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1、1 第第 十八章十八章解热镇痛抗炎药解热镇痛抗炎药与抗痛风药与抗痛风药2【目的要求目的要求】掌握解热镇痛抗炎药的分类、药掌握解热镇痛抗炎药的分类、药理作用、用途及主要不良反应。理作用、用途及主要不良反应。熟悉本类药物的作用机理。熟悉本类药物的作用机理。了解本类药物中各药物之间的作了解本类药物中各药物之间的作用差异。用差异。3非甾体抗炎药（非甾体抗炎药（NSAIDS）其具体的作用有三方面：其具体的作用有三方面：解热解热镇痛镇痛抗炎抗炎4一、解热作用一、解热作用5发热病理发热病理 病原体病原体 细菌内毒素细菌内毒素 抗原抗体复合物抗原抗体复合物 白细胞释放内热原（白细胞释放内热原（IL-1） 下丘
2、脑前部下丘脑前部PG大量合成与释放大量合成与释放 下丘脑后部体温调节中枢下丘脑后部体温调节中枢调定点调定点发发热热产产热热散散热热体体温温6解热病理解热病理 病原体病原体 细菌内毒素细菌内毒素 抗原抗体复合物抗原抗体复合物 白细胞释放内热原（白细胞释放内热原（IL-1） 下丘脑前部下丘脑前部PG合成与释放合成与释放 下丘脑后部体温调节中枢下丘脑后部体温调节中枢调定点调定点散散热热体体温温7PG（前列腺素）（前列腺素）1930年美国两位妇产科专家发现；年美国两位妇产科专家发现；1947年纯化年纯化8化学结构化学结构20个碳原子组成的不饱和脂肪酸个碳原子组成的不饱和脂肪酸五碳环五碳环+两条不饱和侧
3、链两条不饱和侧链OCOOHOHPGB9分类分类9个系列：个系列：PGAPGBPGCPGDPGEPGFPGGPGHPGI10生理刺激生理刺激LTLOXCOX-1炎性刺激炎性刺激非甾体非甾体抗炎药抗炎药中中 间间 体体PGE2花生四烯酸花生四烯酸PGI2TXA2COX-2膜磷脂膜磷脂PLA2皮质激素皮质激素抗炎作用抗炎作用机制示意机制示意图图11合成合成 膜磷脂膜磷脂 PLA2(磷脂酶磷脂酶A2) 糖皮质激素（糖皮质激素（-） 花生四烯酸花生四烯酸（AA） 血小板活性因子（血小板活性因子（PAF） 血管扩张血管扩张 支气管收缩支气管收缩 白细胞趋化性白细胞趋化性12 AA环氧酶环氧酶 PGI2抑制
4、血小板聚集抑制血小板聚集血管扩张血管扩张痛觉感受器增敏痛觉感受器增敏 TXA2血小板聚集血小板聚集血管收缩血管收缩支气管收缩支气管收缩PGF2 PGD2 PGE2血栓素合酶血栓素合酶支气管收缩支气管收缩血管收缩血管收缩子宫平滑肌收缩子宫平滑肌收缩抑制血小板聚集抑制血小板聚集血管舒张血管舒张子宫胃肠平滑肌舒张子宫胃肠平滑肌舒张血管舒张血管舒张痛觉感受器增敏痛觉感受器增敏致热致热致炎致炎5-脂氧酶脂氧酶（白三烯）（白三烯）133、解热机理、解热机理 抑制下丘脑环氧酶抑制下丘脑环氧酶, PG合成合成NSAIDS对内热原引起的发热有效对内热原引起的发热有效, 对微量脑室内注射对微量脑室内注射PGE引起
5、的发热无效引起的发热无效,说明其作用机制是抑制下丘脑说明其作用机制是抑制下丘脑COX,阻阻断断PGE合成合成.144、解热特点：、解热特点：（1）能降低发热病人体温，但对）能降低发热病人体温，但对正常正常人体无影响；人体无影响；（2）对对症症治治疗疗而而不不是是对对因因治治疗疗+治治疗疗原发病。原发病。 15二、镇痛作用二、镇痛作用损损伤伤剌剌激激致致痛痛物物质质(PG、5-HT和和缓缓激激肽肽等等)痛痛觉觉感感受受器器中枢中枢疼痛。疼痛。PG（致致痛痛作作用用, 增增敏敏作作用用- 提提高高痛痛觉觉感感受受器器对对致致痛痛物物质质的的敏敏感感性性） 。16二、镇痛作用二、镇痛作用 （2）1、
6、机理、机理: 抑抑制制外外周周病病变变部部位位的的COX, PG合合成成2、特点、特点: （1）对对轻轻、 中中度度慢慢性性钝钝痛痛效效果果显显著著一一般般慢慢性性钝钝痛痛有有效效，但但对对严严重重创创伤伤剧痛和内脏绞痛无效。剧痛和内脏绞痛无效。 （2）头头痛痛、神神经经痛痛、肌肌肉肉或或关关节节痛痛、牙痛、痛经等效果良好；牙痛、痛经等效果良好；（3）无欣快感、无成瘾性。）无欣快感、无成瘾性。 17三、抗炎作用三、抗炎作用 （1）炎症的发生与发展与炎症的发生与发展与PG有着有着密切的关系：密切的关系：1、在炎症的局部有大量的、在炎症的局部有大量的PG存在；存在；2、扩张血管，增加血管通透、扩张
7、血管，增加血管通透性；性；3、增敏其他的致炎因子如、增敏其他的致炎因子如5-HT、缓激肽；、缓激肽；4、增强、增强WBC的趋化性。的趋化性。 18生理刺激生理刺激LTLOXCOX-1炎性刺激炎性刺激非甾体非甾体抗炎药抗炎药中中 间间 体体PGE2花生四烯酸花生四烯酸PGI2TXA2COX-2膜磷脂膜磷脂PLA2皮质激素皮质激素抗炎作用抗炎作用机制示意机制示意图图19三、抗炎作用三、抗炎作用 （2）1. 机理机理: 抑抑制制炎炎症症部部位位的的COX-2, PG合合成成 ,炎症反应减轻。炎症反应减轻。2. 特点特点: (1) 除苯胺类外能控制风湿、类风湿性除苯胺类外能控制风湿、类风湿性关节炎引起
8、的红、肿、热、痛症状；关节炎引起的红、肿、热、痛症状； (2) 无对因治疗作用无对因治疗作用+抗风湿治疗。抗风湿治疗。3. 用途用途: 风湿性和类风湿性关节炎。风湿性和类风湿性关节炎。 20四、分类四、分类 一、苯胺类：对乙酰氨基酚一、苯胺类：对乙酰氨基酚二、吡唑酮类：保泰松二、吡唑酮类：保泰松三、有机酸类：甲酸类：阿斯匹林三、有机酸类：甲酸类：阿斯匹林 乙酸类：吲哚乙酸乙酸类：吲哚乙酸 丙酸类：布洛芬丙酸类：布洛芬 烯酸类：吡罗昔康烯酸类：吡罗昔康四、其他：尼美舒利四、其他：尼美舒利21一、一、 水杨酸类水杨酸类 乙酰水杨酸（阿斯匹林，乙酰水杨酸（阿斯匹林，aspirin)22（一）药动学特
9、点（一）药动学特点 1、口服吸收迅速（胃及小肠上部吸收），血、口服吸收迅速（胃及小肠上部吸收），血药浓度约药浓度约2小时达高峰；小时达高峰；2、分布于全身各处组织，易通过胎盘屏障，、分布于全身各处组织，易通过胎盘屏障，也可进入脑脊液和关节腔；也可进入脑脊液和关节腔；3、主要由肝药酶代谢；、主要由肝药酶代谢；4、代谢产物大部分经、代谢产物大部分经肾肾排泄，排泄速度受尿排泄，排泄速度受尿液液PH值的影响值的影响 23（二）药理作用与临床应用（二）药理作用与临床应用1、解热镇痛、解热镇痛（1）抑制中枢）抑制中枢PG的合成与释的合成与释放放较强的解热镇痛作用较强的解热镇痛作用适适用于感冒发热、神经痛、
10、肌肉痛、用于感冒发热、神经痛、肌肉痛、关节痛、月经痛等关节痛、月经痛等APC复方复方（非那根、咖啡因）；（非那根、咖啡因）； 24（二）药理作用与临床应用（二）药理作用与临床应用（2）2。抗炎，抗风湿作用。抗炎，抗风湿作用抑制外周抑制外周PG的合成与释放的合成与释放较强的抗炎作用较强的抗炎作用风湿、风湿、类风湿性关节炎红、肿、热、痛的症状缓解类风湿性关节炎红、肿、热、痛的症状缓解(1) 急性风湿热急性风湿热(疗效确实而迅速，疗效确实而迅速，24-48 小时内退热小时内退热, 治疗与鉴别诊断治疗与鉴别诊断) (2) 类风湿性关节炎为首选药类风湿性关节炎为首选药(镇痛迅镇痛迅 速，关节炎症消退快，
11、减轻关节损伤速，关节炎症消退快，减轻关节损伤) 25（二）药理作用与临床应用（二）药理作用与临床应用（3）3、影响血栓的形成、影响血栓的形成 26 AA环氧酶环氧酶 PGI2抑制血小板聚集抑制血小板聚集血管扩张血管扩张痛觉感受器增敏痛觉感受器增敏 TXA2血小板聚集血小板聚集血管收缩血管收缩支气管收缩支气管收缩PGF2 PGD2 PGE2血栓素合酶血栓素合酶支气管收缩支气管收缩血管收缩血管收缩子宫平滑肌收缩子宫平滑肌收缩抑制血小板聚集抑制血小板聚集血管舒张血管舒张子宫胃肠平滑肌舒张子宫胃肠平滑肌舒张血管舒张血管舒张痛觉感受器增敏痛觉感受器增敏致热致热致炎致炎5-脂氧酶脂氧酶27（二）药理作用与
12、临床应用（二）药理作用与临床应用（4）小剂量：小剂量： 抑制环氧酶抑制环氧酶TXA2 合合成成血小板聚集血小板聚集抗血抗血栓形成栓形成大大剂剂量量： PGI2 可可促促进进血血小小板板聚集和血栓形成。聚集和血栓形成。用途：用途：阿阿斯斯匹匹林林40-50mg/d： 预防血栓形成预防血栓形成28（二）药理作用与临床应用（二）药理作用与临床应用（5）4、驱除胆道蛔虫、驱除胆道蛔虫阿斯匹林阿斯匹林水杨酸水杨酸胆道酸度增加胆道酸度增加29（三）不良反应（三）不良反应（1） 小剂量短期应用不良反应少；小剂量短期应用不良反应少；长期大剂量应用不良反应多，长期大剂量应用不良反应多，五个方面五个方面 301、
13、胃肠反应、胃肠反应 常常见见有有恶恶心心、呕呕吐吐、上上腹腹部部不不适适、厌厌食食等等，严严重重可可诱诱发发加加重重溃溃疡疡，甚甚至至出出血血胃溃疡病人慎用。胃溃疡病人慎用。31原因：原因：1、为酸性较强的有机酸，直接剌激胃粘膜；、为酸性较强的有机酸，直接剌激胃粘膜；2、抑抑制制血血小小板板聚聚集集凝凝血血过过程程障障碍碍出出血；血；3、直接刺激、直接刺激 CTZ4、PG有有抑抑制制胃胃酸酸分分泌泌和和胃胃粘粘膜膜保保护护作作用用抑制合成与释放抑制合成与释放胃酸胃酸保护保护措施：措施：1、饭后服；、饭后服；2、与碳酸钙或氢氧化铝等抗酸、与碳酸钙或氢氧化铝等抗酸药和胃粘膜保护药同用；药和胃粘膜保
14、护药同用；3、定期、定期OB 32（三）不良反应（三）不良反应 （3）2、凝血障碍、凝血障碍 小剂量小剂量抑制血小板聚集；抑制血小板聚集；长长期期使使用用抑抑制制凝凝血血酶酶形形成成易易出出血血 维维生生素素K缺缺乏乏、严严重重肝肝损损伤伤、血血友友病病、紫紫癜癜慎慎用用，术术前前一一周周等等忌用或停用。忌用或停用。 33（三）不良反应（三）不良反应 （4）3、水杨酸反应、水杨酸反应 过大剂量（过大剂量（5g/d）或对阿斯匹林过分敏）或对阿斯匹林过分敏感者用了该药后出现水杨酸中毒反感者用了该药后出现水杨酸中毒反应，具体表现为：应，具体表现为：（1）胃肠道反应）胃肠道反应：恶心、呕吐、腹胀等；：
15、恶心、呕吐、腹胀等；（2）前庭神经反应）前庭神经反应：眩晕、耳鸣、听力：眩晕、耳鸣、听力下降；下降；（3）视神经反应）视神经反应：眼花、复视；：眼花、复视；（4）精神反应）精神反应：精神障碍、失常等：精神障碍、失常等 立即停药，并加立即停药，并加NaHCO3以加速以加速排出。排出。 34（三）不良反应（三）不良反应 （5）4、过敏反应、过敏反应 皮疹、荨麻疹、过敏性休克、支皮疹、荨麻疹、过敏性休克、支哮哮(肾上腺素只有部分作用肾上腺素只有部分作用)PG合合成成AA生成生成LTA阿斯匹林阿斯匹林哮哮喘；喘； 35（三）不良反应（三）不良反应 （6）5、瑞夷氏综合征、瑞夷氏综合征 儿童患儿童患水痘
16、、流感病毒感染水痘、流感病毒感染并有发热的服用乙酰水杨酸后有的并有发热的服用乙酰水杨酸后有的可表现为可表现为肝功能严重不良肝功能严重不良、GPT、白白/球比例倒置、甚至球比例倒置、甚至肝性脑病肝性脑病少见、致死少见、致死慎用。慎用。 36二、二、 苯胺类苯胺类抗炎抗风湿作用弱抗炎抗风湿作用弱 现用的有现用的有对乙酰氨基酚（扑热息痛）对乙酰氨基酚（扑热息痛）肝脏损肝脏损伤模型伤模型非那西丁非那西丁毒性大，只在复方毒性大，只在复方中小剂量使用。中小剂量使用。37三、三、 吡唑酮类吡唑酮类 保泰松保泰松( phenylbutazone, 布他酮布他酮 butadion) 与羟基保泰松与羟基保泰松(o
17、xyphenbutazone) 38特点：特点：1、解解热热镇镇痛痛作作用用较较弱弱,抗抗风风湿湿作作用用较较强，强，并可促进尿酸排泄并可促进尿酸排泄;2、蛋白结合率高、蛋白结合率高( 98%)维持时维持时间久间久(3周周),与双香豆素、口服降糖与双香豆素、口服降糖药、胰岛素、磺胺类竞争药、胰岛素、磺胺类竞争-血血浆药物浓度浆药物浓度(中毒中毒); 393、在在滑滑膜膜间间隙隙和和关关节节组组织织中中浓浓度度高高，主主要要用用于于:风风湿湿性性和和类类风风湿湿性性关关节节炎炎、急急性性血血管管闭塞性静脉炎、急性痛风闭塞性静脉炎、急性痛风;4、不良反应较多不良反应较多(25-40%) ：胃肠症状
18、：胃肠症状, 溃溃疡病禁用；水钠潴留疡病禁用；水钠潴留(忌用于高血压和水忌用于高血压和水肿肿) ；粘液水肿或甲状腺肿；粘液水肿或甲状腺肿(抑制摄碘抑制摄碘)；过敏反应过敏反应(皮炎、皮疹皮炎、皮疹;粒细胞和血小板粒细胞和血小板,再障等再障等1990版药典已删除此药版药典已删除此药 40四、四、 吲哚乙酸类吲哚乙酸类 41吲哚美辛吲哚美辛( 消炎痛，消炎痛，indomethacin ) 1、抗抗炎炎、解解热热作作用用强强, 对对炎炎症症性性疼疼痛痛效效好好(为为目前目前最强最强COX-2抑制剂抑制剂);2、临临床床上上主主要要用用于于急急性性风风湿湿性性和和类类风风湿湿性性关关节节炎炎、强强直直
19、性性脊脊柱柱炎炎、癌癌性性发发热热及及其其不不易易控制的发热等控制的发热等;3、不良反应多、不良反应多(30-50%,有有20%需要停药需要停药): 胃肠胃肠,溃疡出血和穿孔溃疡出血和穿孔; CNS头头 痛、痛、眩晕、精神异常等眩晕、精神异常等; 过敏反应过敏反应皮诊、哮皮诊、哮喘喘;造血系统造血系统粒细胞粒细胞、再障等。、再障等。 42五、芳基烷酸类五、芳基烷酸类布洛芬布洛芬(异丁苯丙酸异丁苯丙酸 ，ibuprofen )1. 解热、镇痛、抗炎作用强；解热、镇痛、抗炎作用强；2. 99%蛋蛋白白结结合合率率，可可缓缓慢慢进进入入滑滑膜膜腔；腔；3. 风湿性和类风湿性关节炎；风湿性和类风湿性关
20、节炎；4. 不良反应：较少，有轻度消化不良、不良反应：较少，有轻度消化不良、胃肠出血和视力模糊胃肠出血和视力模糊(视力障碍停药视力障碍停药)。 43三、萘普生三、萘普生(甲氧萘丙酸甲氧萘丙酸 ，naproxen ) 特点特点：1. 抗炎、解热、镇痛作用强抗炎、解热、镇痛作用强(分别为分别为阿斯匹林的阿斯匹林的55、22和和7倍倍);2. 风湿性和类风湿性关节炎、强直风湿性和类风湿性关节炎、强直性脊柱炎、骨关节炎性脊柱炎、骨关节炎;3. 毒性较低毒性较低,副作用少而轻，比布洛副作用少而轻，比布洛芬多。芬多。 44七、昔康类七、昔康类吡罗昔康吡罗昔康 (炎痛喜康，炎痛喜康， piroxicam )
21、 ：1、半衰期长，、半衰期长，t1/2约为约为45小时，每天小时，每天用药一次可；用药一次可；2、解热、镇痛、抗炎、抗痛风作用很、解热、镇痛、抗炎、抗痛风作用很强强;3、风湿性和类风湿性关节炎、风湿性和类风湿性关节炎;4、不良反应少、不良反应少(剂量过大剂量过大- 消化道消化道溃疡和出血溃疡和出血)。 45第二节第二节 抗痛风药抗痛风药痛风：嘌呤代谢率乱痛风：嘌呤代谢率乱尿酸过量尿酸过量沉沉积于关节、结缔组织、肾等积于关节、结缔组织、肾等高尿酸高尿酸血症、粒细胞浸润。血症、粒细胞浸润。秋水仙碱秋水仙碱丙磺舒丙磺舒别嘌醇别嘌醇46秋水仙碱：秋水仙碱：抑制粒细胞浸润抑制粒细胞浸润痛风痛风性关节性发作期；性关节性发作期；丙磺舒：丙磺舒：促进尿酸排泄促进尿酸排泄慢性痛风慢性痛风病；病；别嘌醇：别嘌醇：抑制尿酸生成抑制尿酸生成痛风和痛痛风和痛风性肾病。风性肾病。
