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1、药物上市后安全性监测药物上市后安全性监测罗氏药品临床研发亚太中心 药品安全部2011年7月1药物安全性监测内内 容容概述产品上市后的安全问题药品风险来源药物上市后安全监测方法自发报告安全性研究药物流行病学数据挖掘2药物安全性监测后期开发后期开发/ /上市后的安全性问题上市后的安全性问题AvandiaGalvusAccompliaVioxxEpogenTysabriBaycholTorce-trapibPlasugrelGalidaKetekZelnormZyprexaOxycontinExantaAccutanePalladone3药物安全性监测主要的观念性改变主要的观念性改变4药物安全性监测
2、药品风险的来源药品风险的来源已知风险无法避免的可避免的药品缺陷药品缺陷仿冒制品仿冒制品可预防的AEs损伤或死亡其他不确定因素潜在的、未知风险 缺失信息，如人种、年龄、性别、药物与药物之间、药物与疾病之间的相互作用等。用药错误不同的问题，应给予相应的解决方法。不同的问题，应给予相应的解决方法。5药物安全性监测为什么进行上市后安全性监测为什么进行上市后安全性监测所有药物都有不良反应在有一定局限性的临床试验中建立了满意的获益/风险比后上市 样本量小 限制的人群 研究时间短 受控的环境6药物安全性监测内内 容容概述产品上市后的安全问题药品风险来源药物上市后安全监测方法自发报告安全性研究药物流行病学数据
3、挖掘7药物安全性监测上市后药物安全监测方法上市后药物安全监测方法上市后监测药物流行病学研究安全性研究自发报告每一方法都有其自身的优点和缺点且互为补充8药物安全性监测上市后药物安全数据上市后药物安全数据9药物安全性监测自发不良事件报告自发不良事件报告上市后安全性监测项目的基础低成本且从上市后第一天即可行局限性实际临床应用中检测少见严重药物不良反应的唯一方法要求公司从所有渠道收集所有不良事件（AE），建立包含所有有效AE的安全性数据库用于安全性分析，并按照严重性、因果关系以及预期性分类全世界法规对于产品上市后安全性监测快速报告和定期安全性更新报告（PSUR）的强制要求10药物安全性监测药物安全性监
4、测实例药物安全性监测实例 Cerivastatin（西立伐他汀）撤市（西立伐他汀）撤市有许多服用cerivastatin 后死亡的自发不良事件报告，公司无法确定这些事件与药物的关系FDA审阅了cerivastatin汇总报告，确认34例致死性横纹肌溶解症与药物相关参考处方数据并审阅其它他汀类药物相似报告后基础上，可知服用cerivastatin后致死性横纹肌溶解症的发生率为3个/百万病人，而其他已上市他汀类产品发生率为 1个/百万病人 (simvastatin为0.1个/百万病人，atorvastatin为0.04个/百万病人) 和FDA商讨之后，拜尔公司于2001年在全球主动将cerivas
5、tatin撤市Staffa et al. NJEM 2002:346:539-4011药物安全性监测自发报告的不足Weber 效应未报告率12药物安全性监测Weber/Weber/宣传效应宣传效应NicholasMoore200813药物安全性监测以安全性为目的的临床研究以安全性为目的的临床研究在双盲、随机对照临床研究中AE发生率的差异可能不明确：比较的多样性可能产生假阳性AE未经证实或调查可能存在分组偏倚数量少的事件为不精确估计以安全性为目的的临床研究把关注的AE作为研究终点（独立判断），其检出的有意义的差异将提供明确的答案然而，由于伦理的原因、耗资巨大以及时间长，专门的安全性临床可研究能不
6、可行14药物安全性监测药物流行病学药物流行病学流行病学是研究发生频率、分布以及决定性因素、危险因素、自然史以及群体水平上的亚组人群的科学，其最终目标是预防或有效控制疾病药物流行病学是研究在特定群体中药物利用和效果的科学。实际中，药物流行病学研究运用已有的数据，如来自于保险声明或临床数据库，以评价感兴趣的药物- 发现安全性信号的假设产生或假设检验，有赖于研究方案的严格和研究中的发现评估风险减小行动的有效性15药物安全性监测 敏感性敏感性高高低低 特异性特异性 高高 低低前瞻的前瞻的随机对照研究随机对照研究大样本大样本非干预性研究非干预性研究 疾病登记疾病登记药物流行病研究药物流行病研究或大型上市
7、后研究或大型上市后研究保险数据库保险数据库患者数量患者数量非常昂贵非常昂贵费用低费用低专门的机理研究专门的机理研究速度速度药物安全监测方法药物安全监测方法16药物安全性监测数据挖掘数据挖掘使用统计/数学工具（比例失衡分析）对报告的AE进行系统检验，用于信号检测，即主动和被动监测大规模安全性数据库美国 UnitedHealth database: : 主要是门诊患者, 药房和医院有关就业人群的记录 (n=2M)英国 GPRD: 主要是门诊患者记录 (n=3M)荷兰 PHARMO 病例卡联接系统：与药房以及医院的出院记录相联接 (n=2M)17药物安全性监测比例报告比比例报告比计算所关注药物的特定
8、AE，数据库中其他所有药物作为参照PRR= a/a+c 除以 b/b+d. 预期或空白值 PRR =1; 信号 PRR 2, chi square 4 以及 N 3该例中, PRR = 41/55 除以 754/592712 即586 (chi square =22740)仅产生假设关注的药物Rifabutin数据库中所有其他药物葡萄膜炎41 (a)754 (b)所有其他 AEs 14 (c)591958 (d)Evans et al 200118药物安全性监测信号检测 （单个病例评价或数据挖掘）信号优化 行动计划信号评价从信号检测到风险管理从信号检测到风险管理AE的属性看似可信的 MOA分类的影响病例系列回顾登记药物流行病学研究以安全为目标的研究常规或附加的风险减小行动19药物安全性监测总结总结药品安全是当今制药公司、监管机构以及医生关注的关键问题然而， 制药公司在不确定的环境中运行、过分规避风险的态度、以及繁重的且未被证实价值的方法，将桎梏所有药物的开发和使用公众健康利益应得自于新药开发以及继续安全地使用已有药物，基于经良好设计的药物警戒计划/风险管理计划评估的良好获益/风险比20药物安全性监测When the wind of change blowsSome build walls, others build windmills21药物安全性监测
