良例如：例如：每天吸烟10支的孕妇，其胎儿出现畸形的危险性增加90 63PPT学习交流n二、影响致畸发生的因素二、影响致畸发生的因素n孕妇对致畸因子的感受性，在个体之间存在着差异；n胎儿发育的不同阶段，对致畸因子的感受性不同，大多数致畸因子有其特定的作用阶段；n畸因子的作用机制有所不同；n致畸因子的损伤与剂量有关；n致畸因子的作用后果，包括胎儿死亡、生长发育延迟、畸形或功能缺陷。64PPT学习交流人人胚胚胎胎主主要要器器官官的的致致畸畸敏敏感感期期 65PPT学习交流TheEnd66PPT学习交流
