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1、一氧化氮与心血管疾病一氧化氮与心血管疾病 内内 容容一氧化氮(一氧化氮(NO,nitric oxideNO,nitric oxide)发现与证实发现与证实NONO的合成与释放的合成与释放NONO的作用与机制的作用与机制NOSNOS(NO NO synthasesynthase)分布与分类分布与分类NONO心血管生理学作用心血管生理学作用NONO在心血管疾病中的作用在心血管疾病中的作用NONO供体供体NOSNOS抑制剂抑制剂NO的发现的发现1 19 98080年,年,Furchgott等等报道报道Ach、缓激肽和缓激肽和ATP等引起的血管舒张依赖于血管内皮的存在,并等引起的血管舒张依赖于血管内皮
2、的存在,并是由一种不稳定的体液介质(是由一种不稳定的体液介质(EDRF)介导。介导。19861986年:年:Furchgott和美国的和美国的Ignarro同时提出同时提出EDRF就是就是NO。1988年:年:Palmer证实证实L-精氨酸精氨酸(L-Arg)为)为NO生成的前体,生成的前体,R-Arg的导构体(的导构体(R-Arg)可以可以抑制抑制NO的合成。的合成。1998年:年:Furchgott、Ignarro和和Murad荣获荣获Nobel生理学和医学奖生理学和医学奖。NO生理作用的认识首先要归功于微量分析技术NO在生命体内的浓度极低,仅为mol/L级甚至更低,而且在体内的存留时间很
3、短,半衰期仅为6,因此发现它、检测它非常困难。为了全面揭示NO在生命过程中的作用,如何实现NO的实时在体连续检测是一个关键的问题。因为NO只有在体内才能显示正常的生理作用,离体分析已经不能满足生命科学研究的要求,因此将微型传感器直接插入体内进行在体实时检测,才是研究生命体内分子作用机理的最有效的方法。目前检测体内最有效的方法是电分析方法。电化学方法测量NO有许多独特的优点: 第一,使用的微电极直径可以小至26; 第二,该方法有极高的灵敏度和很强的抗干扰能力,其检测限低至10-9mol/, 第三,该方法的响应时间小于10.分析化学工作者对实时在体检测方法的不断完善,必将有力地促进对NO生理作用的
4、研究 EDRFEDRF和和NONO比较:比较:都能引起血管条短暂舒张;都能引起血管条短暂舒张;减少血小板粘附,抑制血小板聚集并使聚集的减少血小板粘附,抑制血小板聚集并使聚集的血小板解聚;血小板解聚;半衰期都很短;半衰期都很短;作用都可被血红蛋白和亚甲蓝所抑制;作用都可被血红蛋白和亚甲蓝所抑制;都是通过激活鸟苷酸环化酶使细胞内都是通过激活鸟苷酸环化酶使细胞内cGMPcGMP含量含量增加而发挥作用。增加而发挥作用。用化学方法测定用化学方法测定NONO,证明缓激肽可引起证明缓激肽可引起NONO释放。释放。NONO的生物学特性的生物学特性 化学性质活泼:其化学性质活泼:其T T1/21/2仅仅2-5s
5、ec2-5sec;易与氧反应,生成新的毒性自由基易与氧反应,生成新的毒性自由基 可被可被O O2 2- -灭活而生成过氧化亚硝酸阴离子灭活而生成过氧化亚硝酸阴离子( (ONOO-) )。 在酸性条件下:在酸性条件下: ONOO-+ 氧化性及对细胞的毒性作用均明显强于氧化性及对细胞的毒性作用均明显强于NONO。 NO NO 细胞内的合成细胞内的合成L-L-ArgArg,L-OH-L-OH-ArgArg和含精氨酸的小分子多肽是合和含精氨酸的小分子多肽是合成成NONO的前体。的前体。在组织中,在组织中,L-L-ArgArg以还原型辅酶以还原型辅酶IIII(NADPHNADPH)作为作为电子供体。电子
6、供体。生成的生成的NONO以扩散的形式到达并进入靶细胞。以扩散的形式到达并进入靶细胞。NONO合成和释放的影响因素合成和释放的影响因素引起引起NONO合成和释放的刺激主要有两种:合成和释放的刺激主要有两种:化学性刺激(如化学性刺激(如AchAch、缓激肽等);缓激肽等);机械性刺激(如血管张力、剪应力、机械性刺激(如血管张力、剪应力、ECEC变形及变形及血液脉冲流动等):血液脉冲流动等): 剪应力加大可激活位于剪应力加大可激活位于ECEC表面的机械性感受器,表面的机械性感受器,使使NOSNOS活性增强。活性增强。* *NONO及及NONO前体可以反馈性抑制主动脉前体可以反馈性抑制主动脉ECEC
7、中的中的NOSNOS,而不影响而不影响NONO对对VSMVSM的直接舒张作用的直接舒张作用 NONO作用机制作用机制NONO弥散进入弥散进入VSMVSM细胞内,通过与鸟苷酸环化酶细胞内,通过与鸟苷酸环化酶( (GCGC) )中血红素卟啉环中的中血红素卟啉环中的FeFe2+2+结合,将卟啉环中的结合,将卟啉环中的FeFe2+2+ 拉出表面,引起拉出表面,引起GCGC构型发生改变而激活,从而使构型发生改变而激活,从而使三磷酸鸟苷(三磷酸鸟苷(GTPGTP)转变为环磷酸鸟苷(转变为环磷酸鸟苷(cGMPcGMP),),导致细胞内导致细胞内cGMPcGMP水平升高。水平升高。cGMPcGMP水平升高水平
8、升高 调节离子通道调节离子通道 依赖于依赖于cGMPcGMP的蛋白激酶的蛋白激酶 激活激活cGMPcGMP的磷酸二酯酶的磷酸二酯酶 抑制抑制cGMPcGMP的磷酸二酯酶的磷酸二酯酶NONO的细胞毒性的细胞毒性病理状态下,病理状态下,NO短暂升高,短暂升高,一方面,它对人一方面,它对人体可起到有益作用(抗菌、抗寄生虫、抗病毒体可起到有益作用(抗菌、抗寄生虫、抗病毒或杀伤肿瘤);另一方面,不加控制的高水平或杀伤肿瘤);另一方面,不加控制的高水平NONO则对人体有害:则对人体有害: ONOO-+与一些酶的铁与一些酶的铁-硫中心结合,影响线粒体电子硫中心结合,影响线粒体电子传递、柠檬酸循环和传递、柠檬
9、酸循环和DNA合成。合成。NOSNOS分类及分布分类及分布应用蛋白质生化和分子克隆技术已分离出至少应用蛋白质生化和分子克隆技术已分离出至少3种独立的种独立的NOS基因,并以组成或克隆的先后顺序基因,并以组成或克隆的先后顺序命名为:命名为:神经型(神经型(ncNOS)或称或称I型型NOS:脑、平滑肌、脑、平滑肌、骨骼肌、肝细胞以及胰、胃、肾等骨骼肌、肝细胞以及胰、胃、肾等巨噬细胞型(巨噬细胞型(iNOS)又称免疫型或又称免疫型或II型型NOS:巨噬细胞、肥大细胞、神经胶质细胞、单核细巨噬细胞、肥大细胞、神经胶质细胞、单核细胞、内皮细胞以及心肌细胞胞、内皮细胞以及心肌细胞内皮型(内皮型(ecNOS
10、)或)或III型型NOS:血管内皮细血管内皮细胞胞NOSNOS在细胞内存在形式在细胞内存在形式NOSNOS是一种含铁的单胺氧化酶,根据对是一种含铁的单胺氧化酶,根据对CaCa2+2+的依赖的依赖性,在细胞内的存在形式分为:性,在细胞内的存在形式分为: 结构型结构型NOSNOS( (cNOScNOS) ):活性受活性受CaCa2+2+和和CaMCaM浓度的调浓度的调控;主要分布于控;主要分布于血管内皮细胞、血小板,神经血管内皮细胞、血小板,神经组织中次之。组织中次之。诱导型诱导型NOS (NOS (iNOSiNOS) ):活性与活性与CaCa2+2+浓度无关,但浓度无关,但需要脂多糖(需要脂多糖
11、(LPSLPS)和细胞因子如和细胞因子如IL-1IL-1和和IFN-IFN- 激活后才能表达。也可被激活后才能表达。也可被塞米松、皮质类固醇、塞米松、皮质类固醇、雌激素、生长转化因子雌激素、生长转化因子、IL-4IL-4、IL-8IL-8及及IL-10IL-10所抑制。所抑制。NONO的生理病理作用的生理病理作用神经系统作用与经典的神经介质不同,NO在神经元之间或神经元与胶质细胞之间进行顺向和逆向的信息传递。它在心脑血管,神经系统和免疫系统有很广泛的功能。已经证明内皮细胞、神经元和神经纤维末稍(非肾上腺和非胆碱神经纤维,NANC)以及神经胶质细胞内均有NO合酶(NOS)。现已克隆出3种重要的N
12、OS(nNOS,eNOS和iNOS),在脑和内皮细胞中的NOS很相似,差别在于脑内的nNOS存在于细胞浆内,内皮的eNOS则与细胞膜相结合。从功能上NOS可分为原生型NOS(constitutive nOS,cNOS)和诱导型NOS(inducible NOS,iNOS)两类,前者包括nNOS和eNOS。 NO在脑循环和脑损伤过程中起重要作用对脑循环作用:NO是很强的血管扩张剂,抑制血小板聚集和白细胞粘连。在生理状态下,由内皮、神经元和胶质细胞生成的NO作用于平滑肌细胞内的乌苷酸环化酶,生成cGMP,引起脑血管扩张,脑血流(CBF)增加。生成的NO还可通过负反馈限制NO的生成。持续的NO生成,
13、使脑血管保持正常张力 传递神经信息近年发现NO是一种新的神经递质,扮演着信使分子的作用,其作用方式不同于经典的信息传递模式。人类长期记忆和学习能力的获得,有赖于加强前后突触细胞间的联系,当后突触反复受到刺激时会产生越来越强的响应,长期记忆便可形成。在这一过程中,有一种被称为“逆行信使”的物质从后突触通过突触隙到达前突触促使其释放递质,从而使后突触得到反复刺激.现在认为,这一神秘的“逆行信使”正是NO。研究人员将NO抑制剂注入小白鼠的大脑中,结果发现它们失去了记忆,再也走不出水迷宫。但机体内的NO浓度水平有二重性,过量的NO会引起不良后果,大脑中NO过量则会引起脑损伤。老年痴呆至少可分为三种,即
14、老年性痴呆、血管性痴呆(VD)和混合性痴呆 遗传因素 AD具有家族聚集性,约20的患者有阳性家族史。分子生物学研究证明,第21、19、14和1号染色体上有异常基因位点,这些受累基因所编码的蛋白质分别为:淀粉样蛋白(AP)、载脂蛋白E(ApoE)、早酪蛋白-1(PS-1)和早老蛋白-2(PS-2)。这些基因的突变和多肽性改变与AD发病有关。-AP是由淀粉样前体蛋白(-APP)异常裂解而生成的,是老年斑形成的主要成分。Apo E基因是影响老化途径最重要的遗传学因素之一。神经递质学说与AD相关的递质改变有乙酰胆碱系统、单胺系统、氨基酸类和神经肽递质,其中胆碱乙酰转移酶和乙酰胆碱类递质的减少是AD的重
15、要原因。AD患者有大脑皮质和海马部位乙酰胆碱转移酶活性降低,直接影响了乙酰胆碱的合成和胆碱能系统的功能。此外,AD无患者生长抑素、促肾上腺皮质释放因子及去甲肾上腺素均明显减少,多巴胺羟化酶活性均显著降低。病毒感染实验证明,使羊脑组织变形的病毒接种于小白鼠脑内可出现典型的老年斑。体外实验显示,疱疹病毒感染能使嗜铬细胞PC12 细胞乙酰胆碱转移酶水平降低。提示病毒感染可能是本病的原因之一。金属作用 部分AD患者脑内铝浓度可达正常脑的1030倍,老年斑(SP)核心中有铝沉积、偷袭致痴呆时亦可见脑铝增多,因此,推测铝与痴呆有关。免疫功能紊乱,自由基损伤免疫功能紊乱,自由基损伤等均有与AD的发病有关。A
16、D的脑反应性抗体比对照组高20,说明本病患者的自身抗体含量增加,可能对神经元的消失和衰老起作用。一氧化氮(NO)在中枢神经系统中起信使和递质样作用,适量的NO对神经元具有保护作用,NOS阳性神经元能抵御某些神经毒素的毒害,但脑内NO的过量释放对其周围神经元又有毒性作用。观察生成的NO的专一合成酶NOS,可间接了解NO在组织中的分布。建立大鼠血管性痴呆模型后研究发现,VD组大鼠在饲养四周后海马内NOS阳性神经元表达明显减少,分析可能与缺血早期NOS大量表达产生具有神经毒性作用的NO有关。免疫调节当生物体受到外界物质入侵时,体内各器官和组织中的巨噬细胞会被激活,吞噬入侵物质(吞噬作用),这就是免疫
17、反应。此外巨噬细胞还可以不通过吞噬作用而直接杀死微生物,这一过程就与NO有关。人们早就知道免疫系统的活动与尿中硝酸盐含量升高有关,显然NO是硝酸盐的前体。据报道, NO作为机体的免疫系统的一部分,至少有两种作用方式,一是依靠自身的毒性直接杀死细菌;二是阻断细菌的代谢途径。在后一种方式中, NO攻击某些酶中的金属离子,导致酶畸变,病毒细胞无法分裂和生长。 NO在巨噬细胞中的受控生成,是巨噬细胞杀死癌症细胞和入侵微生物的重要原因。生殖系统作用调节性功能NO与男性的性生理过程有直接的关系.当生殖器神经得到性兴奋的信息后即产生NO,引起生殖器血管扩张,血液涌入而完成勃起.若NO的生成出现障碍,所有重要
18、的血管不能扩张就会导致勃起障碍.雌激素的作用 绝经前妇女心血管疾病的发病率和死亡率均低于男性,但绝经后迅速上升,达到与男性相似。目前认为绝经前,雌激素可能对动脉粥样硬化和心肌梗死有预防作用,其机制尚不完全清楚,已发现心血管系统有雌激素受体,雌激素可能刺激高密度脂蛋白的生成,减少低密度脂蛋白,因而可降低血中胆固醇。雌激素能使血管内皮细胞产生NO,使血管扩张,改善循环。血管上皮细胞有雌激素受体,雌激素对钙有拮抗作用,可能抑制动脉粥样硬化和斑块的生成。癌症在多种肿瘤病人体内检测到NO水平增加。可能参与了肿瘤发生发展过程,而晚期肿瘤患者血下降趋势有可能成为预后不良的临床指标 一氧化氮()参与了体内的多
19、种病理生理过程,由于合酶()广泛存在于各种肿瘤细胞中,与肿瘤发生发展的关系已日益受到关注。 自由基是一类化学性质活跃的物质,它可使生物膜脂质过氧化,蛋白质变性、细胞坏死, 甚至基因突变,引发肿瘤。NONO在心血管中的生物学作用在心血管中的生物学作用(一)舒张血管,降低血压一)舒张血管,降低血压短期机制:短期机制:a.NO作用机制作用机制;b.减少血管对非肾上腺素能刺激的反应。减少血管对非肾上腺素能刺激的反应。长期机制:通过调节内皮血管收缩和生长因子长期机制:通过调节内皮血管收缩和生长因子的表达。的表达。*正常生理情况下,它改变血正常生理情况下,它改变血管的基础张力,管的基础张力,调调节血压和组
20、织血流量。血液中的乙酰胆碱节血压和组织血流量。血液中的乙酰胆碱(ACh)、缓缓激肽,以及血小板释放的激肽,以及血小板释放的5-羟色胺、羟色胺、凝血酶原、凝血酶原、ADP等活性物质均是通过等活性物质均是通过L-arg-NO途径而发挥扩血途径而发挥扩血管作用的。管作用的。NO作用机制:作用机制:NONO弥散进入弥散进入VSMVSM细胞内,激活鸟苷酸环化酶,细胞内,激活鸟苷酸环化酶,从而使三磷酸鸟苷转变为环磷酸鸟苷。使得肌从而使三磷酸鸟苷转变为环磷酸鸟苷。使得肌球蛋白去磷酸化,进而球蛋白去磷酸化,进而使使VSMVSM松驰,血管扩张松驰,血管扩张血压下降。血压下降。(二)维持心输出量二)维持心输出量负
21、性肌力和降低心肌氧耗量负性肌力和降低心肌氧耗量*内源性或外源内源性或外源性性NO对离体豚鼠心脏对离体豚鼠心脏*用用L-NAME动脉注射动脉注射对心肌收缩力和氧耗量无明显影响对心肌收缩力和氧耗量无明显影响*麻醉犬:麻醉犬:L-NAME,可使体循环阻力增加和可使体循环阻力增加和剂量依赖性的血压升高。剂量依赖性的血压升高。参与冠脉收缩与舒张的动态平衡,使动脉始终参与冠脉收缩与舒张的动态平衡,使动脉始终维持较低张力,对冠脉基础血流量无影响。维持较低张力,对冠脉基础血流量无影响。(三)抑制血小板粘附聚集,参与内皮抗血栓作用三)抑制血小板粘附聚集,参与内皮抗血栓作用有效的血小板抑制剂有效的血小板抑制剂*
22、*可抑制由可抑制由ADPADP诱导的血小板聚集诱导的血小板聚集 * *血小板中含有血小板中含有NOSNOS,其活性随血小板激活而增加。其活性随血小板激活而增加。与前列环素抗血小板聚集有协同作用与前列环素抗血小板聚集有协同作用内皮表面的抗血栓作用取决于两者作用的协同。内皮表面的抗血栓作用取决于两者作用的协同。使血小板中甘油醛使血小板中甘油醛3磷酸脱氢酶发生磷酸脱氢酶发生ADP核糖基核糖基化。化。(四)抑制能量代谢四)抑制能量代谢 NONO通过通过3 3种不同途径抑制种不同途径抑制ATPATP的产生:的产生: 通过转移通过转移ATP-ATP-核糖到核糖到3-3-磷酸甘油醛脱氢酶磷酸甘油醛脱氢酶阻止
23、葡萄糖分解;阻止葡萄糖分解; 通过结合到顺式通过结合到顺式- -乌头酸酶的血红素基团阻乌头酸酶的血红素基团阻断三羧酸循环;断三羧酸循环; 结合到辅酶结合到辅酶Q Q还原酶的血红素基团而抑制氧还原酶的血红素基团而抑制氧化磷酸化化磷酸化。NONO病理生理作用病理生理作用(一)败血症休克一)败血症休克低血压低血压机制:机制:G G- -释放的内毒素可以触发释放的内毒素可以触发MM和和T T淋巴细淋巴细胞炎性细胞因子引起败血症休克和释放胞炎性细胞因子引起败血症休克和释放IL-1IL-1、IL-2IL-2、TXA2TXA2、IFN-IFN- 和和TNF-TNF- 、 ,诱导诱导MM和和VSMCsVSMC
24、s的的iNOSiNOS过度表达,导致过度表达,导致NONO过量生成,引过量生成,引起血管扩张和组织的损伤。起血管扩张和组织的损伤。NOSNOS抑制剂:可以逆转内毒素诱导的低血压,抑制剂:可以逆转内毒素诱导的低血压,同时可改善临床上难治性低血压。同时可改善临床上难治性低血压。(二)与心肌收缩功能不足的关系二)与心肌收缩功能不足的关系心力衰竭时,心力衰竭时,NO可能通过下列途径增加释放:可能通过下列途径增加释放:TNF- 、IL-2IL-2和和IL-6IL-6通过激活通过激活cNOScNOS,使使NOS NOS mRNAmRNA在心肌细胞表达增多;在心肌细胞表达增多; 炎性细胞因子可使心肌细胞炎性
25、细胞因子可使心肌细胞iNOSiNOS活性明显提高,活性明显提高,这可能是心衰患者心肌收缩功能不全的原因;这可能是心衰患者心肌收缩功能不全的原因;心衰时心衰时NONO代偿性增多:代偿性增多: 可减弱可减弱 肾上腺素能受体激活产生的正性肌力作肾上腺素能受体激活产生的正性肌力作用,而用,而CHFCHF患者此受体敏感性下降。患者此受体敏感性下降。 NO NO可对抗内皮素、血管紧张素等的血管收缩作可对抗内皮素、血管紧张素等的血管收缩作用而降低外周阻力;负性肌力可使心肌收缩减弱,用而降低外周阻力;负性肌力可使心肌收缩减弱,耗氧降低耗氧降低 释放过量,具有细胞毒性作用,释放过量,具有细胞毒性作用,可影响组织
26、细可影响组织细胞的能量代谢等。胞的能量代谢等。(三)心肌缺血再灌注损伤(三)心肌缺血再灌注损伤(I/R,ischemia/reperfusion)再灌注期间,激活的白细胞和再灌注期间,激活的白细胞和MM渗入到心肌缺血渗入到心肌缺血区,释放出炎症介质和细胞因子,激活心肌区,释放出炎症介质和细胞因子,激活心肌iNOSiNOS,导致过量导致过量NONO生成,进而加重心肌损伤。生成,进而加重心肌损伤。I/RI/R可引起细胞凋亡。其严重程度可引起细胞凋亡。其严重程度与与iNOSiNOS活性增高活性增高相一致。先用相一致。先用S-S-甲基异硫脲硫酸盐抑制甲基异硫脲硫酸盐抑制iNOSiNOS可明显可明显增加
27、局部心肌血流和改善左室功能。因此推测增加局部心肌血流和改善左室功能。因此推测iNOSiNOS生成增多可能是心肌细胞凋亡的机制之一。生成增多可能是心肌细胞凋亡的机制之一。IV SODIV SOD,可减少可减少ONOOONOO- -和和OHOH 的形成,减轻内皮功能的形成,减轻内皮功能障碍和改善动脉压,保护心肌功能。障碍和改善动脉压,保护心肌功能。适量的适量的NONO抑制中性白细胞吸附和浸润到血管壁和心抑制中性白细胞吸附和浸润到血管壁和心肌组织。肌组织。NONO前体前体SPM-5186SPM-5186能减轻兔能减轻兔I/RI/R模型中心肌模型中心肌坏死和白细胞的集聚。从而减轻炎症反应。坏死和白细胞
28、的集聚。从而减轻炎症反应。(四)与动脉粥样硬化的关系四)与动脉粥样硬化的关系内皮基础水平的内皮基础水平的NO通过抑制血小板粘附聚集、血通过抑制血小板粘附聚集、血栓形成和减少血管通透性,抑制栓形成和减少血管通透性,抑制AS形成;形成;HC导致内皮功能受损,减少基础和药理刺激引起导致内皮功能受损,减少基础和药理刺激引起的内皮的内皮NO释放,导致释放,导致NO抗抗AS功能减弱;功能减弱;白细胞粘附是白细胞粘附是AS的早期因素。的早期因素。NO通过影响白细胞通过影响白细胞粘附分子粘附分子CD11、CD18的活性或抑的活性或抑制其表达,从制其表达,从而抑制白细胞粘附于血管内皮。而抑制白细胞粘附于血管内皮
29、。NO很可能通过很可能通过cGMP诱导机制,抑制诱导机制,抑制SMC的分裂的分裂和增殖,通过抑制其增殖减少其胶原纤维、弹力纤和增殖,通过抑制其增殖减少其胶原纤维、弹力纤维的产生,进一步防止动脉粥样斑块和硬化的形成维的产生,进一步防止动脉粥样斑块和硬化的形成和发展。和发展。L-arg能恢复能恢复HC损伤的内皮功能,提高血管对硝基损伤的内皮功能,提高血管对硝基扩血管物质的敏感性。扩血管物质的敏感性。(五)冠状动脉痉挛五)冠状动脉痉挛(CASCAS) NONO作为一种重要的心血管调节因子,有很强的作为一种重要的心血管调节因子,有很强的扩张血管作用。扩张血管作用。eNOSeNOS的正常结构和功能是维持
30、的正常结构和功能是维持冠状动脉正常舒缩状态、防止冠状动脉正常舒缩状态、防止CASCAS的重要条件。的重要条件。CASCAS患者存在患者存在eNOSeNOS基因的缺失或突变,导致基因的缺失或突变,导致eNOSeNOS基因的表达减少,而使冠状动脉局部基因的表达减少,而使冠状动脉局部eNOSeNOS的活的活性及含量下降,使性及含量下降,使NONO合成减少,以致血管活性合成减少,以致血管活性物质平衡失调,促进物质平衡失调,促进CASCAS的发生的发生 (六)高血压六)高血压原发性高血压患者内皮功能缺陷:基础原发性高血压患者内皮功能缺陷:基础NO释释放减少,内皮依赖性血管舒张缺陷。放减少,内皮依赖性血管
31、舒张缺陷。NO分泌减少:分泌减少: ETET和和NONO之间的平衡破坏,血管收缩,周围血之间的平衡破坏,血管收缩,周围血管阻力增加管阻力增加; ; 促使促使VSMCVSMC的有丝分裂,的有丝分裂,VSMCVSMC增殖并向内膜下增殖并向内膜下迁移,使血管腔狭窄,管壁增厚迁移,使血管腔狭窄,管壁增厚; ; 促使血小板粘附和聚集,血液粘滞性增高,促使血小板粘附和聚集,血液粘滞性增高,加重微循环障碍,增加外周阻力,加重微循环障碍,增加外周阻力,SHR:给予给予NOS竞争性拮抗剂竞争性拮抗剂L-NNA(N-硝基硝基-L-精氨酸精氨酸)后,血压进一步升高,脑卒中发生后,血压进一步升高,脑卒中发生率显著增加
32、。率显著增加。导致血压升高导致血压升高 NO供体研究进展(NO donor)正正常常生生理理状状态态下下机机体体可可产产生生适适当当水水平平的的NONO以以维维持持各各系系统统的的机机能能,但但许许多多慢慢性性疾疾病病如如高高血血压压、动动脉脉粥粥样样硬硬化化等等可可造造成成血血管管内内皮皮细细胞胞损损伤伤,使使NONO产产生生减少,此时补充外源性减少,此时补充外源性NONO是一种必要的治疗措施是一种必要的治疗措施NONO供供体体是是一一类类能能在在体体内内释释放放出出NONO的的前前体体药药物物,通通常常是是指指亚亚硝硝基基类类血血管管舒舒张张剂剂,包包括括无无机机亚亚硝硝酸酸盐盐(如如硝硝
33、普普钠钠)、有有机机硝硝酸酸( (亚亚硝硝酸酸) )盐盐(如如硝硝酸酸甘甘油油)和和巯巯亚亚硝硝基基硫硫醇醇(如如巯巯亚亚硝硝基基谷谷光光甘甘肽肽)等等,有人将有人将NONO生物合成过程中的生物合成过程中的L-L-argarg也归为也归为NONO供体供体。L-L-精氨酸精氨酸(L-L-argarg)在在体体实实验验证证明明L-L-argarg可可抑抑制制血血小小板板聚聚集集和和粘粘附附,并并能能对对抗抗高高胆胆固固醇醇引引起起的的大大鼠鼠前前列列腺腺组组织织松松弛弛缺缺陷陷,提提示示L-L-argarg对对栓栓塞塞性性疾疾病病具具有有一定疗效。一定疗效。L-L-argarg可可松松弛弛离离体体
34、血血管管平平滑滑肌肌,对对冠冠状状动动脉脉血血管管的的作作用用尤尤为为明明显显;临临床床资资料料证证明明L-L-argarg对轻度高血压和肺动脉高压患者有降压作用。对轻度高血压和肺动脉高压患者有降压作用。在在大大鼠鼠缺缺血血再再灌灌注注模模型型实实验验中中,动动物物预预先先给给予予L-L-argarg,可可改改善善肾肾功功能能、增增加加尿尿量量、降降低低尿尿肌肌苷苷水水平平,但但同同时时使使肾肾脏脏丙丙二二醛醛的的含含量量增增加。加。硝硝普普钠钠(SNPSNP)临临床床用用做做降降压压药药和和氰氰化化物物中毒的解毒剂中毒的解毒剂 降降压压机机制制是是通通过过释释放放NONO,激激活活鸟鸟苷苷酸
35、酸环环化化酶酶,增增加加血血管管平平滑滑肌肌细细胞胞内内cGMPcGMP水水平平,从而扩张血管;从而扩张血管;SNPSNP可可抑抑制制由由ADPADP和和胶胶原原蛋蛋白白诱诱导导的的血血小小板板聚聚集集,与与其其他他NONO供供体体不不同同的的是是SNPSNP的的这这一作用不具有一作用不具有cGMPcGMP依赖性;依赖性;SNPSNP可可增增强强介介导导葡葡萄萄糖糖摄摄取取的的5AMP5AMP蛋蛋白白激激酶酶催化亚基的活性。催化亚基的活性。硝酸酯类硝酸酯类(nitrateesters)包包括括硝硝酸酸甘甘油油、戊戊四四硝硝酯酯、硝硝酸酸异异山山梨梨酯酯和和单单硝硝酸酸异异山山梨梨酯酯等等,均均
36、为为临临床床常常用用的的抗抗心心绞绞痛痛药药物物血血管管平平滑滑肌肌内内释释放放NO,NO与与相相应应受受体体结结合合,促促进进cGMP的的合合成成,同同时时抑抑制制细细胞胞Ca2+内内流流,降降低低细细胞胞膜膜K+通通道道的的活活性性,从从而而使使血血管管平平滑滑肌肌松弛而产生抗心绞痛作用松弛而产生抗心绞痛作用GTN起起效效迅迅速速,并并具具有有促促进进脑脑部部血血液液循循环环的的作作用,但对血小板聚集的抑制作用不强。用,但对血小板聚集的抑制作用不强。尼尼可可地地尔尔(nicorandilnicorandil)又又名名硝硝烟烟酯酯,是是一一新新型型血血管管扩扩张张药药。在在体体内内通通过过释
37、释放放NONO、增增加加细细胞胞内内cGMPcGMP生生成成和和激激活活钾钾通通道道,而而扩扩张张冠冠状状动动脉脉血血管。管。亚亚硝硝胺胺类类( (nitrosoaminenitrosoamine) ) 为为含含硝硝基基或或亚亚硝硝基基的胺类化合物,在体内产生的胺类化合物,在体内产生NONO。吗吗多多明明已已使使用用于于临临床床治治疗疗稳稳定定型型心心绞绞痛痛、充充盈盈压压较较高高的的急急性性心心肌肌梗梗死死。其其作作用用机机制制是是扩扩张张容容量量血血管管、降降低低心心脏脏前前负负荷荷、扩扩张张阻阻力力血血管管而而降降低低心心脏脏后后负负荷荷,从从而而降降低低心心肌肌耗耗氧氧量量;也也能能扩
38、扩张张冠冠状状动动脉脉,促促进进侧侧枝枝循循环环开开放放,增增加加缺缺血血区区的血液供应。的血液供应。 SIN-1SIN-1具具有有较较强强抑抑制制冠冠状状动动脉脉血血栓栓形形成成和和较较明明显显降降压压作作用用。可可对对抗抗-肾肾上上腺腺神神经经递递质质对对大大鼠鼠心心肌肌细细胞胞的的正正性性肌肌力力作作用用,降降低低心心肌肌细细胞胞收收缩缩幅幅度度和和瞬瞬时时CaCa2+2+浓浓度度。其其机机制制与与降降低低细细胞胞内内cAMPcAMP水水平平,升升高高cGMPcGMP水水平平,抑抑制制受受磷磷蛋蛋白白及及肌肌钙蛋白钙蛋白I I的磷酸化有关的磷酸化有关。亚硝基硫醇类亚硝基硫醇类(nitro
39、sothiols)由由某某些些化化合合物物上上的的巯巯基基(-SH)H原原子子被被亚亚硝硝基基取取代代后后所所形形成成。亚亚硝硝基基硫硫醇醇类类化化合物在体内可被迅速分解释放出合物在体内可被迅速分解释放出NO。而而起起到到松松弛弛血血管管平平滑滑肌肌,降降低低血血压压的的效效果果。具具有有降降低低血血压压和和抑抑制制血血小小板板聚聚集集的的作用。作用。可可用用于于预预防防动动脉脉粥粥样样硬硬化化和和缺缺血血再再灌灌注注损伤等疾病的治疗。损伤等疾病的治疗。NO-非甾体抗炎药非甾体抗炎药(NO-NSAIDS)在在传传统统非非甾甾体体抗抗炎炎药药化化学学结结构构的的基基础础上上连连接接能能释释放放N
40、O的的集集团团,从从而而减减轻轻传传统统非非甾甾体体抗抗炎炎药药的的胃肠道副作用。胃肠道副作用。与与传传统统非非甾甾体体抗抗炎炎药药相相比比抗抗炎炎作作用用加加强强,同同时时胃胃肠肠粘粘膜膜损损伤伤程程度度也也大大为为降降低低,其其中中NO-氟氟比比洛芬已进入临床阶段。洛芬已进入临床阶段。美美国国:I/I/IIaIIa 临临床床实实验验结结果果证证实实,NCX NCX 40164016具具有有独独特特的的心心血血管管抗抗炎炎症症谱谱,安安全全性性良良好好。用用LPSLPS注注射射诱诱导导血血管管炎炎症症,血血小小板板和和凝凝血血活活性性的的人人临临床床模模型型。I I期期实实验验表表明明重重复
41、复给给药药一一个个星星期期后后剂剂量量加加至至800mg800mg一一天天两两次次治治疗疗,内内窥窥镜镜治治疗疗发发现现安安全全性性非非常常好好。它它是是阿阿斯斯匹匹林林NONO供供体体衍衍生生物物,主主要要用于心血管病的预防和治疗。用于心血管病的预防和治疗。NOSNOS抑制剂研究进展抑制剂研究进展 左旋精氨酸左旋精氨酸(L-arg)类似物类似物:如:如L-NMA,L-NCPA,L-NAA, , L-NAHA, , L-NAME, , L-NMME等都是等都是NOS的竞争的竞争性抑制剂。性抑制剂。 其中其中L-NAMEL-NAME和和L-NAAL-NAA是是i iNOSNOS的选择性抑制剂,对
42、白介的选择性抑制剂,对白介素素-1-1(IL-1(IL-1) )和肿瘤坏死因子和肿瘤坏死因子- -(TNF-(TNF-) )诱导产诱导产生的心肌收缩能力衰退具有明显的保护作用。生的心肌收缩能力衰退具有明显的保护作用。糖皮质激素糖皮质激素: 能抑制各种细胞中由内毒素或细胞因子能抑制各种细胞中由内毒素或细胞因子诱导诱导的的NOSNOS的活性,包括内皮细胞、血管的活性,包括内皮细胞、血管平滑肌细胞、巨噬细胞、中性粒细胞和平滑肌细胞、巨噬细胞、中性粒细胞和肝细胞等。肝细胞等。 能显著地抑制心肌梗塞能显著地抑制心肌梗塞中中i iNOSNOS的表达和的表达和转录,降低心肌细胞转录,降低心肌细胞中中cGMP
43、cGMP水平,降低水平,降低过量过量NONO对心肌细胞的毒性作用,对心肌对心肌细胞的毒性作用,对心肌的收缩功能起代偿作用。的收缩功能起代偿作用。 对对c cNOSNOS无抑制作用。无抑制作用。 氨基胍氨基胍( (aminoguanidineaminoguanidine) ) 是一种是一种i iNOSNOS的选择性抑制剂,抑制作的选择性抑制剂,抑制作用大于精氨酸类似物,用大于精氨酸类似物,它对它对i iNOSNOS的抑制作用明显大于的抑制作用明显大于c cNOSNOS。它能明显延缓内毒素休克引起的循环衰它能明显延缓内毒素休克引起的循环衰竭,改善内毒素血症中老鼠的成活率;竭,改善内毒素血症中老鼠的
44、成活率;通过抑制通过抑制i iNOSNOS的活性,使的活性,使NONO的合成减少,的合成减少,抑制内毒素血症引起的血压下降和对去抑制内毒素血症引起的血压下降和对去甲肾上腺素的血管低反应性甲肾上腺素的血管低反应性 异硫脲类似物异硫脲类似物(被硫替代的):如(被硫替代的):如 硫硫- -甲基异硫脲甲基异硫脲(SMT)SMT)、硫硫- -氨乙基异硫脲氨乙基异硫脲( (SAETU) )、硫硫- -乙基异硫脲乙基异硫脲( (SETU) )、硫硫- -异异丙基异硫脲丙基异硫脲( (SIPTU) ) 都是都是NOSNOS抑制剂抑制剂。前两者是前两者是iNOSiNOS的强大抑制剂。的强大抑制剂。抑制作用明抑制
45、作用明显显 L-NMAL-NMA,但对血管内皮细胞但对血管内皮细胞NOSNOS的抑制的抑制作用作用 L-NMA L-NMA 显著地改善急性心肌梗塞后的左室功能,显著地改善急性心肌梗塞后的左室功能,增加心肌的血流供应。增加心肌的血流供应。其它其它NOSNOS抑制剂抑制剂 双氢吡啶拮抗剂双氢吡啶拮抗剂和钙通道激动剂和钙通道激动剂(BYk8644)(BYk8644)是是一种非钙依赖性一种非钙依赖性NOSNOS抑制剂。能抑制内毒素诱抑制剂。能抑制内毒素诱导巨噬细胞产生导巨噬细胞产生NOSNOS。钙拮抗剂硝苯吡啶同样钙拮抗剂硝苯吡啶同样能够抑制体内和体外非钙依赖性能够抑制体内和体外非钙依赖性NOSNOS的活性的活性。转移生长因子转移生长因子- -2 2剂量依赖性地抑制白介素剂量依赖性地抑制白介素- -1 1和和TNFTNF- -刺激刺激GCGC的形成和的形成和NOSNOS的诱导。的诱导。亚甲蓝亚甲蓝,一种,一种GCGC抑制剂,它同样抑制抑制剂,它同样抑制NOSNOS的活的活性,改善脓毒性休克的血流动力学。性,改善脓毒性休克的血流动力学。环胞霉素环胞霉素,一种免疫抑制剂,可有效地抑制,一种免疫抑制剂,可有效地抑制i iNOSNOS基因和基因和i iNOSNOS酶活性。酶活性。