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1、The world leader in serving science整体方案整体方案，带您，带您玩玩转肿转肿瘤瘤免疫免疫治治疗研究疗研究1 肿瘤治疗进入了免疫治疗的时代肿瘤治疗进入了免疫治疗的时代传统疗法传统疗法手术切除(中早期首选)化疗放疗针对-癌细胞相对便宜放、化疗副作用相对大靶向疗法靶向疗法小分子靶向药（中晚期、有药敏位点的病人）单抗针对-癌细胞价格贵出现耐药免疫疗法免疫疗法调动机体的免疫系统，增强肿瘤免疫力针对-免疫系统（免疫细胞）超贵！疗效长，有效比例低联合治疗联合治疗未来新方向多种联合手段；如多种免疫治疗联用；免疫治疗+靶向治疗等 2免疫治免疫治疗疗可应用于不同肿瘤的治疗可应用于
2、不同肿瘤的治疗膀胱癌膀胱癌1-3乳腺癌乳腺癌4-8结直肠结直肠癌癌1,4,6,9-11胃癌胃癌8,11头头颈颈癌癌12,13肝细胞癌肝细胞癌14,15白血病白血病16肺癌肺癌6,8,11,17-19淋巴瘤淋巴瘤6黑色素黑色素瘤瘤4,6,11,15,20,21骨髓瘤骨髓瘤22-25食管癌食管癌1,4,8卵巢癌卵巢癌1,4,6,8,11,15,20,21,26胰胰腺腺癌癌5,11前列腺癌前列腺癌4,27肾细胞癌肾细胞癌1,4,6,15,28已已已已在在在在多多多多种种种种肿肿肿肿瘤瘤瘤瘤中中中中观观观观察察察察到到到到肿肿肿肿瘤瘤瘤瘤介介介介导导导导的的的的免免免免疫疫疫疫系系系系统统统统抑抑抑抑
3、制制制制现现现现象象象象 3肿瘤免疫治疗方法一览肿瘤免疫治疗方法一览治疗性疫苗2,3强化免疫细胞功能1细胞输注2,3抗肿瘤单克隆抗体2,3利利妥妥昔昔单单抗抗曲曲妥妥珠珠单单抗抗西妥昔单抗西妥昔单抗过继性细胞输注过继性细胞输注3（如（如CAR-T、TCR-T疗法）疗法）调节调节T细胞功能细胞功能2,3细胞因子细胞因子1TG40104Belagenpumatucel-L5Racotumomab6 DRibbles7免疫检查点治疗免疫检查点治疗CTLA-4 抑制剂抑制剂2 PD-1 抑制剂抑制剂2 PD-L1 抑制剂抑制剂2被被动动(获得性获得性)1,2靶向肿瘤，基于免疫机制抗击肿瘤主动主动1直接
4、作用于患者自身的直接作用于患者自身的免免疫系统疫系统免疫治疗免疫治疗抗原依赖2非抗原依赖2CSCO 2017 4肿瘤免疫治疗难点？肿瘤免疫治疗难点？哪些患者适用于免疫治疗？有哪些Biomarker适用于免疫治疗人群筛选？是否有单一Biomarker进行评估？如何对免疫治疗预后进行监测？ 5肿瘤免疫治疗获益肿瘤免疫原性肿瘤微环境免疫组库肿瘤免疫治疗标记物的研究思路肿瘤免疫治疗标记物的研究思路MMR/MSI肿瘤突变负荷PD-L1表达肿瘤微环境表达谱T细胞浸润（TIL）T细胞组库1. 肿瘤免疫原性肿瘤免疫原性微卫星不稳定性微卫星不稳定性肿瘤突变负荷肿瘤突变负荷2. 肿瘤微环境肿瘤微环境PD-L1表达
5、表达肿瘤微环境表达谱肿瘤微环境表达谱肿瘤免疫环境复肿瘤免疫环境复杂杂，如何评估，如何评估/预测免疫治疗疗效？预测免疫治疗疗效？肿瘤免疫的标记物研究肿瘤免疫的标记物研究3. 免疫组库免疫组库免疫淋巴细胞浸润免疫淋巴细胞浸润TILT细胞组库细胞组库（TCR测序）测序） 6微卫星不稳定性微卫星不稳定性（MSI/MMR）肿瘤免疫治疗的肿瘤免疫治疗的“广谱广谱”标记物标记物FDA批准第一个 “广广谱谱抗抗癌癌药药” Keytruda所有dMMR/MSI-H实体瘤结直肠癌子宫内膜癌胃癌MSI检测方法检测方法：PCR+毛毛细细管电泳管电泳微卫星不稳定性常规检测方法微卫星不稳定性常规检测方法MMR：IHC（M
6、LH1/MSH2/MSH6/PMS2） 7微卫微卫星星稳定性并非肿瘤免疫治疗的万稳定性并非肿瘤免疫治疗的万能能biomarker肿瘤突变负荷（TMB/TML）可能是更好的肿瘤免疫标记物？MSI-H患者普遍(83%)具有高肿瘤突变负荷并非所有肿瘤都是dMMR/MSI-H，如该类型肺癌的比例很低子宫内膜癌、胃癌、结肠癌、直肠癌 8肿瘤突变负肿瘤突变负荷荷TMB/TML肿瘤免疫治疗焦点肿瘤免疫治疗焦点肿瘤突变负荷肿瘤突变负荷(TMB/TML)肿瘤每Mb基因组序列中的体细胞非同义突变累积数量；TMB越高，新抗原产生越多，肿瘤免疫原性强，T细胞反应和抗肿瘤反应越强，越适合I-O治疗 ESMO 2017,
7、 POPLAR & OAK.Better survivalCheckmate227首次证实无无论论PD-L1表表达达水水平平如如何何，I-O/I-O一线联合治疗能够为TMB高高表表达达的NSCLC患者带来PFS显著获益的III期临床研究；使用组织组织TMB检测； 组织TMB与临床获益有关 组织TMB与血液TMB一致性不高 9赛默飞提供可靠、快捷、节省样本的肿瘤突变负赛默飞提供可靠、快捷、节省样本的肿瘤突变负荷荷TML方案方案Oncomine Tumor Mutation Load解决方案解决方案优化设计，为组织TMB检测提供更可靠数据1.7MB，409 基因；肿瘤ONLY，无需癌旁，节省样本&
8、精力20ng FFPE DNA，强大的数据分析流程定位体细胞突变；更全面的数据报告提供突变负荷，突变位点报告，FFPE样本质量和癌症突变诱因等多方位信息；兼容全自动化或手动流程，节省人工样本到数据仅需45分钟手动操作时间； 10赛默飞赛默飞TML方案数据分析流程一览方案数据分析流程一览赛默飞Ion Reporter TML胚系突变过滤链：只关注SNV基于1000基因组数据的过滤*（dbSNP数据库）基于5000外显子组的过滤*基于ExAc的过滤*去除来源于大于7bp homopolymer序列的突变*只关注未注释突变或MAF (Minor Allele Frequency) 10-6Ion R
9、eporter使用的Population DatabasedbSNP (1000 Genomes)EVS (5000 Exomes)Exome Aggregation Consortium11 赛默飞提供可赛默飞提供可靠靠、全、全面面的肿瘤突变负的肿瘤突变负荷荷TML报告报告每每Mb基因组的突变负荷基因组的突变负荷 12分析参数分析参数样本信息样本信息QC指标指标体细体细胞胞& 体细胞体细胞+胚系突变情况胚系突变情况突变模式分析突变模式分析突变诱因分析突变诱因分析(吸烟、吸烟、UV、FFPE质量等质量等)赛默飞肿瘤突变负荷方案客赛默飞肿瘤突变负荷方案客户户应用示例（应用示例（IPATIMUP）
10、“我们曾在一个结肠癌回顾性队列研究中使用了Oncomine Tumor Mutation Load Assay。结果显示，该试该试剂剂盒能盒能将高突变负荷和低突变负荷的样本有效分离，其结果与肿瘤微卫星不稳定性具有很好将高突变负荷和低突变负荷的样本有效分离，其结果与肿瘤微卫星不稳定性具有很好的的相关性相关性。该试剂盒利用其简单的信息学，能够产生快速稳定的结果。结合其他的Oncomine试剂盒，我们确实拥有了全面的肿瘤样本检测方案。”JosCarlosMachado教授，博士IPATIMUP董事会成员兼集团协调人 13赛默飞赛默飞TML方案与全外检测一致性高，助力临床获益的预测研究方案与全外检测一
11、致性高，助力临床获益的预测研究409 genes covering 1.7Mb for excellentcorrelation with exome wide dataCOSMIC v8021,056 exomesPan-cancerr2 = 0.986赛默飞TML方案与全外检测一致性高 14数据分析发现，赛默飞方案可以对免疫治疗获益人群有效分类肿瘤免疫 治疗获益肿瘤免疫原性免疫组库肿瘤免疫治疗标记物的研究思路肿瘤免疫治疗标记物的研究思路MMR/MSI肿瘤突变负荷肿瘤微环境PD-L1表达肿瘤微环境表达谱T细胞浸润（TIL）T细胞组库1. 肿瘤免疫原性肿瘤免疫原性微卫星不稳定性微卫星不稳定性肿
12、瘤突变负荷肿瘤突变负荷2. 肿瘤微环境肿瘤微环境PD-L1表达表达肿瘤微环境表达谱肿瘤微环境表达谱 15肿瘤免疫环境复肿瘤免疫环境复杂杂，如何评估，如何评估/预测免疫治疗疗效？预测免疫治疗疗效？肿瘤免疫的标记物研究肿瘤免疫的标记物研究3. 免疫组库免疫组库免疫淋巴细胞浸润免疫淋巴细胞浸润TILT细胞组库细胞组库（TCR测序）测序）PD-L1表达不足以准确判断免疫治疗的获益人表达不足以准确判断免疫治疗的获益人群群PD-L1表达越高，临床获益越明显但表达1%仍有获益人群NSCLCPD-L1（单靶点）效果不好肿瘤微环境肿瘤微环境的可量化检测的可量化检测免疫组化（IHC）方法不准 16肿瘤微环境肿瘤微
13、环境中中的基因表达谱助力肿瘤免疫的疗效与机理研究的基因表达谱助力肿瘤免疫的疗效与机理研究肿瘤微环肿瘤微环境境(tumormicro-environment，TME) 肿瘤细胞生活的特殊环境，由肿瘤间质、邻近的各种组织细胞、微血管、多种 免疫细胞和免疫分子组成。Nivolumab获益病人治疗前的TME表达谱明显不同病人治疗前后的TME表达谱变化PreResponseOnCell 171, 934949, November 2, 2017British Journal of Cancer (2017) 117, 17 | doi: 10.1038/bjc.2017.136赛默飞肿瘤免疫微环境表达谱
14、方案Oncomine Immune Response Research Assay (OIRRA)多靶点代替单靶点，分子检测代替传统IHC；助力肿瘤免疫治疗的疗效与机理研究 17赛默飞肿瘤微环境表达谱方案赛默飞肿瘤微环境表达谱方案（OIRRA）检测内容一览检测内容一览OIRRA选选定定的基因和通路的基因和通路 18肿瘤微环境方肿瘤微环境方案案OIRRA数据可靠、可高灵敏度检测低表达基因数据可靠、可高灵敏度检测低表达基因13例卵巢癌样品（Oncomine Immune-Chef/Proton; Taqman qPCR）OIRRA可高灵敏度地检测低表达基因，有助于研究肿瘤微环境中重要而表达量较低的
15、通路OIRRA的基因表达检测结果与qPCR，IHC一致，数据可靠13例卵巢癌样品（Oncomine Immune-Chef/Proton; Taqman qPCR） 19赛默飞肿瘤微环境客户应用示例赛默飞肿瘤微环境客户应用示例（RoswellParkCancerCenter+OmniSeq） 20赛默飞肿瘤微环境客户应赛默飞肿瘤微环境客户应用用示例示例（RoswellParkCancerCenter+OmniSeq）获益预测打分获益预测打分高获益：人数占比26%，91.3%准确率；灰区：人数占比25%；低获益：人数占比49%，93%准确率。Training Dataset：88位患者，包含黑色
16、素瘤，肾癌，膀胱癌，头颈癌，非小细胞肺癌；治疗方治疗方案案：一种或多种FDA-approved CPIs；64基因免疫表达谱分型基因免疫表达谱分型：Predictive value of the Immune Score for response to Check Point Inhibitors。 21肿瘤免疫治疗获益肿瘤免疫原性肿瘤微环境免疫组库肿瘤免疫治疗标记物的研究思路肿瘤免疫治疗标记物的研究思路MMR/MSI肿瘤突变负荷PD-L1表达肿瘤微环境表达谱T细胞浸润（TIL）T细胞组库1. 肿瘤免疫原性肿瘤免疫原性微卫星不稳定性微卫星不稳定性肿瘤突变负荷肿瘤突变负荷2. 肿瘤微环境肿瘤微环
17、境PD-L1表达表达肿瘤微环境表达谱肿瘤微环境表达谱肿瘤免疫环境复肿瘤免疫环境复杂杂，如何评估，如何评估/预测免疫治疗疗效？预测免疫治疗疗效？肿瘤免疫的标记物研究肿瘤免疫的标记物研究3. 免疫组库免疫组库免疫淋巴细胞浸润免疫淋巴细胞浸润TILT细胞组库细胞组库（TCR测序）测序） 22T细胞组库细胞组库（TCR测序测序）肿瘤免疫治疗研究重要方向肿瘤免疫治疗研究重要方向“使用T细胞受体（TCR）测序检测T细胞组库，发现Nivolumab肿瘤免疫治疗响应与T细胞组库变化相关”Cell 171, 934949, November 2, 2017T细胞组库研究的应用方向：细胞组库研究的应用方向：肿瘤免
18、疫检查点治疗的机理研究、标记物开发、基于TCR的免疫治疗副作用研究免疫细胞治疗、其它免疫相关疾病（病毒类疾病、自身免疫疾病）赛默飞免疫组库分型方案Ion AmpliSeq Immune Repertoire Assay Plus, TCR beta 23样品制备文库制备模板制备、测序数据分析赛默赛默飞飞TCR免疫组库免疫组库NGS方案介绍方案介绍RNA起始；血液，新鲜/冰冻组织，分选细胞；Ion AmpliSeq多重PCR技术扩增CDR1/2/3区域；400bp文库Ion GeneStudio S5Ion Reporter生成TCR分型报告（Shannon Diversity, Evennes
19、s, VJ combinations等）更全面AmpliSeq多重PCR技术，实现了CDR1/2/3区域区域的的全覆全覆盖盖；实验和数据分析简便、快捷自动化程度高，2天获得内内容容丰富丰富的的分析分析报报告告；上样量灵活兼容(10ng2.5ug)起始RNA；数据可靠成熟的检测和分析流程，避免避免引引物偏物偏好好带来的误差； 24肿瘤免疫治疗获益肿瘤免疫原性肿瘤微环境免疫组库肠道菌群研肠道菌群研究究肿瘤免疫治疗新思路肿瘤免疫治疗新思路MMR/MSI肿瘤突变负荷PD-L1表达肿瘤微环境表达谱T细胞浸润（TIL）T细胞组库肠道菌群 252018新年首期Science，重磅三连发肠道菌群肠道菌群影响肿
20、瘤免影响肿瘤免疫疫治疗治疗效效果果肠道菌群对免疫治疗有重要影响肠道菌群对免疫治疗有重要影响特定肠道菌群缺乏，使肺癌肺癌、肾癌肾癌患者的抗PD-1疗法响应差1；肠道菌群的组成和多样性，与黑色素瘤黑色素瘤患者的免疫治疗获益相关2,3；肠道菌群有助于免疫治疗的疗法优化，Biomarker开发和机理研究肠道菌群的常用研究手段16s rRNA基因测序鸟枪法宏基因组测序；赛默飞肠道菌群方案 261. Routy et al., Science 359, 9197 (2018)；2. V. Gopalakrishnan et al., Science 10.1126/science.aan4236 (201
21、7)；3. Matson et al., Science 359, 104108 (2018)扩增16s区域文库构建模板制备测序数据分析更长、更快、数据分析更简单的赛默更长、更快、数据分析更简单的赛默飞飞16s检测方案检测方案为分型更准，测更多V区，reads是否够长？为提高效率，数据分析够不够简单？16s客户疑问赛默飞提供：长达600bp reads，业界最长；出具16s数据分析、注释、分类完整报告；2天内完成样本到报告的工作Ion 16s宏基因组试剂盒(或)根据需求设计V区引物Ion Xpress Plus片段文库试剂盒Ion Chef，Genestudio S5自动化模板制备和测序平台I
22、on Reporter16s分析流程 27可靠的赛默飞鸟枪法宏基因组方案可靠的赛默飞鸟枪法宏基因组方案Routy等人在2018首期Science发表文章“应用Ion Torrent NGS平台，和鸟枪法宏基因组测序，发现肠道菌群与NSCLC和RCC的抗PD-1疗效相关”Routy et al., Science 359, 9197 (2018)；文库构建模板制备测序数据分析Ion Xpress Plus片段文库试剂盒Ion Chef，Genestudio S5自动化模板制备和测序平台数据可承接多种成熟分析软件 28肿瘤免疫 治疗获益肿瘤免疫原性肿瘤微环境免疫组库肠道菌群赛默飞方案赛默飞方案多角
23、度、全方位多角度、全方位支持肿瘤免疫治疗研究支持肿瘤免疫治疗研究 29PD-L1表达肿瘤微环境表达谱T细胞浸润（TIL）T细胞组库MMR/MSI肿瘤突变负荷赛默飞肿瘤突变负荷方案赛默飞肿瘤突变负荷方案Oncomine Tumor Mutation Load赛默飞肿瘤微环境研究方案赛默飞肿瘤微环境研究方案Oncomine Immune Response Research Assay赛默飞免疫组库方案赛默飞免疫组库方案AmpliSeq Immune Repertoire Assay, TCR beta肠道宏基因组赛默飞肠道菌群研究方赛默飞肠道菌群研究方案案16s rRNA Sequencing S
24、hortgun Sequencing赛默飞助力中国肿瘤免疫治疗研究赛默飞助力中国肿瘤免疫治疗研究30 赛默飞肿瘤精准医疗研赛默飞肿瘤精准医疗研究究全方全方位位解决解决方方案案Oncology research specimenRoutine researchTranslationalFFPE-basedsolutionsLiquid biopsysolutionsImmuno-oncologysolutions+Full characterization of oncology samplesOncomine FocusAssayOncomineComprehensive AssayOncom
25、ine BRCAResearch AssayOncomine Pan- Cancer Cell-Free AssayOncomine cfDNA Assaysfor Lung, Breast, ColonOncomine Tumor Mutation Load AssayIon AmpliSeq Immune Repertoire Assay Plus,TCR Oncomine Immune Response Research AssayHeme-oncology solutionsLiquid biopsy solutionsImmuno-oncology solutionsOncomine
26、 Lung cfTNA Research AssayOncomine Breast cfDNA Research Assay v2FFPE-based solutionsHeme-oncologysolutions+Oncomine Myeloid Research Assay31Ion 16s宏基宏基因因组试剂组试剂盒盒The content provided herein may relate to products that have not been officially released and are subject to change without notice.For Res
27、earch Use Only. Not for use in diagnostic procedures. Page 3 Reference:1. Sharma P et al. Proc Natl Acad Sci U S A. 2007;104(10):3967-3972.2. Winerdal ME et al. BJU Int. 2011;108(10):1672-1678.3. Inman BA et al. Cancer. 2007;109(8):1499-1505. 4. Zhang L et al. N Engl J Med. 2003;348(3):203-213.5. Li
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