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1、恶性黑素瘤恶性黑素瘤大头医生大头医生编辑整理英文名称英文名称malignant melanoma别名别名恶性黑色素瘤；amelanotic malignantme lanoma；invasive malignant melanoma；malignant melanoma in situ；malignant melanoma of skin；黑素肉瘤；皮肤恶性黑瘤；侵袭性恶性黑色素瘤；无色素型恶性黑色素瘤；原位恶性黑色素瘤类别类别肿瘤科/皮肤肿瘤/黑素细胞肿瘤 ICD号号M8720/3 概述概述 恶性黑素瘤(malignant melanoma)又称皮肤恶性黑瘤(malignant melano
2、ma of skin)，是源于表皮正常黑素细胞或原有痣细胞的一种恶性肿瘤，虽较皮肤癌少见，但恶性程度高，进展迅速，病情险恶，预后极差。多发生于皮肤，居皮肤恶性肿瘤第3位(占6.8%20%)，国外统计约占所有恶性肿瘤的1%2%。黑色素瘤的发病率在过去的几十年中正逐步升高，最新诊断为黑色素瘤的患者遍及世界各地并以发病率每年3%8%的比例增多。黑色素瘤正成为皮肤的首位致死性疾病。概述概述恶性黑色素瘤的类型较多，因此，其临床表现亦各异，一般分为两类： 原位恶性黑色素瘤与侵袭性恶性黑色素瘤。 1.原位恶性黑色素瘤(malignant melanoma in situ) 组织学上，凡不典型性黑色素细胞限于
3、表皮及附属器上皮内时称为原位恶性黑色素瘤，其生物学行为属于良性，可分为3种类型： (1)恶性雀斑痣。 (2)浅表扩散性原位黑色素瘤： 表扩散性原位黑色素瘤(superficial spreading melanoma in situ)，本病又称湿疹样癌样原位黑色素瘤(pagetoid melanoma in situ)。概述概述 (3)肢端雀斑样原位黑色素瘤。 2.侵袭性恶性黑色素瘤(invasive malignant melanoma) 当病灶宽度增至45mm时，不典型黑素细胞巢常向下侵入真皮并具有恶性行为，此时称为侵袭性恶性黑色素瘤。分为4类： (1)恶性雀斑样痣性黑素瘤(lentigo
4、 maligna melanoma)是由恶性雀斑样痣发生侵袭生长而来，多见于老年人面部，常在原有损害的基础上出现一个或数个蓝黑色结节，表示已向真皮内侵袭性生长。虽然其整个生长过程较为缓慢，但一旦发展为恶性黑色素瘤，则其预后并不比其他型黑色素瘤好。概述概述转移多倾向于局部淋巴结，5年存活率为80%90%。 (2)浅表扩散性黑色素瘤(superficial spreading melanoma)系从浅表扩散性原位黑色素瘤发展而来，或称湿疹样癌性黑色素瘤(pagetoid melanoma)，有的损害发硬并出现丘疹或结节，有时呈疣状，如有溃疡和出血，则为晚期征象。5年存活率为70%。 (3)肢端雀斑
5、痣性黑色素瘤(acral lentiginous melanoma)发生于掌跖、甲床与甲周部位，尤其是足跖。损害表现为结节，极易破溃与出血。概述概述 (4)结节性黑色素瘤： (nodular melanoma)开始为隆起的斑块、结节或深在结节，黑色或青黑色，很快增大并有破溃，或增生如蕈样或菜花状。 (5)痣细胞恶变： 目前，关于痣细胞恶变的问题尚无一致意见，但可肯定，恶性黑色素瘤可发生于先天性痣细胞痣与发育不良性痣。 3.其他类型 无色素型恶性黑色素瘤(amelanotic malignantmelanoma)初为正常肤色丘疹或结节，以后增大成蕈状或菜花状，形似鳞癌。 流行病学流行病学 世界各
6、地均有，总发病率每年约为2/10万。白种人比有色人种多见。澳大利亚昆士兰的发病率最高，达每年16.4/10万。恶性黑素瘤占成人恶性肿瘤的1%3%，皮肤肿瘤的20%，尸检例的0.16%。国外统计约占所有恶性肿瘤的1%2%。黑色素瘤的发病率在过去的几十年中正逐步升高，最新诊断为黑色素瘤的患者遍及世界各地并以发病率每年3%8%的比例增多。黑色素瘤正成为皮肤的首位致死性疾病。恶性黑色素瘤好发于30岁以上的成人和老年人，儿童罕见。流行病学流行病学据统计。12岁以下儿童的发病者仅占所有恶性黑色素瘤的4.2%。起源于黑素细胞的恶性黑色素瘤多见于老年人，生长缓慢，恶性程度较低；起源于痣细胞者多见于较年轻的人，
7、生长迅速，恶性程度较高，易有早期转移。 我国较少见，但近年来与国外类似，有增加趋势。据上海市统计(19721979)，发病率男性每年为0.5/10万，女性每年为0.4/10万，占所有恶性肿瘤的0.2%。与19631965年统计(男性每年为0.26/10万，女性每年为0.36/10万)比较，近乎增加1倍。流行病学流行病学无性别差异，男女分别占46%52.4%和47.6%54%。多发生于30岁以上，随年龄增长而发病数增加，高峰年龄为4069岁，平均年龄为45.6岁。发育期前发病的只占0.3%0.4%。发病部位总的分布大约下肢25%稍多，躯干为25%，头颈略少于25%，上肢包括甲下12.5%，其余特
8、殊部位及原发部位不明者占12.5%。 病因病因 恶性黑色素瘤的病因迄今尚未完全清楚，可能有多方面的因素。 1.日光暴晒 各国流行病学研究通过与性别有关的皮损解剖学分布差异、移民研究、居住纬度和种族差异研究，提示： 阳光辐射是浅皮肤人种黑色素瘤的重要病因。黑色素瘤集中于间断性曝光位置，在持续避光部位呈散在分布。男性躯干，尤其是上背部是最多见的发生部位。而女性更多见于小腿和上背部。除恶性小痣外，各型黑色素瘤的头颈部累及少见。 病因病因 2.种族与遗传 在病例对照研究中，已明确一定表现型特征与黑色素瘤易患度有关。这些表现型包括： 浅色皮肤，易于晒伤，金色或红色头发，皮肤苍白，起雀斑，蓝色或绿色眼睛。
9、因而，白人恶性黑色素瘤的发病率较黑人高。同时部分恶黑也有家族发病史，有家族黑色素瘤的患者占所有患者的8%12%。有家族史者首次发病年龄较早，平均为41.916.6岁，而散发患者平均发病年龄为50岁。基因连锁性研究已明确家族性黑色素瘤基因位于9p21，细胞周期依赖性激酶阻滞药p161NK4a可能是肿瘤抑制性基因，在近50%，家族性黑色素瘤患者和25%散发患者中存在。病因病因有家族史者一般皮损较扁平，因而预后较好。当然对其密切随访有助于早期诊断。 3.性别和激素因素 内源性和外源性激素对黑色素瘤临床病程的可能影响已成为长期令人们感兴趣的问题。首先，青春期前很少发生黑色素瘤，此外，1期和2期黑色素瘤
10、患者中女性生存期长于男性。给动物注射雌激素可刺激黑色素瘤生长。人类黑色素瘤根据报道有雌激素和其前体的受体，给性激素对黑色素瘤的影响提供了重要的依据。到目前公开报道的研究仅少量显示，持续口服避孕药与黑色素瘤发生危险性有关。病因病因 4.黑色素细胞痣 长期的观察发现： 一部分黑色素瘤发生于获得性和先天性黑色素细胞痣。有研究推测约有1/3的黑色素瘤与残存痣有关。痣的测量(数目，全身或上肢)直接与黑色素瘤的危险度有关。已显示有家族黑色素瘤的个体如临床皮肤表面出现不典型痣(发育不良痣)将有形成黑色素瘤的潜在危险性。多中心前瞻对照研究显示： 孤立的发育不良痣使危险度升高2倍，而10个以上发育不良痣则使其危
11、险性增高12倍。痣的大小也与危险有关，5090个小痣与超过10个的大痣均使发展为黑色素瘤的危险性升高2倍。病因病因目前，这些数量和程度因素的相对重要性尚未确定。 5.肿瘤遗传学 根据临床、组织病理、免疫病理学、细胞遗传学，将黑色素细胞系统肿瘤分为5个阶段： 良性黑色素细胞痣；结构不良性痣；原发性恶性黑色素瘤，水平扩展期；原发性恶性黑色素瘤，垂直扩展期；转移性恶性黑色素瘤。在肿瘤发生中，出现具有生长优势的细胞克隆，形成克隆扩展。如Clark和其同事所推测，黑色素瘤进展的关键性步骤也许是从水平期向垂直期转化。病因病因这一步骤的重要意义在于同时获得了转移特性。水平期有少量具有生长优势的黑色素瘤细胞侵
12、犯真皮乳头。这些细胞被认为具有原位增殖，而不是聚集性生长。垂直期以黑色素瘤细胞的聚集性生长为标志，形成细胞巢或细胞结节。另外在50%以上的家族恶性黑色素瘤患者中检测到了抑癌基因P16突变。99%恶性黑色素瘤的发生与环境因素、基因突变及遗传因素作用的积累有关。 6.其他 创伤与刺激如不彻底的烧灼或活体检查，以及免疫功能低下、病毒感染、内分泌失调亦可为致病因素。发病机制发病机制 1.发病机制 黑瘤的发病机制还不清楚。在50%以上的家族恶性黑色素瘤患者中检测到了抑癌基因P16突变。99%恶性黑色素瘤的发生与环境因素、基因突变及遗传因素作用的积累有关。一些研究资料提示，其发生与下列因素有关： (1)痣
13、细胞痣恶变： 以往多认为皮肤MM来源于痣细胞痣特别是交界痣的恶变。近年来则认为皮肤MM虽与痣细胞痣有关，但非完全如此。MM细胞来源于皮内型真皮内痣细胞而非所谓交界型痣细胞。发病机制发病机制据统计，发生于躯干或四肢(掌、跖除外)的MM为35%50%，与原先皮内型真皮内痣细胞有关。无疑地原发性皮肤MM可起源于表皮中原有的黑素细胞和某些原已存在的先天性(常为大的，如先天性巨痣)和后天性皮内型痣细胞痣。但约1/3 MM患者无痣细胞痣史，如Clark(1969)曾在组织学上观察两组病例(各为209例和60例)，分别仅有20例(9.6%)和5例(8.3%)与痣细胞痣有关，再者，MM好发于面和头皮等曝光部位
14、。这不是痣细胞痣的好发部位。掌、跖部MM大多与痣细胞痣无关。发病机制发病机制因此，有人认为MM不完全与痣细胞痣有关。但任何痣包括色素性皮损，当突然发生增长加速，色素增深或变浅，周围出现不规则的色素晕，或色素脱失晕，发痒、刺痛、表面出现鳞屑、分泌、结痂、破溃、出血、脱毛，近旁出现卫星结节，或出现不明原因的区域淋巴结增大时，都应考虑是开始恶变的指征，需要严加注意。 (2)紫外线辐射： 反复照射290320nm波长的紫外线不仅可导致黑素细胞数量的增加，且可引起其质的变化。MM的发病率与阳光特别是紫外线的照射有关。发病机制发病机制挪威南方比北方MM的发病率几乎大2倍。据以色列统计，农业工人MM的发病率
15、(每年15.4/10万)较城市(每年1.7/10万)高；海岸地区(每年3.5/10万)较山区(每年2.0/10万)高。有人认为恶性雀斑样样痣型MM与阳光的直接照射有关，非曝光部位的结节型MM则可能因日光作用，曝光区皮肤释放一种物质进入血中(日光循环因子)，作用于非曝光部位皮肤的黑色素细胞所致。 (3)种族： 白种人比有色人种的MM发病率高。美国白种人的发病率每年可高达42/10万，而黑种人每年仅为0.8/10万。发病机制发病机制 (4)遗传： 患者家族成员中易患本病。Anderson(1971)报道22个家族中有74例患者。也有报道同卵双生患者。家族性患者的发病年龄较一般早10年左右。某些遗传
16、性皮肤病如着色性干皮病患者50%可发生本病。 (5)外伤与刺激： 本病常发生于头皮、手掌、足底等经常遭受摩擦部位，不少年轻女性患者常有多年前“点痣”史。有人统计10%60%患者有外伤史，包括压伤、刺伤、钝器伤、拔甲、烧伤或X线照射等。 (6)病毒感染： 发病机制发病机制有人在田鼠和人的MM细胞中发现病毒样颗粒。 (7)免疫反应： 本病多见于老年人，随年龄增长而发病率增加。另外，可有自行消退现象，说明本病的发生与患者机体免疫反应有一定关系。 2.组织病理 典型的黑瘤，镜下可见黑素细胞异常增生，在表皮内或表皮真皮界处形成一些细胞巢。这些细胞巢大小不一，并可互相融合。这种情况很少在色素痣中见到。巢内
17、黑素细胞的大小与形状，以及核的形状存在着不同程度的变异。有丝分裂(包括异常的有丝分裂)较良性色素痣更为常见。发病机制发病机制核仁通常呈嗜酸性的“鸟眼样”。在侵袭性黑瘤，可在真皮或皮下组织内见到黑瘤细胞。 (1)雀斑样痣型黑瘤： 在病变的褐色、棕色和黑色区域，表皮内黑素细胞形态有很大变异。在褐色区域，黑素细胞数量增多，有些细胞大小正常，有些较正常细胞大，有些是典型的或怪异的。所有的细胞均沿基底膜分布。在扁平的黑色区域，许多形态不同的黑素细胞取代了基底膜，沿表皮真皮交界面形成条带状，角蛋白细胞位于其上方，真皮乳头层在其下方。发病机制发病机制在表皮真皮交界面，可见显著的色素沉着及角化表皮萎缩，伴有广
18、泛的非典型黑素细胞增生。邻近的真皮乳头层常见密集的淋巴细胞和充满黑色素的巨噬细胞浸润。在真皮的某些区域，可见黑瘤细胞侵入，形成大的细胞巢，这些细胞巢与临床上所见的结节相对应。 (2)表浅扩散型黑瘤： 成群的黑素细胞均是恶性的，不像雀斑样痣型黑瘤那样，黑瘤细胞呈多型性。瘤体中略微隆起并有色素的部分，镜下可见表皮中有大的黑素细胞呈派杰样分布(Pagetoid distribution)。发病机制发病机制这些大的黑素细胞可单个或成巢出现。在瘤体的结节部分，镜下可见真皮中有密集的瘤细胞聚集。在侵袭区，也可见大的黑素细胞。这些细胞，胞浆丰富，含有分布规则的细小色素颗粒，整个细胞呈“布满尘土”样改变。偶尔
19、表浅扩散型黑瘤中的瘤细胞呈纺锤样。 (3)典型的结节型黑瘤： 瘤细胞起源于表皮真皮交界处，可分别向上方和下方侵入表皮和真皮，尤以向真皮侵入的倾向性大。在被侵袭的表皮外侧区域，不见非典型的黑素细胞瘤细胞，可表现为上皮样细胞或梭形细胞。发病机制发病机制 (4)肢端雀斑样痣型黑瘤： 在其斑块区，镜下可见基底层有大的黑素细胞增生，核增大，染色质类型不典型。胞浆充满黑素颗粒，树状突变长，可伸展到颗粒层。在丘疹或结节区，瘤细胞通常是梭形的，并扩展到真皮层。 3.病理分级 (1)按侵袭深度分级： Clark(1969)在研究了黑瘤侵袭深度与预后的关系后，根据侵袭深度将黑瘤分为5级。分级越高预后越差。 级：
20、瘤细胞限于基底膜以上的表皮内。 级： 发病机制发病机制瘤细胞突破基底膜侵犯到真皮乳头层。 级： 瘤细胞充满真皮乳头层，并进一步向下侵犯，但未到真皮网状层。 级： 瘤细胞已侵犯到真皮网状层。 级： 瘤细胞已穿过真皮网状层，侵犯到皮下脂肪层。 (2)接垂直厚度分级： Breslow(1970)研究了黑瘤垂直厚度与预后的关系，根据目镜测微器测量的黑瘤最厚部分(从颗粒层到黑瘤最深处的厚度)，将黑瘤分为5级： ?0.75MM、0.761.50MM、1.513.00MM、3.014.50MM和?4.50MM。发病机制发病机制发现厚度越大预后越差。这一显微分级法，以后被广泛采用，并被证实对判断预后具有重要价
21、值。 临床表现临床表现 恶性黑色素瘤好发于30岁以上的成人和老年人，儿童罕见。据统计。12岁以下儿童的发病者仅占所有恶性黑色素瘤的4.2%。起源于黑素细胞的恶性黑色素瘤多见于老年人，生长缓慢，恶性程度较低；起源于痣细胞者多见于较年轻的人，生长迅速，恶性程度较高，易有早期转移。 恶性黑色素瘤的早期表现是在正常皮肤上出现黑色损害，或原有的黑痣于近期内扩大，色素加深。随着增大，损害隆起呈斑块或结节状，也可呈蕈状或菜花状，表面易破溃、出血。临床表现临床表现周围可有不规则的色素晕或色素脱失晕。如向皮下组织生长时，则呈皮下结节或肿块。如向周围扩散时，尚可出现卫星状损害。 根据恶性黑色素瘤的发病方式、起源、
22、病程与预后的不同，可分为两大类，二者又可分为3型。 1.原位恶性黑色素瘤 (1)恶性雀斑痣： 恶性雀斑痣(lentigo maligna)少见，好发于6080岁男性，几乎均见于暴露部位，尤其是面部，少数可位于前臂或小腿。皮损开始为色素不均的斑疹，逐渐向周围扩大，直径可达数厘米。临床表现临床表现往往一边扩大，一边消退，边缘不规则，颜色呈淡褐色或褐色，其间常杂有暗棕色或黑色小点，而在自行消退区可见色素减退。损害生长缓慢，往往经数年或数十年，约有1/3损害发展为侵袭性恶性黑色素瘤。当皮损面积达46cm，原有损害部位出现硬结，标志已侵入真皮。 (2)浅表扩散性原位黑色素瘤： 本病是白人中最常见的恶性黑
23、色素瘤，约占70%，多见于中年人，可发生于任何部位皮肤，而尤常见于背上部与小腿。损害较恶性雀斑样样痣为小，直径很少超过2.5cm，常轻度或明显隆起，外形不规则，边缘常呈弧状或锯齿状，颜色互不一致，可呈黄棕色、棕色、淡红色甚至蓝色或黑色，同时混有灰白色。临床表现临床表现损害生长迅速，常在12年内即发展为真皮侵袭性生长，其特征是出现结节、溃疡或易出血，预后较差。 (3)肢端雀斑样原位黑色素瘤： 肢端雀斑样原位黑色素瘤(acral lentiginous melanoma in situ)多见于黑人与黄种人，国内报告也以此型为多见。发病可能与外伤有关。好发于掌跖、甲床和甲周无毛部位，尤其足跖。此瘤在
24、原位生长时间较短，很快发生侵袭性生长。早期皮损为深浅不一的色素增深斑，边缘不规则且不清楚。如病变位于甲母质，则甲及甲床可出现纵形色素条纹。临床表现临床表现 2.侵袭性恶性黑色素瘤 (1)结节性黑色素瘤： 结节性黑色素瘤(nodular melanoma)开始为隆起的斑块、结节或深在结节，黑色或青黑色，很快增大并有破溃，或增生如蕈样或菜花状。由于侵袭生长较快，故预后较其他型差。5年存活率为50%60%。 (2)痣细胞恶变： 目前，关于痣细胞恶变的问题尚无一致意见，但可肯定，恶性黑色素瘤可发生于先天性痣细胞痣与发育不良性痣。国内资料统计约有一半左右恶性黑色素瘤发生在痣细胞痣的基础上。临床表现临床表
25、现一般而言痣细胞痣恶变的指征是： 黑痣突然增大，隆起，色素加深，表面结痂，易于出血，自觉瘙痒或疼痛。大部分恶变是来源于交界痣或复合痣，偶可为皮内痣。 (3)恶性雀斑样样痣性黑素瘤： 恶性雀斑样样痣性黑素瘤(lentigo maligna melanoma)是由恶性雀斑样样痣发生侵袭生长而来，多见于老年人面部，常在原有损害的基础上出现一个或数个蓝黑色结节，表示已向真皮内侵袭性生长。虽然其整个生长过程较为缓慢，但一旦发展为恶性黑色素瘤，则其预后并不比其他型黑色素瘤好。临床表现临床表现转移多倾向于局部淋巴结，5年存活率为80%90%。 (4)浅表扩散性黑色素瘤： 浅表扩散性黑色素瘤(superfic
26、ial spreading melanoma)系从浅表扩散性原位黑色素瘤发展而来，或称湿疹样样癌性黑色素瘤(pagetoid melanoma)，有的损害发硬并出现丘疹或结节，有时呈疣状，如有溃疡和出血，则为晚期征象。5年存活率为70%。 3.无色素型恶性黑色素瘤(amelanotic malignant melanoma)，初为正常肤色丘疹或结节，以后增大成蕈状或菜花状，形似鳞癌。临床表现临床表现多见于女性，发展快，约有2/3可转移，转移后常不见原发灶。并发症并发症 黑血症。结节性恶性黑瘤病程进展快，常局部发展或沿淋巴管转移至淋巴结，以后经血循环转移至皮肤、内脏而引起黑血症、黑尿及恶病质，导
27、致死亡。实验室检查实验室检查 1.组织病理检查 可见黑素细胞异常增生，表皮内或表皮-真皮界处有细胞巢。核仁通常呈嗜酸性的“鸟眼样”。在侵袭性黑瘤，可在真皮或皮下组织内见到黑瘤细胞。 对于典型的黑瘤，一般HE染色切片病理学检查，即可明确诊断。但非典型的黑瘤，如无色素性黑瘤等，常需辅加一些特殊技术(如S-100和HMB-45免疫组化检查)才有助于诊断。 (1)恶性雀斑痣： 组织病理早期病变仅见表皮变薄或不变，基底层色素加深，但有些区域的色素可扩展到表皮的较上层，甚至达到角质层。实验室检查实验室检查基底层中黑色素细胞密度增高，排列不规则。真皮上层可有少许噬黑素细胞及轻度炎症浸润。比较成熟的损害中，则
28、可见变平的表皮内基底层中黑色素细胞密度明显增高。很多黑素细胞沿表皮真皮交界处任意排列，细胞细长呈梭形，核呈显著异性性，有的皱缩，有的远较正常者大。真皮上部除结缔组织日光变性外，常有明显带状炎症浸润，浸润范围可达周围正常表皮的下方，其中含大量噬黑素细胞。 (2)浅表扩散性原位黑色素瘤： 组织病理表皮棘层肥厚。实验室检查实验室检查在整个表皮内杂乱散布有相当一致而圆的黑素细胞。瘤细胞主要位于表皮下部，聚集成巢，似paget细胞，而表皮上部的瘤细胞则单个散布，其核不典型，染色深，胞质丰富，含有多少不等的黑素颗粒，几乎都无树枝状突。真皮内有噬黑素细胞与炎症细胞浸润，其浸润范围可超过病变而达到周围正常表皮
29、下方。 (3)肢端雀斑样原位黑色素瘤： 组织病理早期损害表皮棘层肥厚，基底层黑素细胞及黑素增多，只有灶性黑素细胞不典型，故易认为是良性病变。实验室检查实验室检查以后，瘤细胞偶呈梭形并出现于表皮上部，但多数病例可同时见梭形与圆形Paget细胞，且有时以后者占优势。黑素明显增多，以致在真皮浅层出现噬黑素细胞，并在角质层也可见有大块黑素颗粒聚集。 (4)恶性雀斑样样痣性黑素瘤： 组织病理早期仍具有恶性雀斑样样痣的特点。在深色皮损处取材时可见表皮基底细胞黑色素增多，整个基底层中可见奇形怪状的梭形黑色素细胞，其核有显著的异型性。在淡色皮损处取材时，基底层中可见多数大而异形的黑素细胞。实验室检查实验室检查
30、严重者这些异形细胞几乎全部代替了基底层细胞，有些瘤细胞聚集成簇，并已侵袭至真皮。真皮中的瘤细胞呈梭形，聚集成团，含黑色素量不多，而周围的巨噬细胞中则含有很多黑色素。瘤细胞常侵犯毛囊的外根鞘，具有诊断价值。真皮浅层胶原纤维常有嗜碱性变，在肿瘤周围可见带状炎症浸润。 (5)浅表扩散性黑色素瘤： 组织病理在侵袭性生长不明显时仍可见Paget细胞样黑色素细胞散布于表皮内，但在真皮乳头内亦见有上述细胞，表示已突破原位。实验室检查实验室检查侵袭性生长时，真皮内即出现瘤细胞结节。瘤细胞呈上皮细胞型、梭形细胞型、痣细胞样或混合存在。如以上皮细胞为主，可形成腺泡状结构，周围有细的胶原纤维环绕。在肿瘤病变的临近真
31、皮内可见带状炎症浸润。 (6)肢端雀斑痣性黑色素瘤： 组织病理早期损害的主要特点是不典型黑色素细胞以恶性雀斑样样痣性黑色素瘤的扩散方式向上移行，但其下方真皮内的胶原纤维无光线性改变。大多数不典型性黑色素瘤细胞聚集在基底层及其上方，但一些小的区域内出现类似浅表扩散性黑色素瘤的改变。实验室检查实验室检查以后则向真皮内侵袭性生长，转移快。 (7)结节性黑色素瘤： 组织病理瘤细胞侵犯真皮，并出现瘤细胞结节，但邻近表皮内无病变，间或在肿瘤旁可见少许表皮内病变，但一般不超过3个表皮突范围。 (8)痣细胞恶变： 组织病理黑痣的恶变通常最早发生在真皮表皮交界处，痣细胞呈异常增生，且痣细胞巢扩大互相融合。在痣细
32、胞巢之间常有异型黑色素细胞增生。异型黑色素细胞不仅在表皮内扩展，而且向真皮内侵袭性生长。在真皮内不出现成熟现象，常有核丝分裂象。实验室检查实验室检查偶然，痣细胞的恶变也可从真皮深部开始，但在其他部位仍可见残余的痣细胞。 (9)无色素型恶性黑色素瘤(amelanotic malignan melanoma)组织病理： 在HE染色切片中无明显黑色素可见，但多做切片或银染，仍能发现少数细胞含有黑色素。如用电镜检查或以新鲜组织作dopa反应则能证实黑素的存在。故无黑色素性恶性黑色素瘤并非没有黑色素，只是在常规染色中不能见到而已。 2.尿液检查 尿中出现大量黑素原及其代谢物而呈黑尿时，对黑瘤的确诊有帮助
33、。其他辅助检查其他辅助检查 X线摄片、B超、CT、MRI和放射性核素扫描等检查，有助于判断黑瘤有否肺、肝、肾、脑等内脏转移情况。 诊断诊断 1.诊断要点 临床上根据上述分型注意密切观察皮损变化，尤其应注意一些痣细胞痣恶变指征： 黑痣突然增大，隆起。色素加深发亮，周围发红。表面结痂。易出血。发生破溃。附近的淋巴结肿大。周围有卫星状损害。自觉瘙痒或疼痛。有时恶性黑色素瘤与交界痣或复合痣的鉴别诊断很困难，在诊断时应遵循如下原则，即在诊断上宁愿“过诊”，而不要“低诊”。对高度怀疑恶黑的皮损，目前主张小病灶全部切除(注意皮损的完整性)做活检，大病灶力争全部切除并做植皮术。诊断诊断有条件者可做冰冻切片快速
34、诊断，根据皮损侵袭性决定切除范围，及时治疗。目前尚无证据显示。活检可引起肿瘤种植与转移。 2.诊断 以组织学诊断为主，注意其结构的变化和细胞的不典型性，条件为： 瘤细胞的间变或异型性。主要是核增大而深染，细胞形态大小不一；交界活性： 真皮表皮交界处细胞不典型性增生，细胞发散不成巢，或巢与巢间互相融合，表皮突间的基底细胞层，有不典型黑色素细胞连续性增生；不典型瘤突破基底膜进入真皮；除Spitz痣外，所有的痣细胞痣在真皮内都无核分裂象，如有，常为恶性的征兆；瘤细胞散布表皮全层；细胞不成熟，即从真皮浅层至深层瘤细胞无逐渐变小变长现象；间质反应，在皮内痣的深层可见较多致密的网状纤维包围单个分散的痣细胞
35、，而恶性病变的间质反应较轻；黑色素形成增加；真皮带状炎症浸润；表面溃疡形成。诊断诊断在以上10项诊断条件中，以前5项更为重要，而后5项为参考条件。免疫组织化学 核仁组成区银染色(AgNORS)： 恶性黑色素瘤中，大部分瘤细胞核内可见多个清晰的银染色阳性的黑色小点，为鉴别良恶性黑色素瘤的一个辅助指标。 S-100蛋白： 对痣细胞来源的痣细胞痣及黑色素瘤多呈阳性反应。也可见于周围神经鞘瘤、软骨瘤、骨肉瘤和内脏肿瘤。 恶性黑色素瘤单克隆抗体： 目前最有应用价值的是HMB-45，阳性率较高，但对真表皮交界处痣细胞也起反应，故不能用于浅表黑色素瘤与交界痣的鉴别。诊断诊断 NSE： 对脑神经元、皮肤的周围
36、神经组织呈明显的特异性染色，对无黑色素性黑色素瘤是一种较好的标记蛋白。 3.转移及预后 恶性黑色素瘤的转移极为常见： 一般先经淋巴转移，血路转移出现晚但很广泛，最常见者为肺、脑、消化道及皮肤。约有2%6%的转移灶发现不了原发皮损，可能为原发皮损消退或较为隐蔽。推测恶性黑色素瘤的预后必须靠多种因素的综合分析。临床上影响预后的因素有： 发病部位，位于肢体有毛部位的肿瘤比位于躯干或头领部者好；性别，女性比男性好；其他因素有年龄、损害的大小与有无破溃等。鉴别诊断鉴别诊断 恶性黑瘤应注意与色素痣、色素型基底细胞癌、色素性脂溢角化病、皮肤纤维瘤或硬化性血管瘤(sclerosing hemangioma)等
37、鉴别。甲下黑瘤尚须与陈旧性甲下血肿相区别。 1.浅表扩散性原位黑色素瘤 (1)交界痣： 痣细胞不向表皮上部扩展，核无不典型性，侧缘界清楚，真皮上部无明显炎症细胞浸润。 (3)乳房外湿疹样样样癌： Paget细胞大都单个散在，附属器上皮亦常受累。瘤细胞内含有酸性黏多糖，故胞质轻度嗜碱，且常见空泡化，对癌胚抗原染色阳性。鉴别诊断鉴别诊断 (3)Bowen病： 生发层内常见角化不良，基底层通常保持完整。瘤细胞对抗角蛋白抗体染色阳性，而对S-100蛋白染色阴性。 2.肢端雀斑样原位黑色素瘤 掌跖交界痣： 损害小于4mm，对称，界限清楚。表皮内痣细胞以巢状排列为主，少数单个散在。圆形或卵圆形，仅少数有融
38、合倾向。角质层内可有少数黑素细胞团，但较小，小于5个细胞，并有散在黑素沉积。黑素细胞无异型及核丝分裂象。 治疗治疗 手术切除是黑瘤的主要治疗手段，化疗、放疗以及免疫疗法等仅作为手术的辅助或作为无法手术的晚期病人的姑息性疗法。恶性黑色素瘤的早期诊断和及时合理治疗仍是一项重要的研究课题。及早局部切除仍是争取治愈的最好方法，化疗仅适于晚期患者，免疫疗法仍处于试用阶段。 1.手术治疗 对原位肿瘤，彻底切除是唯一最佳方案。皮损深度1cm者建议切除0.51cm边缘正常皮肤；皮损2.0mm切除1.0cm；皮损深度2cm者应切除3cm范围。治疗治疗关于切除范围，目前仍存争议，对患者应根据具体个体及部位来定，尤
39、其是进行快速切片组织学检查以确定周边有无残留细胞，进一步决定切除范围。结节性恶黑切除达筋膜，肢端型恶黑。有时还需截肢。大面积切除，常需植皮。另外，肿瘤转移灶如肺、消化道、脑等处病灶切除可缓解局部症状。 手术治疗包括原发灶切除、区域淋巴结处理及创面修复三方面问题。原发灶的切除范围是将原发肿瘤及其周围5cm范围内的皮肤、皮下组织和深筋膜一并切除；对甲下或远端指、趾节的黑瘤行患指或趾的掌指或跖趾关节离断，对近端指或趾节的黑瘤行患指或趾的掌腕或跖跗关节离断。治疗治疗 对临床上已有一组区域淋巴结转移，应在切除原发灶的同时或之后23周行治疗性淋巴结清扫术(therapeutic lymphoid diss
40、ection，TLND)。有研究表明，该期施行淋巴结清扫者，5年生存率为16.4%，显著大于不施行者(0.0%)。发生于头颈部的黑瘤，尤其是前额、颊部和耳等处的黑瘤，除了施行标准的颈淋巴结清扫外，尚应切除腮腺浅叶。对颈部和头皮后部的黑瘤，应将病灶连同颈后淋巴结一并切除，同时施行标准的颈淋巴结清扫术。 治疗治疗对上肢的黑瘤，应行包括胸小肌整块切除的腋部淋巴结清扫术。下肢黑瘤，应施行包括股淋巴结、腹股沟浅淋巴结、髂深淋巴结和闭孔淋巴结在内的髂腹股沟淋巴结清扫术。 对发生于躯干部位的黑瘤，有作者主张可将病灶与区域淋巴结做连续整块切除，以防在原发灶至区域淋巴结之间发生“途中转移”。 对已出现多区域淋巴
41、结和(或)远处转移，一般认为此时施行淋巴结清扫术并不能显著提高5年生存率。但仍有作者认为，如病人情况允许也可施行包括区域淋巴结清扫在内的手术治疗，这样可起到减少瘤体负荷，强化化疗、放疗和免疫疗法效果，减轻症状作用。治疗治疗 临床上无区域淋巴结转移体征，是否应施行选择性淋巴结清扫(selective lymphniod dissection，ELND)或预防性淋巴结清扫(prophylactic lymphoid dissection，LPNI)，意见尚未统一。有赞成者也有反对者，但更多的作者认为应综合考虑多种因素来确定。根据这些作者提供的资料，可将此标准归纳为： 在病变厚度为0.75MM以内者
42、，不需做预防性淋巴结清扫手术；厚度在0.761.50MM之间者，应根据病人年龄、性别、肿瘤部位、各项有预后参考意义的病理指标及淋巴清扫手术可能给病人造成的病残程度，做选择性的预防性淋巴结清扫术；对厚度在1.51mm以上者，除高龄、有其他手术禁忌情况、原发灶在躯体中线、可能的淋巴结转移部位难于确定者外，应常规做预防性淋巴结清扫手术。治疗治疗由于对原发灶的切除范围趋向保守，小的黑瘤切除后，可通过分离创缘，直接缝合修复创面。黑瘤较大，创面不能直接缝合修复者，多主张用皮片移植封闭创面，这样有助于及时发现局部复发。在一些特殊部位，如面部、足底负重区等处，出于美容和功能需要，可采用皮瓣修复。病变组织切除后
43、，局部出现凹陷畸形者，也可用肌皮瓣修复创面。需要说明的是，皮瓣较厚，局部复发时不易察觉，因此选择时应慎重。 2.选择性淋巴结切除(ELND) 肿瘤引流区的淋巴结清除可切断肿瘤转移途径，但另一方面由于肿瘤转移可有多种途径，且淋巴结的过多切除还可降低局部免疫力，引起局部的许多并发症。治疗治疗如诊断时已可触及引流区淋巴结肿大，则已有70%85%患者出现远端转移。皮损深度1mm时很少转移无须进行ELND，皮损4mm时生存率极低，ELND意义不大。而皮损深度在14mm时是否实施ELND方案仍存争议。目前在切除肿瘤时注射一种特殊染料或放射性示踪物质来确定最近引流淋巴结中有无黑色素细胞，如无则不需进一步手术
44、，如有则应切除余下的淋巴结。 3.化疗 适于已有转移的晚期患者，可使症状得到缓解，但远期效果不令人满意。治疗治疗最有效的单一化疗药物是达卡巴嗪(dacarbazine DTIC)，可达20%缓解率，其他药物亚硝基脲(BCNU)的有效率为10%20%。替莫唑胺(temozolamide)是一新型抗肿瘤药，也有较肯定的效果，可有21%的有效率，尤其对中枢系统转移患者。联合化疗常采用顺铂、达卡巴嗪(DTIC)、卡莫司汀(BCNU)、他莫西芬、长春新碱、放线菌素D、环磷酰胺、甲氨蝶呤、氟尿嘧啶(5-Fu)等联合化疗，化疗原则是进行长期间歇疗法。 4.免疫疗法 激活杀伤细胞的淋巴因子如IL-2等注射，或
45、特异性基因免疫治疗均在进一步的研究观察中，具有一定的应用前景。治疗治疗据报道，大剂量的干扰素-2-2b可提高皮损深度超过4mm的恶黑生存率至37%(原为26%)，并延长1年的生存期。干扰素-2-2b皮下小剂量长期注射可降低皮损深度1.5cm恶黑的转移并延长生存期。干扰素与化疗药的联合应用可延长缓解期，干扰素(INF-)与阿地白介素(IL-2)联合化疗法应用可使总有效率达57%。但免疫疗法的远期效果仍需进一步研究。 除干扰素(INF-)与阿地白介素(IL-2)外。如针对GD2和GD3单克隆抗体通过识别黑色素相关抗原来诱导机体的免疫反应来起到治疗作用。治疗治疗黑色素瘤疫苗也是通过刺激黑色素相关抗原
46、引发特异性免疫反应，辅助BCG可提高其总有效率。通过基因转染来增强抗原表达也是目前治疗的研究方向。此外，用树突状细胞产生的疫苗可激发宿主的抗肿瘤免疫。以上新型治疗方法正在研究中，不久的将来可用于临床。 5.放射疗法 对期患者减轻内脏转移引起的压迫症状有相当价值。中枢神经系统的转移灶用放射疗法结合皮质类固醇激素效果也较好。骨骼转移引起的疼痛经放疗后有明显缓解效果。治疗治疗 6.物理疗法 应用于不适合手术或早期浅表型和雀斑样痣型患者，可用二氧化化碳激光、液氮冷冻去除肿瘤。黑瘤对放射线不敏感，仅偶尔用于骨、脑等转移灶的姑息性治疗，或与其他疗法合用。 7.热疗 本法联合局部转移灶淋巴结切除术，指在单个
47、肢体输入含氧量高的外源性血液，并在局部高热环境下(4041)注入高浓度化疗药苯丙氨酸氮氮氮芥(左旋苯丙胺酸氮芥)。此法用于肢端恶性黑色素瘤的治疗，但效果尚不完全肯定。 总之，目前恶黑治疗仍不理想，期患者采取比较彻底的手术切除，力争达到治愈，期转移患者使用综合疗法，以期达到缓解、延长存活时间和减轻患者痛苦的目的。治疗治疗治疗必须个体化，考虑到患者的年龄、医疗条件、患者本人与其家人的期望。 预后预后 期患者的预后主要与皮损浸润深度有关系： 原位皮损生存率100% 皮损深度0.76mm的5年死亡率2%4% 皮损深度在0.761.49mm间5年生存率约为86%90% 皮损深度在1.503.99mm间5年生存率约为66%70% 皮损深度超过4mm的5年生存率约为53%55% 原位肿瘤的平均生存率为80%，如局部淋巴结受累则生存率为30%35%，远外转移者仅有10%生存率。在转移过程中可出现原发皮损的自行消退。预防预防 对疑有恶变的皮损应早期进行检查，对其高危因素进行评估，开展定随访和自查。谢谢大家！谢谢大家！by 大头医生
