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1、 影像及常规病理规范影像及常规病理规范& &结直肠癌个体化诊治结直肠癌个体化诊治 我国结直肠癌诊治已经进入国家制定法规管理时代我国结直肠癌诊治已经进入国家制定法规管理时代 20112011年年4 4月月9 9日日-10-10日日第四届第四届NCCNNCCN亚洲学术会议，亚洲学术会议，上海上海每年更新的每年更新的NCCNNCCN指南制订了肿瘤诊治最基本流程指南制订了肿瘤诊治最基本流程2012年NCCN结肠、直肠癌临床实践指南为临床精准治疗提供精准依据为临床精准治疗提供精准依据1 1、20112011年年NCCNNCCN指南更新内容指南更新内容2011年NCCN结直肠癌指南涉及多学科诊断与评估、外
2、科手术、辅助化放疗、晚期解救治疗、靶向药物治疗等。鉴于结肠与直肠的胚胎发育、解剖位置，发病机制、诊治理念存在差异，NCCN指南始终将其分别叙述。迄今为止有关化疗方案的临床试验尚无仅针对直肠癌的研究。直肠癌化疗方案的推荐更多参照结肠癌研究结果的外推，结、直肠癌指南中的化疗方案及更新几乎完全相同。结肠癌涉及结肠癌涉及1414项更新项更新多学科评估与检查COL-2：术前评估 可切除的梗阻性结肠癌，即便是未行肠道准备也可接受手术治疗。COL-3：复发的高危因素 复发高危因素：分化差、脉管浸润、肠梗阻、淋巴结不足12枚； 新增：神经周围浸润、局部穿孔、切缘阳性或可疑COL-A 病理学检查1、（新增）病理
3、分期报告评价指标：脉管浸润、神经周围浸润、淋巴结外 肿瘤沉积2、（新增）环周切缘评价、神经周围浸润、淋巴结外肿瘤沉积描述COL-A（4/5）：病理学检查如果KRAS基因野生型，仍建议检查BRAF基因是否突变。（新增：尽管BRAF突变的转移性结肠癌患者似乎预后更差，但尚无BRAF检 测能够指导抗EGFR靶向治疗的确切证据。）手术治疗COL-B：结肠癌以及肝脏/肺脏转移手术治疗相关 1、有关“期结肠癌中，淋巴结的阳性率与预后相关”的描述被删除。 2、对于可切除肝脏转移癌的所有治疗策略选择中，“肝脏切除手术作为治疗 方法之一”的位置由第5位调整至第1位。 化疗无效，肝脏转移较严重患者，对于某些经过谨
4、慎选择的病例，可以选择“动脉介导的栓塞治疗”（“肝动脉内栓塞”），仍然为3类证据。 3、（新增）对于某些经过谨慎选择的病例或者参加临床研究的患者，可以选择“适形外照射放疗”，但禁止不加区别地使用该技术治疗那些潜在可切除的 肺脏转移患者。直肠癌涉及直肠癌涉及1616项更新项更新多学科评估与检查REC-A（2,3/6）：病理学检查以及报告 1、病理分期报告评价指标新增内容：环周切缘、新辅助治疗反 应评价、脉管浸润、神经周围浸润、淋巴结外的肿瘤沉积。 2、（新增）环周切缘、新辅助治疗反应评价、神经周围浸润、淋巴结外的肿瘤沉积的描述。REC-A（5/6）：病理检查 如果KRAS基因为野生型，仍然建议检
5、查BRAF基因是否突变。 （新增：尽管BRAF突变的转移性结肠癌患者似乎预后更差，但目前尚无BRAF检测能够指导抗EGFR靶向治疗的确切证据。）手术治疗REC-B（1/3）： 手术治疗原则 符合经肛切除原则的直肠肿瘤符合经肛切除原则的直肠肿瘤 2010版：“可以考虑经肛微创手术”； 2011版：“可以考虑经肛内镜微创手术，并且越来越多的直肠近端病灶能够被完整切除”。REC-B（2/3）： 肝、肺转移病灶手术治疗的原则 同结肠癌REC-8：局部复发的评估和治疗局部复发的评估和治疗 孤立的盆腔内或者吻合口复发肿瘤孤立的盆腔内或者吻合口复发肿瘤 2010版：建议先做术前辅助化放疗再行手术治疗（如果可
6、切除）； 2011版：则建议先评价其“可切除性”，如果为“潜在可切除”则治疗选择如下：（1）先手术切除再行辅助化放疗；（2）先行术前化放疗再行手术治疗。如果为“不可切除”，则行化疗放疗。图图1 1：经肛内镜微创手术：经肛内镜微创手术 （TEMTEM）器械）器械图图2 2：TEMTEM切除直肠肿瘤标本切除直肠肿瘤标本经肛内镜微创手术（Transanal Endoscopic Microsurgery, TEM ）TEM手术高倍放大的清晰视野、切除及缝合过程的完全微创，以及能够使直肠近端病灶被完整切除的优势，都是传统经肛开放手术所无法比拟的。更加微创的更加微创的TEMTEM技术被推荐。技术被推荐。
7、术前影像方法准确评判、筛选T1期直肠癌是关键！术后病理分期证实术前临床分期没有被低估。如何采取进一步的治疗措施？需要多学科协作并设计前瞻研究。2 2、医学影像检查规范与临床价值、医学影像检查规范与临床价值规范化影像学检查，精准的术前临床分期诊断是科学制定结直肠癌初始治疗决策的关键；与组织病理学检查共同预测复发、预后的风险程度，评判新辅助治疗及手术治疗效果，指导辅助治疗以及靶向治疗；推荐：钡剂灌肠B超CTMRI经直肠腔内超声 缺缺 少少检查细则检查细则ACR (American College of Radiology) 2006年年ACR制订影像学标准制订影像学标准ACRACR直肠癌分期诊断规
8、范解读直肠癌分期诊断规范解读直肠癌术前分期及适宜方法和最佳诊断 ACR Appropriateness Criteria（2008）Pretreatment Staging of Colorectal Cancer EVIDENCE TABLEPretreatment Staging of Colorectal Cancer结论：ACR推荐三种方法EUSEUS；CTCT；MRIMRI；ACR对对T T分期分期推荐比较推荐比较EUS：浸润深度金标准，敏感性83-97%；CT：浸润深度准确性48%48%（肠道准备，注水或充气），浅表肿瘤诊断不佳；MRI：浸润深度准确性58%；对比剂使用、直肠内线圈
9、联合相控阵线圈有助于提高分期准确性；对T3肿瘤阴性预测值较高；对邻近器官受侵评价较好；MRIMRI预测环周切缘敏感性和特异性预测环周切缘敏感性和特异性94%94%、85%85%；ACR对对N N分期分期推荐比较推荐比较EUS：不易N分期；CT：淋巴结转移预测特异性50%；MRI：淋巴结预测准确性和CT相近；ACR对对MM分期分期推荐推荐MRI预测肝转移略优于CT；CT推荐用于直肠癌患者初始检查：快速检出转移灶、发现并发症（穿孔、梗阻等）；PET-CT主要用于诊断有无复发灶；ACR标准在实践中的问题哪种影像检查能提供最准确T分期和N分期？哪种影像检查能最准确预测环形切缘？能否放弃常规CT，仅用E
10、US和MRI术前分期？MRI直肠内线圈使用的局限性；总结：CRMMRI：评价环周切缘最佳；CT适用近端或中位直肠癌环周切缘预测；MRI适用所有远端直肠癌，特别前壁肿瘤；EUSEUS不能评价不能评价CRMCRM；MRI与CT比较CT：须做增强，获得盆腔较好软组织对比； 无法区分直肠壁肌层和黏膜及黏膜下层；MRI： 平扫T2WI序列可获得较好的软组织对比； 无辐射； 对直肠系膜各层显示分辨率较高，尤其是直肠 系膜筋膜；不建议使用直肠内线圈： 表面线圈更舒适； 表面线圈视野较大，利于观察淋巴结；MM分期分期CT用于同时性远处转移的检测和沿血管分布淋巴结转移的预测；MRI 压脂T2WI联合DWI、DC
11、E对肝转移特别是小病灶的检出敏感度、特异度均优于增强CT；MRI T1WI联合DWI对骨转移敏感性特异性优于CT； 20112011年年NCCN NCCN 指南推荐指南推荐T T分期分期EUS和MRI评价肿瘤浸润至肠壁肌层深度敏感性高（94%）；EUS评价肿瘤浸润深度的特异性高于MRI （86% vs. 69%）；内镜超声缺点：过于依赖操作者经验；MRI优点：能够提供直肠系膜准确的软组织结构图像，包括MRF；少有研究用CT进行肿瘤T分期，CT不是肿瘤浸润深度评价的适宜方式； NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology: rectal cancer
12、. Version 3, 20112011年NCCN 指南推荐指南推荐N N分期分期淋巴结转移评价敏感性和特异性： CT（55% 和74%），EUS（67%和78%）， MRI（66%和76%）；MRI和CT可以评价髂、肠系膜或腹膜后淋巴结；NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology: rectal cancer. Version 3, 2011NCCN 2011指南推荐指南推荐CRMMRI评价进展期直肠癌患者，可以提供预测环周切缘（CRM）的有用信息NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology: r
13、ectal cancer. Version 3, 2011总结总结T分期分期N分期分期CRM远处转移远处转移EUSGood（very good for T1 & T2）poorpoorNo useCTfairfairfairgoodMRIGood（very good for T4）fairgoodgood总结总结直肠癌患者需要完整的术前分期评价：全结肠镜：组织病理评价和分子分型；硬质直肠镜：评价中低位直肠癌肿瘤位置；完整体检：全身状况、CEA、基线CT检查（胸部、腹部、盆腔）；EUS、MRI评价肿瘤浸润深度和局部淋巴结转移情况；远处转移可以选择CT；PET不是常规诊断同步转移灶的方法；NCCN
14、 Clinical Practice Guidelines in Oncology: rectal cancer. Version 3, 2011推荐：结构式报告推荐：结构式报告规范直肠癌影像诊断规范直肠癌影像诊断3 3、常规组织病理检查的临床价值、常规组织病理检查的临床价值规范化的病理报告在结直肠癌的多学科诊治过程中起到“承前启后”的核心作用；术后组织学检查的病理分期诊断成为评价疗效、完善辅助治疗甚至判断预后的依据。2011年指南对结直肠癌标本病理检查的报告内容方面的修订，被视为本版指南中最为重要的更新内容之一；结直肠癌病理学检查的规范化程度进一步提高。病理报告内容规范病理报告内容规范201
15、0年指南：对肿瘤的“解剖学分期”进行描述和评判 肿瘤分化、浸润深度（T分期）、检出淋巴结数及阳性淋巴结数（N分期）、远近切缘及环周切缘；环周切缘阳性定义为肿瘤距切缘小于1 mm或2 mm。2011年指南：引入预后（prognostic）和预测（predictive）指标 环周切缘阳性定义明确“肿瘤距离环周切缘1mm”，而非2mm! 新增 “环周切缘、新辅助治疗反应评价、脉管浸润、神经周围浸润、淋巴结外肿瘤沉积”。2011年，要求病理报告作为手术后判断肿瘤复发可能性大小以及预测治疗手段效果的依据。环周切缘阳性、脉管浸润、神经周围浸润以及淋巴结外的肿瘤沉积等都可以看作是高复发率、预后差的指标，这些
16、指标同样也预示着术后需要更为积极且全面的辅助治疗措施，新辅助治疗反应评价则可以作为选择辅助治疗方案的重要参考。病理检查细则标本固定取材要求取材后标本处理病理类型报告规范分期标准48小时第7版TNM分期变更：T3简化为“侵透肌层达结直肠周围组织”，而非第6版中根据有无浆膜被覆区分为侵透肌层达“浆膜下（subserosa）”或“无腹膜覆盖的结直肠周围组织”。T4细化为T4a（肿瘤穿透肠壁表面的腹膜）和T4b（肿瘤直接侵犯或者粘连于其他脏器或结构），对于肿瘤已经侵透结直肠的固有筋膜，根据以往的标准被归为T3，在新标准中被归为T4b。从结直肠组织胚胎学及解剖学角度来看，结直肠固有筋膜应视为肠壁浆膜层的
17、延续，侵透结直肠固有筋膜等同于肿瘤已经浸润其他脏器或组织，理应被划归T4b，故上述修订更加合理。“肿瘤侵及全层” 如何确定T分期？首先，明确侵及“直肠壁全层”抑或“直肠系膜全层”。如侵及直肠系膜全层，应多点复检大体病理标本，明确肿瘤浸润深度。侵及肠壁全层（达固有肌层）应归为T2；肿瘤穿透固有肌层、侵及直肠系膜（mesorectum）但未突破盆筋膜脏层（直肠固有筋膜）归为T3；肿瘤侵透盆筋膜脏层并侵及盆筋膜壁层则 T分期应该为T4b；由于中下段直肠在解剖学上不存在腹膜覆盖区（即浆膜层），因此该部位不存在T4a期肿瘤。如果通过TME技术完整切除直肠系膜的手术标本环周切缘为阳性，则意味着肿瘤可能已累
18、及直肠周围结构，即为T4b期（如图1所示，这种情况通常都有肉眼可见的肿瘤残留）。肿瘤浸润深度决定T分期级别，并影响辅助治疗策略和预后情况。因此，确定结直肠癌T3、T4a、T4b分期是重点。4 4、分期诊断与外科治疗理念、分期诊断与外科治疗理念TMETME与与CMECME环周切缘准确界定环周切缘准确界定（TME,CME）CME10cm TME1mm动脉起点：淋巴清扫的基础 日本大肠癌诊疗规范对于“区域淋巴结”界定有标准；沿肠管长轴10cm，单只血管供应与多支血管供应切除范围不同TNM分期：数量；日式分期： 部位；在日式分期基础上，才有D1,D2；今天，二者正在靠拢；区域淋巴结：对相应器官（或部位
19、）完成供血动脉（1支或几支）的扇形区域。肠系膜上、下动脉所有直接属支均为第2站。TME：仅限于中低位直肠癌（腹膜外位器官）原发肿瘤环周切缘安全保证的界定；CME：重申肠周淋巴结清扫范围的界定（尤其是腹膜内位、间位器官）；5 5、总结与展望、总结与展望诊断：诊断：AJCC变更：以解剖为基础，强调分期诊断更加精准 术前分期诊断（CT、MR）要求更高； 术后病理诊断（T、N、M）要求更精； 医学影像、病理科多学科合作医学影像、病理科多学科合作(MDT)(MDT)尤其必要！尤其必要！NCCN变更：强调分子病理学诊断，预后预测与疗效预测 KRAS、BRAF、dMMR、MSI检测技术是亮点； 临床治疗决策
20、制定提供精准依据； 诊断优先，方法规范个体化治疗的关键 What is Personalized medicine What is Personalized medicineThe Right Treatment for the Right Patient at the Right TimeThe Right Treatment for the Right Patient at the Right Time 直肠癌直肠癌第一，第一， 术前放疗或单纯手术？术前放疗或单纯手术？ T12N0M0期患者局部复发率10%; T3N0M0期或T1N1M0期为15%35%; T34N12M0期为45%65%
21、; 3项RCT临床研究（瑞典、荷兰及加拿大CR07研究）目的：比较术前放疗与单纯手术疗效目的：比较术前放疗与单纯手术疗效结论：术前放疗局部控制率更佳。结论：术前放疗局部控制率更佳。第二，第二， 术前同步放化疗（术前同步放化疗（CRTCRT）与术前放疗？）与术前放疗？ FFCD9203和EORTC22921二项研究：术前CRT病理完全缓解（pCR）率和5年局部控制率均显著优于术前单纯放疗。第三，第三， 术前术前CRTCRT与术后与术后CRTCRT？ 德国与NSABPR-03二项大型期研究 德国：术前CRT组pCR率和5年局部复发率优于术后CRT组； NSABPR-03研究：术前CRT组pCR优于
22、术后CRT组，但两者5 年局部复发率无差异。结论：术前CRT局部复发率降低，毒性较小、患者耐受性较好。第四，第四， 新药能否增加术前新药能否增加术前CRTCRT疗效？疗效？ ACCORD12研究与STAR-01研究： 比较5-fu+放疗方案与5-FU+放疗+奥沙利铂方案疗效。 结果:奥沙利铂组34级毒性高于对照组，且未提高患者保肛率与pCR率。 NSABPR-04研究结果与之前两项研究相似。 德国MARGIT研究: 结果：无论术前或术后，卡培他滨替代5-FU持续滴注+放疗疗效较好。结肠癌结肠癌NCCN指南推荐期（单纯氟尿嘧啶，期高危者还应考虑联合奥沙利铂）与期（FOLFOX方案，奥沙利铂+5-
23、氟尿嘧啶+亚叶酸钙）结肠癌的治疗方式有所不同。一项研究表明，以奥沙利铂+氟尿嘧啶治疗的期结肠癌患者的生存较期患者无显著改善，特别是期高危患者，故明年NCCN对于期高危者须联合奥沙利铂治疗的推荐证据级别或有改变。研究显示，错配修复缺失（dMMR）与高微卫星不稳定性（MSI-H）可作为调整分期的预后因子。NCCN指南推荐，期患者若考虑氟尿嘧啶单药治疗，应行MMR检测。英国Kerr报告，一项新的基因检测结果可用于预测结肠癌复发危险。一项新的基因检测结果可用于预测结肠癌复发危险。由NSABP和克利夫兰临床医学中心开发开发OncotypeOncotype DXDX，生成复发评分（，生成复发评分（recu
24、rrence recurrence scorescore），与其他病理学方法结合，判定结肠癌复发可能，判断术后是否进行辅助化疗判断术后是否进行辅助化疗 51项具有深远意义的研究，15项重大研究进展，36项重要研究进展；每一项研究均可明显改变人们对肿瘤的认识，对肿瘤治疗有着重要影响。 18位肿瘤学家，回顾2008年10月至2009年9月间发表于重要会议上论文和报 告，甄选而出。多基因多基因RT-PCRRT-PCR定量检测对定量检测对II II期结肠癌的复发风险预测：综合期结肠癌的复发风险预测：综合4 4项独项独立大规模试验结果进行基因筛选立大规模试验结果进行基因筛选QUASARQUASAR试验结
25、果试验结果方法：对石蜡包埋的原发性结肠癌标本，通过RT-PCR进行基因扩增并定量分析（DFS，OS）；结果： 1、总例数1851，761个候选基因，其中48个基因与复发风险显著相关，66个基因可预测5-Fu化疗获益；2、综合病期、分级、淋巴结状态、MSI状态等多因素分析结果，筛选出18基因 （7个预后，6个疗效，5个复发）并制定相应的RS和治疗评分（TS）系统；3、提示RS可用于预测复发风险 ，RS预测DFS (p=0.01) 和OS (p=0.04)，RS增加时，患者复发风险显著提高。应用多元分析，RS与复发风险显著相关(p=0.008)，并独立于错配修复(MMR)、肿瘤T分期、淋巴结状态、
26、淋巴管微浸润；结论：针对结论：针对II II期结肠癌患者术后，结肠癌期结肠癌患者术后，结肠癌RSRS评分系统是一项有效评分系统是一项有效的、独立的针对个体患者的复发风险预测指标。的、独立的针对个体患者的复发风险预测指标。ASCO年度进展报告与结直肠癌ASCO建于1964， “只有那些能够显著改变某种癌症现有治疗方式，或者对患者治疗具有重要影响的研究才能入选。” 截至2010年，结直肠癌相关项目包括：（1）术后化疗可降低结直肠癌的复发率（2005年）；（2）贝伐单抗（抗VEGF单克隆抗体）可改善结直肠癌患者生存率（2005年）；（3）FOLFIRI方案中加入西妥昔单抗（抗EGFR单克隆抗体）可改
27、善结肠癌的结局（2007年）；(4) 西妥昔单抗选择性用于治疗KRAS野生型结肠癌（2008年）；（5）结肠癌术后贝伐单抗辅助治疗不能预防复发（2009年）；（6）BRAF突变预示转移性大肠癌患者预后不良（2009年）。 靶向药物是焦点，个体化是关键肿瘤作为“网络病”，不同靶点及其传导通路仍然存在诸多不明之处，临床医生有理由继续关注靶向治疗的研究进展。20092009年第年第7 7版版AJCCAJCC变更变更临床分期诊断标准 分期诊断分期诊断辅助化疗辅助化疗更明确并提高证据等级更明确并提高证据等级1980 1985 1990 1995 2000 2005 2011结直肠癌治疗进展结直肠癌治疗进展3030年年2012更新解读中“以创新推进医疗质量”2010年ASCO（advancing quality through innovation）分子分型，未来个体化治疗的基础4P医学新模式被推广( Predictive, Preventive ,Personalized ,Participatory )祝贺祝贺20102010年年ASCOASCO大会落幕大会落幕 肿瘤时讯肿瘤时讯 June 25, 2010 June 25, 2010 传承与创新传承与创新永恒的主题永恒的主题锲而不舍，金石可镂锲而不舍，金石可镂谢谢！谢谢！
