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1、肺结核合并其他感染的肺结核合并其他感染的处理原则处理原则何礼贤何礼贤复旦大学附属中山医院复旦大学附属中山医院肺结核合并其他感染的临床类型肺结核合并其他感染的临床类型l1 肺结核致肺结构破坏继发感染肺结核致肺结构破坏继发感染 空洞或支扩张继发细菌、曲霉感染空洞或支扩张继发细菌、曲霉感染l2 肺结核患者医院获得性肺炎肺结核患者医院获得性肺炎l3 免疫抑制宿主并发结核和其他病原体免疫抑制宿主并发结核和其他病原体混合感染混合感染l4 肺结核合并肺结核合并COPD急性加重急性加重肺结核合并其他感染的处理原则肺结核合并其他感染的处理原则l确立诊断确立诊断 临床表现临床表现 影像学影像学 病原学：病原学：最
2、难最难，有时需要侵袭性技术，有时需要侵袭性技术l抗结核与抗其他微生物治疗联合：抗结核与抗其他微生物治疗联合： 取决于结核病的活动性取决于结核病的活动性l经验性治疗与靶向性治疗的结合与统一经验性治疗与靶向性治疗的结合与统一l参考指南和当地的耐药监测资料参考指南和当地的耐药监测资料l应用应用PK/PD理论指导临床治疗方案的制定理论指导临床治疗方案的制定与实施与实施抗感染经验性治疗与靶向治疗的抗感染经验性治疗与靶向治疗的结合与统一结合与统一什么是经验性治疗什么是经验性治疗（empiric therapy）某类（种）感染病原谱及其流行病学分布规律某类（种）感染病原谱及其流行病学分布规律临床病情临床病情
3、严重程度严重程度免疫状态免疫状态用药限制因素（肝、肾功能）用药限制因素（肝、肾功能）抗生素知识抗生素知识当地耐药情况当地耐药情况循征医学证据循征医学证据经验性治疗虽属无奈，但绝对是必须的经验性治疗虽属无奈，但绝对是必须的临床微生物诊断技术发展滞后临床微生物诊断技术发展滞后某些部位的感染非创伤性手段难以获得某些部位的感染非创伤性手段难以获得无污染诊断标本无污染诊断标本临床感染本身的复杂性和某些不确定性临床感染本身的复杂性和某些不确定性为改善预后，任何感染特别中重症感染为改善预后，任何感染特别中重症感染都必须及早抗菌治疗都必须及早抗菌治疗经验性抗菌治疗的不足经验性抗菌治疗的不足抗生素选择盲目性较大
4、，增加选择性抗生素选择盲目性较大，增加选择性压力，也造成资源浪费压力，也造成资源浪费临床判断与决策难度大，受个人因素临床判断与决策难度大，受个人因素影响影响给不规范行为留下空隙给不规范行为留下空隙当前病原学诊断中存在的问题当前病原学诊断中存在的问题不重视，送检率低不重视，送检率低标本采集不规范标本采集不规范实验室设备和技术落后，观念陈旧实验室设备和技术落后，观念陈旧临床与实验室缺少沟通临床与实验室缺少沟通临床医师不会分析细菌培养和药敏报告临床医师不会分析细菌培养和药敏报告强调几点强调几点抗生素使用前留取基本的和必要的标本抗生素使用前留取基本的和必要的标本细菌培养要求定量或半定量，不要仅作细菌培
5、养要求定量或半定量，不要仅作定性定性肺部感染患者侵袭性诊断技术的应用肺部感染患者侵袭性诊断技术的应用药敏试验标准化药敏试验标准化经验性治疗要求广谱覆盖不等于经验性治疗要求广谱覆盖不等于“大万能大万能”根据不同类型感染病原谱的流行病学分布：根据不同类型感染病原谱的流行病学分布： 晚发晚发 VAPMDR-GNB、MRS、Lp BSI葡萄球菌、念珠菌、葡萄球菌、念珠菌、GNB结合当地耐药资料结合当地耐药资料参考先期用药情况参考先期用药情况宿主状况和药物不良反应宿主状况和药物不良反应经验性治疗向靶向治疗转换的意义经验性治疗向靶向治疗转换的意义及时经验性治疗以改善预后与靶向治疗避及时经验性治疗以改善预后
6、与靶向治疗避免选择性耐药之间找到的结合点和平衡点免选择性耐药之间找到的结合点和平衡点一个目标两步走！同一治疗两步实施！一个目标两步走！同一治疗两步实施！是对传统处方原则与习惯的重大修正是对传统处方原则与习惯的重大修正有助于澄清目前抗菌治疗的诸多混乱有助于澄清目前抗菌治疗的诸多混乱临床治疗反应的评价指标问题临床治疗反应的评价指标问题SIRS的诊断指标器官感染的相应表现的诊断指标器官感染的相应表现肺炎的评价还包括：意识水平、痰的性肺炎的评价还包括：意识水平、痰的性状、氧合状况、气道阻力、肺顺应性等，状、氧合状况、气道阻力、肺顺应性等，影像学改善常常较迟，不能作为主要参影像学改善常常较迟，不能作为主
7、要参考指标考指标发热是重要指标，但不要看成唯一指标发热是重要指标，但不要看成唯一指标参考病原学检查参考病原学检查改用窄谱抗菌治疗出现病情反复怎么办改用窄谱抗菌治疗出现病情反复怎么办?原因原因1.病原学诊断结果的特异性和敏感性存在问题病原学诊断结果的特异性和敏感性存在问题2.存在或新出现其他部位感染存在或新出现其他部位感染3.其他：药物反应其他：药物反应处理处理根据可能的原因给予相应处理根据可能的原因给予相应处理肺部感染的重要国际指南肺部感染的重要国际指南IDSA/ATS2007 IDSA/ATS2007 关于关于CAPCAP经验抗菌治疗的推荐方案经验抗菌治疗的推荐方案病人情况病人情况优选抗菌治
8、疗意见优选抗菌治疗意见门诊门诊 1、原来健康者、原来健康者 最近最近3月内未用过抗生素月内未用过抗生素 2、合并症（慢心、肺、肝、肾、合并症（慢心、肺、肝、肾 疾病，糖尿病，肿瘤等）或疾病，糖尿病，肿瘤等）或 最近最近3月内应用过抗生素月内应用过抗生素 A 大环内酯类大环内酯类B 多西环素多西环素A 呼吸喹诺酮呼吸喹诺酮(莫西、吉米、左氧莫西、吉米、左氧750mg)B 新大环内酯类新大环内酯类+ -内内酰酰胺胺类优选类优选高剂量阿高剂量阿 莫西林莫西林/克拉维酸或头孢曲松、头孢呋辛、克拉维酸或头孢曲松、头孢呋辛、多西环素多西环素3 3、大环内酯高水平耐药、大环内酯高水平耐药(MIC16(MIC
9、16g/mlg/ml)Sp)Sp菌株高感染率菌株高感染率( (2525) )地区，地区， 无合并症无合并症CAPCAP考虑采用考虑采用(2)(2)所列药物所列药物病人情况病人情况优选抗菌治疗意见优选抗菌治疗意见住院住院(非非ICU) A. 呼吸喹诺酮类呼吸喹诺酮类B. 新大环内酯类新大环内酯类+-内内酰酰胺胺类类（头孢噻（头孢噻 肟、头孢曲松、氨苄西林肟、头孢曲松、氨苄西林/舒巴舒巴;选择性病例应用厄他培南）；选择性病例应用厄他培南）；多西环素可代替大环内酯类；多西环素可代替大环内酯类；青霉素过敏者用呼吸喹诺酮青霉素过敏者用呼吸喹诺酮。注意喹诺酮类的合理应用注意喹诺酮类的合理应用l在在CAP未
10、排除肺结核时尽量不应用喹诺酮类抗未排除肺结核时尽量不应用喹诺酮类抗菌药物。国际上已有不少报道，由于不确当使菌药物。国际上已有不少报道，由于不确当使用喹诺酮类导致肺结核诊断延误。用喹诺酮类导致肺结核诊断延误。l喹诺酮类治疗结核病必须严格掌握适应症，仅喹诺酮类治疗结核病必须严格掌握适应症，仅适用于复治（特别是耐药）结核病和敏感非结适用于复治（特别是耐药）结核病和敏感非结核分枝杆菌病的治疗，不应用于所谓核分枝杆菌病的治疗，不应用于所谓“重症重症”或或“疗效不佳疗效不佳”的初治结核病。的初治结核病。病人情况病人情况优选抗菌治疗意见优选抗菌治疗意见ICU 通常情况通常情况 特殊考虑特殊考虑 铜绿假假单胞
11、菌胞菌 -内内酰酰胺胺类类(噻肟噻肟、曲松、氨、曲松、氨苄苄西林西林/舒巴坦舒巴坦)+阿奇霉素阿奇霉素/呼吸呼吸喹诺酮类喹诺酮类呼吸呼吸喹诺酮喹诺酮+氨曲南氨曲南(青霉素过敏青霉素过敏)A. 抗假单胞菌抗假单胞菌-内内酰酰胺胺类类+环环丙沙星丙沙星B. 抗假单胞菌抗假单胞菌-内内酰酰胺胺类类+氨基糖苷氨基糖苷类类（老年人慎用）（老年人慎用）+阿奇霉素阿奇霉素C. 抗假单胞菌抗假单胞菌-内内酰酰胺胺类类+氨基糖苷氨基糖苷类类+抗肺球抗肺球喹诺酮喹诺酮类类。青霉素。青霉素过过敏者以氨曲南代替上述敏者以氨曲南代替上述-lact万古霉素或利奈万古霉素或利奈唑唑胺胺CA-MRSACA-MRSAATS/I
12、DSA2005 推荐推荐HAP、VAP的最初经验型治疗：的最初经验型治疗：无无MDR已知危险因素、早发性、任何严重度已知危险因素、早发性、任何严重度可能病原体可能病原体推荐抗菌药物推荐抗菌药物肺炎链球菌肺炎链球菌流感嗜血杆菌流感嗜血杆菌MSSA敏感的敏感的EGNG 大肠大肠 肺克肺克 变形变形 沙雷沙雷头孢曲松、或左氧、头孢曲松、或左氧、莫西、环丙、或氨苄莫西、环丙、或氨苄西林西林/舒巴坦，或厄他舒巴坦，或厄他培南培南 肺克 变形 沙雷ATS/IDSA2005 推荐推荐HAP/VAP的最初经验性治疗：的最初经验性治疗：晚发、晚发、MDR危险因素和所有重症肺炎危险因素和所有重症肺炎MDR 铜绿（
13、铜绿（PA） 产产ESBL肺克肺克 不动杆菌不动杆菌抗抗PA头孢（头孢（CEF、CTD），），或抗或抗PA碳青霉烯类，或碳青霉烯类，或-lact/酶抑制酶抑制剂（剂（P/T） +抗抗PA-FQs（环丙、左氧），或环丙、左氧），或AMG（阿米卡星、庆大、妥布）阿米卡星、庆大、妥布） MRS利奈唑胺或万古利奈唑胺或万古军团菌军团菌MAL或或FQsAJRCCM 2005；171：3882005 ATS 指南指南MDRMDR引起引起引起引起HAPHAP、HCAPHCAP和和和和VAPVAP的危险因素的危险因素的危险因素的危险因素 先前先前先前先前90d90d90d90d内接受过抗菌药物内接受过抗菌药物
14、内接受过抗菌药物内接受过抗菌药物 住院住院住院住院5d5d5d5d 在社区或特殊医院病房中存在高频率耐药在社区或特殊医院病房中存在高频率耐药在社区或特殊医院病房中存在高频率耐药在社区或特殊医院病房中存在高频率耐药 HCAPHCAPHCAPHCAP存在危险因素存在危险因素存在危险因素存在危险因素 最近最近最近最近90d90d90d90d内住院内住院内住院内住院2 2 2 2次次次次 居住在护理之家或扩大护理机构居住在护理之家或扩大护理机构居住在护理之家或扩大护理机构居住在护理之家或扩大护理机构 家庭静脉治疗（包括抗菌素药物）家庭静脉治疗（包括抗菌素药物）家庭静脉治疗（包括抗菌素药物）家庭静脉治疗
15、（包括抗菌素药物） 30d30d30d30d内慢性透析治疗内慢性透析治疗内慢性透析治疗内慢性透析治疗 家庭伤口护理家庭伤口护理家庭伤口护理家庭伤口护理 家庭成员携带家庭成员携带家庭成员携带家庭成员携带MDRMDRMDRMDR病原体病原体病原体病原体 免疫抑制性疾病和免疫抑制性疾病和免疫抑制性疾病和免疫抑制性疾病和/ / / /或治疗或治疗或治疗或治疗晚发或晚发或MDRMDRHAP,VAP,HCAPHAP,VAP,HCAP最初经验性抗生素最初经验性抗生素静脉给药剂量静脉给药剂量抗生素抗生素剂量剂量抗生素抗生素剂量剂量抗抗PA头孢类头孢类氨基糖苷类氨基糖苷类 CEF1.0-2.0 q8-12h G
16、M7mg/kgd CTD2.0 q8h TBM7mg/kgd碳青霉烯碳青霉烯 AMK20mg/kgd IMP0.5q6h或或1.0q8h抗抗PA-FQS MEP1.0q8h LVF750mg qd CIP400mg q8h -L/ -LAI万古霉素万古霉素15mg/kg q12h PiP/Taz4.5 q6h利奈唑烷利奈唑烷600mg q12h2323IDSA2008关于（肺）曲霉病的推荐治疗关于（肺）曲霉病的推荐治疗（1）类类 型型治治 疗疗评评 述述首选首选另换另换侵袭性肺曲霉病侵袭性肺曲霉病VCZ(6mg/kg iv q12h1d,随后随后4mg/kg iv q12h;口服剂量口服剂量2
17、00mg q12h)L-AMB(35mg/kg*d iv), ABLB(5mg/kg*d iv),CPF(70mg/d IV,以后以后50mg/d iv)MCF(100150mg iv,?)PCZ(200mg qid,以后以后400mg bid po)ITCZ（剂量取决于剂型）剂量取决于剂型）缺少临床资料，初始缺少临床资料，初始联合治疗不常规推荐；联合治疗不常规推荐；增加或转换另一类型增加或转换另一类型药在具体病人补救治药在具体病人补救治疗时可以考虑疗时可以考虑2424IDSA2008 推荐推荐(肺肺)曲霉病的推荐治疗曲霉病的推荐治疗（2）类类 型型治治 疗疗评评 述述首选首选另换另换慢性坏死
18、性肺慢性坏死性肺曲霉病曲霉病(亚急性亚急性侵袭性肺曲霉侵袭性肺曲霉病病)类似侵袭性类似侵袭性类似侵袭性类似侵袭性因为需要很长疗程，因为需要很长疗程，在经过一段时间的静在经过一段时间的静脉给药后，应考虑转脉给药后，应考虑转换为口服三唑类药物换为口服三唑类药物如伏立康唑、伊曲康如伏立康唑、伊曲康唑唑过敏性气管肺过敏性气管肺曲霉病曲霉病ICZVCZ(200mg q12h po)或或PCZ(400mg bid po)激素是治疗的基石，激素是治疗的基石，ICZ具有减少激素剂具有减少激素剂量的作用量的作用2525动物模型研究动物模型研究AmpB治疗曲霉病呈现剂量治疗曲霉病呈现剂量-效应关效应关系，但临床研
19、究未能证明，而高剂量组毒副反应系，但临床研究未能证明，而高剂量组毒副反应发生率增加发生率增加卡泊芬净在常规治疗不能耐受或抵抗的病例有效卡泊芬净在常规治疗不能耐受或抵抗的病例有效率可达率可达40%；在侵袭性肺曲菌病较播散性曲菌病；在侵袭性肺曲菌病较播散性曲菌病疗效高（疗效高（50%对对23%），药物相关肾、肝毒性发），药物相关肾、肝毒性发生率生率 MIC青霉素青霉素头孢菌素头孢菌素单酰胺单酰胺碳青霉烯类碳青霉烯类大环内酯类大环内酯类克林霉素克林霉素氟胞嘧啶氟胞嘧啶Peak: MIC氨基糖甙氨基糖甙喹诺酮喹诺酮酮内酯酮内酯两性霉素两性霉素B甲硝唑甲硝唑AUC: MIC链阳霉素链阳霉素替考拉宁替考拉
20、宁万古霉素万古霉素四环素四环素阿奇霉素阿奇霉素喹诺酮喹诺酮氟康唑氟康唑恶唑烷酮恶唑烷酮PK/PD参数参数依据依据PK/PD抗菌药物分类抗菌药物分类浓度依赖性浓度依赖性时间依赖性时间依赖性与时间有关、但抗菌与时间有关、但抗菌活性持续时间较长活性持续时间较长对致病菌的杀菌作对致病菌的杀菌作用取决与峰浓度用取决与峰浓度抗菌作用与同细菌接抗菌作用与同细菌接触时间密切相关触时间密切相关时间依赖且时间依赖且PAE或或T1/2较长较长 氨基糖苷类、氟喹诺酮类、氨基糖苷类、氟喹诺酮类、 酮内酯类、两性霉素酮内酯类、两性霉素B、daptomucin、甲硝唑甲硝唑多数多数-内酰胺类、林可霉内酰胺类、林可霉素类、恶
21、唑烷酮素类、恶唑烷酮类、氟类、氟胞嘧啶胞嘧啶链阳霉素、四环素、碳青链阳霉素、四环素、碳青霉烯类、糖肽类、大环内霉烯类、糖肽类、大环内酯类、唑类抗真菌药酯类、唑类抗真菌药主要参数主要参数AUC0-24/MIC(AUIC)Cmax/MIC主要参数主要参数TMIC和和AUCMIC主要参数主要参数TMIC、PAE、T1/2AUC/MIC 抗菌药物抗菌药物 据杀菌活性分类据杀菌活性分类第一大类第一大类：时间依赖杀菌作用：时间依赖杀菌作用 （持续后效应（持续后效应-无或轻、中度）无或轻、中度） -L Abx（P、Cef、氨曲、碳烯类），克林和大环氨曲、碳烯类），克林和大环（红、克）、四环、链阳、万古、唑类
22、抗真菌药（红、克）、四环、链阳、万古、唑类抗真菌药在在MIC4-5倍时杀菌率即处于饱合倍时杀菌率即处于饱合杀菌范围主要依赖于接触时间杀菌范围主要依赖于接触时间TMIC是与临床疗效相关的主要参数是与临床疗效相关的主要参数第二大类第二大类 浓度依赖杀菌作用药物浓度依赖杀菌作用药物氨基糖苷类和喹诺酮类，甲硝唑，酮内酯，两性氨基糖苷类和喹诺酮类，甲硝唑，酮内酯，两性 霉素霉素B投药目标达到最大药物接触，药物浓度越高，投药目标达到最大药物接触，药物浓度越高， 杀杀菌率及杀菌范围菌率及杀菌范围 也越大也越大24小时小时AUC/MIC、Cmax/MIC 是疗效相关的主要参数是疗效相关的主要参数 时间依赖性抗
23、生素时间依赖性抗生素 -内酰胺类内酰胺类在肺炎链球菌感染的动物模型研究表明：临床在肺炎链球菌感染的动物模型研究表明：临床满意疗效必须达到满意疗效必须达到青霉素青霉素 TMIC 40%头孢菌素头孢菌素 TMIC 50%在人急性中耳炎的研究表明，在人急性中耳炎的研究表明，TMIC达到达到40%时，细菌学清除率达时，细菌学清除率达85%-100%近年研究显示治疗近年研究显示治疗GNB感染，感染，TMIC必须达必须达到到60%-100% 喹诺酮类喹诺酮类通常要求 Cmax/MIC10 AUC/MIC（AUIC）：G+球菌 25-30 G-杆菌 100-125近年研究认为，治疗G+球菌感染AUIC 25
24、-30仅是动物模型以达到抑菌作用为评价终点目标而获得的数据，如果以肺炎链球菌杀灭达到3log为终点目标，喹诺酮类药物的AUIC也应该100-125环丙沙星治疗68个革兰阴性杆菌感染病人病人CIP:AUIC versus Resistance Thomas JK et al. AAC 1998氨基糖苷类氨基糖苷类 AUC/MIC、Cmax/MIC动物模型：AUC/MIC较Cmax/MIC更重要临床： Cmax/MIC 8-10倍，有效率90% Cmax/MIC 8-10倍，耐药突株浓度依赖抗生素浓度依赖抗生素在意大利的一项临床研究在意大利的一项临床研究病原菌分离和病原菌分离和MIC测定测定临床医
25、师按传统方法设计用药方案临床医师按传统方法设计用药方案药动学分析药动学分析采用采用PK/PD调整药物剂量和给药间隔时间调整药物剂量和给药间隔时间再次测定血药浓度再次测定血药浓度调正目标调正目标AMG Cmax/MIC8mg/LFQs Cmax/MIC10mg/L-Lact Cmax/MIC4mg/L，以及以及TMIC70%根据根据PK/PD调正的结果调正的结果住院时间住院时间（日）（日）失败率失败率病死率病死率按PK/PD调正11（7-16）39/223(17.5%)11(4.9%)未按PK/PD调正16（9-23）147/457(31.9%)46(10.1%)IJAA 2002;19:349
26、Beta-Lactams: Optimizing ExposureThe optimum level of exposure varies for different agents within the -lactam classRequired %TMIC for maximal efficacy: 60%70% for cephalosporins 50% for penicillins 40% for carbapenemsDrusano GL. Clin Infect Dis. 2003;36(suppl 1):S42-S50.Optimizing -lactam Therapy: M
27、aximizing Percent TMICHigher doseIncreased dosing frequencyIncreased duration of infusionContinuous infusion Administer bolus dose, then give total daily dose IV over 24 hr periodProlonged infusion Same dose and dosing interval, however, change duration of infusion (0.5 hr 3hr)药时曲线示意图药时曲线示意图（某种（某种 内酰胺类抗生素）内酰胺类抗生素）1.0g0.5g某种致病菌某种致病菌MIC 2mg/L mg/L小时小时口服口服0.5g，TimeMIC=4.4h 给药tid, TimeMIC%=55% 给药bid, TimeMIC%=36.7%口服口服1.0g, TimeMIC=7.0h 给药tid, TimeMIC % =87.5% 给药bid, TimeMIC % =58.3%
