药典动态对药品制发影响及原始记录常见问题讨论

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1、药典动态与药品制剂质量研药典动态与药品制剂质量研药典动态与药品制剂质量研药典动态与药品制剂质量研究究究究及原始记录常见问题讨论及原始记录常见问题讨论及原始记录常见问题讨论及原始记录常见问题讨论 余立余立余立余立辅料、其他成分干扰辅料、其他成分干扰降解产物降解产物剂量、包装、稳定性剂量、包装、稳定性药品制剂研究的特点药品制剂研究的特点 制剂学特点制剂学特点1432建立标准时要考虑的问题建立标准时要考虑的问题200820072006200520042003 200220012000 常见研究误区以及供参常见研究误区以及供参考的经验和体会考的经验和体会 新版药典动态对药品制新版药典动态对药品制剂质量

2、研究的影响剂质量研究的影响 研研发发原原始始记记录录中中常常见见问问题及改进建议题及改进建议 主要讨论内容主要讨论内容药用辅料的增修订情况及要求药用辅料的增修订情况及要求1 1、新增附录、新增附录附录附录 药用辅料药用辅料 对对药药用用辅辅料料进进行行定定义义、分分类类，对对其其生生产产、贮贮存存、应用等提出原则性要求应用等提出原则性要求 2 2、正文收载的药用辅料、正文收载的药用辅料 共收载共收载132132个品种（新增个品种（新增6262个、修订个、修订5252个）个） 0505版收载的版收载的三氯甲烷三氯甲烷为二类毒性有机溶剂，删除为二类毒性有机溶剂，删除3 3、注射用注射用辅料质量、未

3、收载的药用辅料辅料质量、未收载的药用辅料 附加标准附加标准 辅料对测定的干扰辅料对测定的干扰1 1、避免使用、避免使用 2 2、排除辅料干扰方法要明确、排除辅料干扰方法要明确3 3、不排除可以默认为杂质、不排除可以默认为杂质 辅料影响的排除辅料影响的排除无影响无影响有影响，可定位有影响，可定位有影响，难定位有影响，难定位 制剂通则变化几个重点提示制剂通则变化几个重点提示修订的修订的1212种制剂通则（共种制剂通则（共2020种）种）注射剂注射剂 片剂片剂 眼用制剂眼用制剂酊剂酊剂 胶囊剂胶囊剂 丸剂丸剂 颗粒剂颗粒剂 糖浆剂糖浆剂气雾剂气雾剂 粉雾剂粉雾剂 喷雾剂喷雾剂 凝胶剂凝胶剂 鼻用制剂

4、鼻用制剂 搽剂搽剂 涂剂涂剂 涂抹剂涂抹剂片剂制剂通则变化几个重点提示片剂制剂通则变化几个重点提示1 1）含片定义：系指含于口腔中缓慢溶）含片定义：系指含于口腔中缓慢溶化化（解）（解）产生产生（持（持久）久）局部局部或全身或全身作用的片剂作用的片剂含片的溶化性照崩解时限检查法（附录含片的溶化性照崩解时限检查法（附录 A A）检查，除）检查，除另有规定外，另有规定外，1010分钟内不应全部崩解或溶化。分钟内不应全部崩解或溶化。 20052005年版：含片照崩解时限检查法（附录年版：含片照崩解时限检查法（附录 A A）检查，）检查，除另有规定外，除另有规定外，3030分钟内应全部崩解。分钟内应全部

5、崩解。 但标准正文中仍然是：但标准正文中仍然是： 其他其他 应符合片剂项下有关的各项规定（附录应符合片剂项下有关的各项规定（附录 A A）。）。片剂制剂通则变化几个重点提示2 2）分散片的）分散片的【分散均匀性分散均匀性】：检查法：取供试品检查法：取供试品6 6 6 6片，置片，置250ml250ml烧杯中，加烧杯中，加1515151525252525的水的水100ml100ml，振摇，振摇3 3分钟，应全部崩解并通过二号筛分钟，应全部崩解并通过二号筛。 2005 2005年版：年版： 取供试品取供试品2 2 2 2片，置片，置201 201 201 201 的的100ml100ml100ml

6、100ml水中，振摇水中，振摇3 3分分钟，应全部崩解并通过二号筛。钟，应全部崩解并通过二号筛。眼用制剂通则变化重点提示眼用制剂通则变化重点提示1 1）定义：系指直接用于眼部发挥治疗作用的）定义：系指直接用于眼部发挥治疗作用的无菌无菌制剂。制剂。2 2）基本分类等文字修改）基本分类等文字修改3 3）【渗透压摩尔浓度渗透压摩尔浓度】【】【无菌无菌】均为必检项目均为必检项目 删去了删去了【微生物限度微生物限度】检查检查产品的工艺处方设计、生产环境的升级、供检样产品的工艺处方设计、生产环境的升级、供检样品的数量都要随之改变品的数量都要随之改变注射剂品种收载及增修订品种数量注射剂品种收载及增修订品种数

7、量 二部收载品种二部收载品种二部收载品种二部收载品种删除上删除上删除上删除上版品种版品种版品种版品种新增新增新增新增品种品种品种品种修订修订修订修订品种品种品种品种变动变动变动变动幅度幅度幅度幅度注射液注射液注射液注射液粉针粉针粉针粉针269269269269个个个个126126126126个个个个15151515个个个个59595959个个个个264264264264个个个个82%82%82%82%共计共计共计共计395395395395个个个个未修订品种未修订品种2005年版收载年版收载346个（个（248注射液注射液98粉针）粉针） 注射剂品种增修订项目注射剂品种增修订项目 增订增订HP

8、LCHPLC鉴别鉴别：6464个品种个品种 增订增订TLCTLC鉴别鉴别： 1111个品种个品种 增订增订IRIR鉴别鉴别： 6+16+1个品种个品种(+1(+1原有原有) ) 增订增订细菌内毒素检查细菌内毒素检查：8686个品种个品种 热原改细内：热原改细内：2727个品种个品种增加增加降压物质降压物质的品种：的品种：3 3个个增加增加过敏反应过敏反应的品种：的品种：4 4个个增加增加异常毒性异常毒性的品种：的品种：9 9个个增订增订渗透压渗透压：2525个品种个品种增加增加颜色颜色或或溶液的颜色溶液的颜色的品种：的品种：9 9个个增加增加澄清度澄清度或或溶液的澄清度溶液的澄清度的品种：的品

9、种：7 7个个头孢类增订头孢类增订高分子聚合物高分子聚合物的品种：的品种：6 6个（老品种）个（老品种）增订增订5-5-羟甲基糠醛羟甲基糠醛的品种：的品种：7 7个个 注射剂制剂通则变化重点提示注射剂制剂通则变化重点提示 1 1）除另有规定外，静脉输液应尽可能与血液等渗。）除另有规定外，静脉输液应尽可能与血液等渗。 之前为静脉输液的一般要求，新版要求此项为之前为静脉输液的一般要求，新版要求此项为静脉输液静脉输液品种必设必检项目，包括氯化钠注射液品种必设必检项目，包括氯化钠注射液 （例外：葡萄糖注射液不检（例外：葡萄糖注射液不检） 【渗透压摩尔浓度渗透压摩尔浓度】 除另有规定外，静脉输液及椎管除

10、另有规定外，静脉输液及椎管注射用注射液按各品种项下规定，照渗透压摩尔浓度测注射用注射液按各品种项下规定，照渗透压摩尔浓度测定法（附录定法（附录 G G）检查，应符合规定。）检查，应符合规定。 【渗透压摩尔浓度渗透压摩尔浓度】的表述形式的表述形式 例例1 1：己酮可可碱葡萄糖注射液（等渗）：己酮可可碱葡萄糖注射液（等渗） 渗透压摩尔浓度渗透压摩尔浓度 取本品，依法测定（附录 G）毫渗透压摩尔浓度应为260320mOsmol/kg。 例例2 2：甘油果糖氯化钠注射液（高渗）：甘油果糖氯化钠注射液（高渗） 渗透压摩尔浓度渗透压摩尔浓度 取本品，依法检查（附录 G），本品的渗透压摩尔浓度比应为6.57

11、.5。 渗透压摩尔浓度检查项渗透压摩尔浓度检查项的的研究与标准制订研究与标准制订 注意仪器的线性范围注意仪器的线性范围 浓溶液可以适当稀释但结果不能简单乘以稀浓溶液可以适当稀释但结果不能简单乘以稀 释倍数释倍数 出具报告要注明稀释情况！出具报告要注明稀释情况！ 小容量注射液增订渗透压的目的？小容量注射液增订渗透压的目的？ 胶体渗透压胶体渗透压 滴眼液的渗透压滴眼液的渗透压 注射剂制剂通则变化重点提示注射剂制剂通则变化重点提示2 2）注射剂所用的原辅料应从来源及工艺等生产环）注射剂所用的原辅料应从来源及工艺等生产环节进行严格控制并应符合节进行严格控制并应符合注射用的质量要求注射用的质量要求（热（

12、热原或细菌内毒素、无菌等应符合要求）原或细菌内毒素、无菌等应符合要求）。 纯度要高、杂质要少、生物纯度要高、杂质要少、生物负荷要负荷要低低从源头控制杂质的数和量、染菌的数和量、热从源头控制杂质的数和量、染菌的数和量、热原或细菌内毒素原或细菌内毒素Click to edit title style注射剂所用的原辅料应从注射剂所用的原辅料应从来源及工来源及工艺等艺等生产环节进行严格控制并应符生产环节进行严格控制并应符合注射用的质量要求。合注射用的质量要求。标准标准增项增项杂质谱的比较杂质谱的比较供注射用原料质控重点应在制剂申报供注射用原料质控重点应在制剂申报资料中体现！资料中体现！供注射用原料可见

13、异物检查供注射用原料可见异物检查头孢他啶：头孢他啶：取本品取本品5 5份，每份份，每份3.0g3.0g，加，加1%1%碳酸钠溶液（经碳酸钠溶液（经0.45m0.45m滤膜滤膜滤过）滤过）溶解，依法检查（附录溶解，依法检查（附录 H H），应符合规定。），应符合规定。头孢地嗪钠：头孢地嗪钠：取本品取本品5 5份，每份份，每份2.02.0g g，分别加，分别加微粒检查用水微粒检查用水溶解，依法溶解，依法检查（附录检查（附录 H H），应符合规定。），应符合规定。有些品种如碱性药物与玻璃容器久置起反有些品种如碱性药物与玻璃容器久置起反应，产生白点、白块和玻璃屑应，产生白点、白块和玻璃屑有些品种如甲硝

14、唑等与重金属发生反应产有些品种如甲硝唑等与重金属发生反应产生不溶物生不溶物有些品种如喹诺酮类药物对金属设备产生有些品种如喹诺酮类药物对金属设备产生腐蚀，易有金属屑腐蚀，易有金属屑有些品种如胰岛素等提取的生化大分子易有些品种如胰岛素等提取的生化大分子易产生蛋白沉淀产生蛋白沉淀有些品种如头孢噻肟钠等成盐不完全，溶有些品种如头孢噻肟钠等成盐不完全，溶解度太低，产生白点、白块解度太低，产生白点、白块引发不合格的部分原因引发不合格的部分原因控制生产环境和过程中的污染控制生产环境和过程中的污染- -外源异物外源异物考察药物与容器的兼容性考察药物与容器的兼容性- -内源异物内源异物考察活性成分的稳定性以及与

15、溶剂考察活性成分的稳定性以及与溶剂/ /添加添加物的稳定性物的稳定性- -内源异物内源异物深刻理解深刻理解“药品的质量源于设计药品的质量源于设计”认真做好认真做好处方研究处方研究/ /工艺验证和稳定性考工艺验证和稳定性考察察！可见异物检查的目的可见异物检查的目的供注射用原料不溶性微粒检查供注射用原料不溶性微粒检查头孢他啶：头孢他啶：取本品取本品3 3份，加份，加1%1%碳酸钠溶液（经碳酸钠溶液（经0.45m0.45m滤膜滤过）溶解滤膜滤过）溶解制成制成每每1ml1ml中含中含30mg30mg的溶液，依法检查（附录的溶液，依法检查（附录 C C），每），每1g1g样品中含样品中含10m10m以上

16、的微粒不得过以上的微粒不得过60006000个，含个，含25m25m以上以上的微粒不得过的微粒不得过600600个。个。头孢曲松钠：头孢曲松钠：取本品取本品3 3份，加份，加微粒检查用水微粒检查用水溶解并制成溶解并制成每每1ml1ml中含中含50mg50mg的的溶液，依法检查（附录溶液，依法检查（附录 C C），每），每1g1g样品中含样品中含10m10m以上以上的微粒不得过的微粒不得过60006000个，含个，含25m25m以上的微粒不得过以上的微粒不得过600600个。个。供注射用的原料药增加不溶性微粒检查以保证制供注射用的原料药增加不溶性微粒检查以保证制剂能符合注射剂的要求剂能符合注射剂

17、的要求由于光阻法测定结果仅与一定浓度范围内样品溶由于光阻法测定结果仅与一定浓度范围内样品溶液成正比，故标准给出了不溶性微粒检查液成正比，故标准给出了不溶性微粒检查供试品供试品溶液浓度溶液浓度制剂最多有制剂最多有1111个规格，个规格，均按均按每每1g1g样品中含样品中含1010 m m以以上的微粒不得过上的微粒不得过60006000粒，含粒，含2525 m m以上微粒不得过以上微粒不得过600600粒；粒； 强化不溶性微粒等项目控制强化不溶性微粒等项目控制强化不溶性微粒等项目控制强化不溶性微粒等项目控制供注射用原料不溶性微粒检查供注射用原料不溶性微粒检查可见异物可见异物/ /不溶性微粒检查不溶

18、性微粒检查原始记录问题原始记录问题不详细不详细无趋势无趋势缺方法摸索及分析缺方法摸索及分析原始记录建议原始记录建议注射剂制剂通则变化重点提示注射剂制剂通则变化重点提示3 3）供注射用的非水性溶剂，应严格限制其用量，并应）供注射用的非水性溶剂，应严格限制其用量，并应在品种项下进行相应的检查。在品种项下进行相应的检查。除植物油外，其他还有乙醇、丙二醇和聚乙二醇等除植物油外，其他还有乙醇、丙二醇和聚乙二醇等20102010年版药典中收载了几十个非水性溶剂注射剂，仅有年版药典中收载了几十个非水性溶剂注射剂，仅有几个在标准中增订了非水性溶剂的含量测定几个在标准中增订了非水性溶剂的含量测定注射剂制剂通则变

19、化重点提示注射剂制剂通则变化重点提示比如：比如：依托咪酯注射液依托咪酯注射液为依托咪酯加为依托咪酯加1 1，2-2-丙二醇制丙二醇制成的灭菌水溶液。标准中增订成的灭菌水溶液。标准中增订“1 1，2-2-丙二醇丙二醇”检查检查项，采用项，采用GCGC法测定含量，规定法测定含量，规定“每每1ml1ml中含中含1 1，2-2-丙二丙二醇应为醇应为315mg315mg385mg”385mg”。硝酸甘油注射液硝酸甘油注射液为硝酸甘油的灭菌无水乙醇溶液。标为硝酸甘油的灭菌无水乙醇溶液。标准中增订准中增订：“乙醇量乙醇量”检查项。按一部附录检查项。按一部附录 M M方法方法测定，规定测定，规定“应为应为90

20、.0% 90.0% 110.0%110.0%（ml/mlml/ml）”增设有效项目指标增设有效项目指标-甲氧基苯胺值甲氧基苯胺值 含不饱和脂肪酸的品种增加含不饱和脂肪酸的品种增加甲氧基苯胺值甲氧基苯胺值检查检查多烯酸乙酯（多烯酸乙酯（P P272272）含有含有不饱和脂肪酸不饱和脂肪酸的药物在生产和贮藏过程的药物在生产和贮藏过程中易被氧化，初级氧化产物一般不稳定，又可中易被氧化，初级氧化产物一般不稳定，又可进一步生成进一步生成醛类醛类等化合物，而甲氧基苯胺值等化合物，而甲氧基苯胺值（也称（也称p-茴香胺值）就是茴香胺值）就是ISO推荐的一种对此推荐的一种对此类降解产物进行评价的手段，欧洲药典附

21、录类降解产物进行评价的手段，欧洲药典附录2.5.36收载了此测定方法。药物的甲氧基苯胺收载了此测定方法。药物的甲氧基苯胺值越高，说明其劣变程度越严重。值越高，说明其劣变程度越严重。测定原理：测定原理：甲氧基苯胺甲氧基苯胺与与醛醛反应生成醇胺，反应生成醇胺，醇胺脱水生成的醇胺脱水生成的醛亚胺醛亚胺可采用紫外可采用紫外-可见分光可见分光光度法在光度法在350nm波长处测定。波长处测定。 增设有效项目指标增设有效项目指标-甲氧基苯胺值甲氧基苯胺值 注意：注意：甲氧基苯胺试剂为无色结晶，具有一定毒性，使用时甲氧基苯胺试剂为无色结晶，具有一定毒性，使用时应应避免接触皮肤避免接触皮肤，一旦失误，需用水冲洗

22、，一旦失误，需用水冲洗1515分钟以上。甲分钟以上。甲氧基苯胺的冰醋酸溶液不稳定，氧基苯胺的冰醋酸溶液不稳定，需当天配制使用需当天配制使用。以异。以异辛烷作空白做基线校正时，如果测得的甲氧基苯胺冰醋辛烷作空白做基线校正时，如果测得的甲氧基苯胺冰醋酸溶液的吸光度超过了酸溶液的吸光度超过了0.20.2，则需重新配制试剂。，则需重新配制试剂。供试品溶液中加入供试品溶液中加入0.250.25的的4-4-甲氧基苯胺冰醋酸溶液后甲氧基苯胺冰醋酸溶液后应注意应注意避光避光，在，在350nm350nm波长处的吸光度随时间的延长缓慢波长处的吸光度随时间的延长缓慢增加，需准确放置增加，需准确放置1010分钟后测定

23、，尽量减小误差。分钟后测定，尽量减小误差。本试验受水分影响较大，样品及试剂中水分的存在会导本试验受水分影响较大，样品及试剂中水分的存在会导致反应不完全，测定值偏低，当样品中水分含量超过致反应不完全，测定值偏低，当样品中水分含量超过0.1%0.1%时，可按时，可按10g10g样品加样品加1 12 g2 g无水硫酸钠无水硫酸钠的比例脱除水的比例脱除水分后测定。另外，应取用分后测定。另外，应取用新开启包装新开启包装的供试品。的供试品。注射剂制剂通则变化重点提示注射剂制剂通则变化重点提示4 4）配制注射剂时）配制注射剂时所用附加剂所用附加剂使用浓度不得引使用浓度不得引起毒性或明显起毒性或明显（过度）（

24、过度）的刺激。的刺激。注射剂所用注射剂所用辅料辅料，在标签或说明书中应标明其名，在标签或说明书中应标明其名称，抑菌剂还应标明称，抑菌剂还应标明浓度浓度；注射用无菌粉末，应；注射用无菌粉末，应标明注射用溶剂标明注射用溶剂（加有抑菌剂的注射剂，在标签中应标明所加（加有抑菌剂的注射剂，在标签中应标明所加抑菌剂的名称与浓度；注射用无菌粉末，应标明所用溶剂）抑菌剂的名称与浓度；注射用无菌粉末，应标明所用溶剂）例如：例如：盐酸林可霉素注射液盐酸林可霉素注射液中添加中添加苯甲醇苯甲醇p人类红血球悬浮液接触到浓度低于人类红血球悬浮液接触到浓度低于80 80 mMmM （约为（约为8.6512 8.6512 m

25、g/mlmg/ml）的苯甲醇时，在）的苯甲醇时，在3737，6060分钟内极少或不会发生分钟内极少或不会发生溶血。当苯甲醇浓度高于溶血。当苯甲醇浓度高于80 80 mMmM 时，溶血作用则会增加。时，溶血作用则会增加。p对于体内醇类脱氢酶水平低下者、因基因多态性而显性表对于体内醇类脱氢酶水平低下者、因基因多态性而显性表达醇类脱氢酶达醇类脱氢酶2 2（ADH2ADH2）为）为3 3个等位异构体个等位异构体ADH2ADH21; 1; ADH2ADH22; ADH22; ADH23 3者均很容易因血浆中苯甲醇的浓度蓄积者均很容易因血浆中苯甲醇的浓度蓄积增高并使其毒性随之增加。增高并使其毒性随之增加。

26、注射剂中添加物（如防腐剂）的控制注射剂中添加物（如防腐剂）的控制p人类红血球悬浮液接触到浓度低于人类红血球悬浮液接触到浓度低于80 80 mMmM （约为（约为8.6512 8.6512 mg/mlmg/ml）的苯甲醇时，在）的苯甲醇时，在3737，6060分钟内极少或不会发生分钟内极少或不会发生溶血。当苯甲醇浓度高于溶血。当苯甲醇浓度高于80 80 mMmM 时，溶血作用则会增加。时，溶血作用则会增加。p对于体内醇类脱氢酶水平低下等个体很容易因血浆中苯甲对于体内醇类脱氢酶水平低下等个体很容易因血浆中苯甲醇的浓度蓄积增高并使其毒性随之增加。醇的浓度蓄积增高并使其毒性随之增加。注射剂中添加物（如

27、防腐剂）的控制注射剂中添加物（如防腐剂）的控制p体外试验显示：凡是含有超过体外试验显示：凡是含有超过9.45mg/ml9.45mg/ml苯甲醇的苯甲醇的盐酸林可霉素注射液在加入到盐酸林可霉素注射液在加入到2%2%普通级家兔血红普通级家兔血红细胞混悬液中后，在细胞混悬液中后，在2.52.5小时小时3 3小时内，至少会小时内，至少会引起血红细胞变性。引起血红细胞变性。4 4小时后则会出现溶血，尤以小时后则会出现溶血，尤以含有含有20mg/ml20mg/ml苯甲醇的盐酸林可霉素注射液为甚，苯甲醇的盐酸林可霉素注射液为甚，凡是凡是未加苯甲醇未加苯甲醇者则均者则均不会不会出现红细胞变性和溶出现红细胞变性

28、和溶血现象血现象。注射剂中添加物（如防腐剂）的控制注射剂中添加物（如防腐剂）的控制所有抑菌剂都具有一定的毒性，制剂中抑菌剂的量应为所有抑菌剂都具有一定的毒性，制剂中抑菌剂的量应为最低的有效剂量，且最终包装容器中的抑菌剂有效浓度最低的有效剂量，且最终包装容器中的抑菌剂有效浓度应低于对人体的有害浓度。应低于对人体的有害浓度。中国药典中国药典20102010版首次在附录中收载了版首次在附录中收载了“抑菌剂效力检抑菌剂效力检查法指导原则查法指导原则”，用于测定灭菌、非灭菌制剂中抑菌用于测定灭菌、非灭菌制剂中抑菌剂的活性，以评价最终产品的抑菌效力，同时也用于剂的活性，以评价最终产品的抑菌效力，同时也用于

29、指导生产企业在制剂研发阶段进行抑菌剂的筛选。指导生产企业在制剂研发阶段进行抑菌剂的筛选。为保证添加到制剂中的抑菌剂的量在规定范围，为保证添加到制剂中的抑菌剂的量在规定范围，20102010年版药典一些品种参照年版药典一些品种参照USPUSP等国外药典一般将其含量等国外药典一般将其含量控制为控制为其处方量的其处方量的80%80%120120。注射剂中添加物（如防腐剂）的控制注射剂中添加物（如防腐剂）的控制 p美国美国FDAFDA继继19821982年发布了禁止给新生儿使用苯甲醇年发布了禁止给新生儿使用苯甲醇或应调整配方的警示之后，又于或应调整配方的警示之后，又于20082008年年1212月在其

30、月在其工业指南中要求生产厂商必须依照规定，将苯甲工业指南中要求生产厂商必须依照规定，将苯甲醇等非活性成分按其在处方中作用的显著性的顺醇等非活性成分按其在处方中作用的显著性的顺序列出并明确标示于药品标签上。序列出并明确标示于药品标签上。p20102010年版药典中盐酸林可霉素注射液（二部年版药典中盐酸林可霉素注射液（二部P P729729）增订苯甲醇检查项，规定增订苯甲醇检查项，规定“每每1ml1ml中含苯甲醇不得中含苯甲醇不得过过9.45mg9.45mg”。注射剂中添加物（如防腐剂）的控制注射剂中添加物（如防腐剂）的控制注射剂制剂通则变化重点提示注射剂制剂通则变化重点提示5 5）容器用胶塞）容

31、器用胶塞要有足够的弹性和要有足够的弹性和稳定性，稳定性，倒置试验结果显示：多个头孢类抗生素粉针品种可与丁基胶倒置试验结果显示：多个头孢类抗生素粉针品种可与丁基胶塞中成分相互作用形成不溶性物质塞中成分相互作用形成不溶性物质比如：比如：注射用头孢唑啉钠、注射用头孢曲松钠、注射用头孢注射用头孢唑啉钠、注射用头孢曲松钠、注射用头孢拉定拉定温度越高，溶液浑浊越快，溶液的澄清度超过温度越高，溶液浑浊越快，溶液的澄清度超过号就易引起号就易引起过敏反应过敏反应包材释放物包材释放物（BHTBHT对头孢曲松钠澄清度的影响）对头孢曲松钠澄清度的影响）包材释放物头孢曲松钠溶液的澄清度过敏包材释放物头孢曲松钠溶液的澄清

32、度过敏溶液澄清度不合格样品中皮肤被溶液澄清度不合格样品中皮肤被动过敏试验的动过敏试验的阳性率阳性率(31.6%)(31.6%)远远远超出合格样品的过敏试验阳性远超出合格样品的过敏试验阳性率率(0%)(0%)。过敏反应主要集中在过敏反应主要集中在浊度浓于浊度浓于2 2 号号标准比浊液的样品中，澄清度介于标准比浊液的样品中，澄清度介于1 1 号号和和2 2 号标准比浊液之间的样品均未引起号标准比浊液之间的样品均未引起过敏反应。因此，溶液的澄清度检查规过敏反应。因此，溶液的澄清度检查规定定“不得比不得比1 1 号浊度标准液更浓号浊度标准液更浓”是必是必要的、合理的、有科学依据的。要的、合理的、有科学

33、依据的。2009年湖北所评价性抽验结果年湖北所评价性抽验结果注射剂制剂通则变化重点提示注射剂制剂通则变化重点提示6 6）除另有规定外，容器应足够透明，以便内容物的检）除另有规定外，容器应足够透明，以便内容物的检视。视。因为注射剂出厂检验可见异物会有因为注射剂出厂检验可见异物会有漏检漏检，或某些品种，或某些品种在出厂后还会产生在出厂后还会产生内源性内源性可见异物，需要临用前在自可见异物，需要临用前在自然光下进行目视检查（避免阳光直射），如有异物，然光下进行目视检查（避免阳光直射），如有异物，不得使用。不得使用。注射剂制剂通则变化重点提示注射剂制剂通则变化重点提示7 7）必要时必要时应增设相应的安

34、全性检查，如异常毒性、过敏反应增设相应的安全性检查，如异常毒性、过敏反应、溶血与凝聚、降压物质、热原或细菌内毒素等应、溶血与凝聚、降压物质、热原或细菌内毒素等因为有些药物成分复杂、组分结构不清晰（如多组分抗生素因为有些药物成分复杂、组分结构不清晰（如多组分抗生素动物来源提取的生化药等）、采用化学手段难于监控杂质动物来源提取的生化药等）、采用化学手段难于监控杂质异常毒性：有可能污染异常毒性：有可能污染生物毒性生物毒性物质的品种物质的品种（发酵）（发酵）过敏反应：有可能污染过敏反应：有可能污染异源蛋白异源蛋白或未知过敏反应物质的品种或未知过敏反应物质的品种降压物质：有可能污染降压物质：有可能污染组

35、胺、类组胺样组胺、类组胺样物质的品种物质的品种（腐败）（腐败）注射剂安全性检查注射剂安全性检查增设安全性监控项目增设安全性监控项目用化学手段不能控制组成、杂质无法控制的生物用化学手段不能控制组成、杂质无法控制的生物来源品种均增加了来源品种均增加了异常毒性、过敏反应异常毒性、过敏反应等动物试等动物试验：如验：如硫酸鱼精蛋白硫酸鱼精蛋白等等硫酸鱼精蛋白硫酸鱼精蛋白 鱼精蛋白主要存在于鱼类的成熟精巢组织中，与鱼精蛋白主要存在于鱼类的成熟精巢组织中，与DNADNA紧密结合在一起，以核精蛋白的形式存在。它是一紧密结合在一起，以核精蛋白的形式存在。它是一种小而简单的球形碱性蛋白质，分子量在种小而简单的球形

36、碱性蛋白质，分子量在1 1万以下，万以下，由由3030个左右的氨基酸组成，其中个左右的氨基酸组成，其中2/ 32/ 3以上是精氨酸，以上是精氨酸，几乎不含芳香族氨基酸。几乎不含芳香族氨基酸。 吸光度吸光度 参照参照BP2008/EP6.0BP2008/EP6.0增订。根据本品组成，增订。根据本品组成，如果纯化步骤将核酸和杂蛋白均去除的话，在如果纯化步骤将核酸和杂蛋白均去除的话，在260260 280nm280nm的波长范围内吸光度应很小，但考察结果的波长范围内吸光度应很小，但考察结果远远超过远远超过BP2008/EP6.0BP2008/EP6.0所规定的所规定的0.10.1。 增设有效项目指标

37、加强安全性监控增设有效项目指标加强安全性监控 结合药品的制法和工艺特点，以及杂质的结合药品的制法和工艺特点，以及杂质的特殊性特殊性设立设立特色有针对性特色有针对性检测项目。检测项目。 人尿制品增加人尿制品增加乙肝表面抗原乙肝表面抗原检查：如检查：如尿激酶、尿尿激酶、尿促性素、绒促性素、乌司他丁促性素、绒促性素、乌司他丁等等重组品种增加重组品种增加菌体蛋白残留量、外源性菌体蛋白残留量、外源性DNADNA残留残留量、生物活性检测，量、生物活性检测，如如重组人生长激素、重组人重组人生长激素、重组人胰岛素胰岛素等。等。对含有皂甙的植物提取注射剂等增加对含有皂甙的植物提取注射剂等增加溶血与凝聚溶血与凝聚

38、检查：如检查：如去乙酰毛花苷注射液去乙酰毛花苷注射液等。等。按照凡例要求，在标准中增订按照凡例要求，在标准中增订【制法要求制法要求】 来源于来源于人尿人尿或或动物组织动物组织，采用，采用提取工艺提取工艺制备制备的的供注射用供注射用的原料药或直接的原料药或直接与伤口接触与伤口接触的制的制剂应在质量标准中增加剂应在质量标准中增加【制法要求制法要求】，重申，重申其生产过程的安全性要求。其生产过程的安全性要求。 供供其他剂型其他剂型用原料（如口服制剂）暂未在质用原料（如口服制剂）暂未在质量标准中制订量标准中制订【制法要求制法要求】，而由，而由凡例凡例作作统统一规范一规范。【制法要求制法要求】的表述形式

39、的表述形式 例例1 1：肝素钠（动物组织提取）：肝素钠（动物组织提取） 本品应从检疫合格的本品应从检疫合格的猪或牛肠粘膜猪或牛肠粘膜中提取，生产过程均应中提取，生产过程均应符合现行版符合现行版药品生产质量管理规范药品生产质量管理规范要求。生产工艺要要求。生产工艺要经病毒灭活经病毒灭活验证，并能去除有害的污染物，生产过程中应验证，并能去除有害的污染物，生产过程中应确保不被外来物质污染。确保不被外来物质污染。 例例2 2：尿促性素（人尿提取）：尿促性素（人尿提取） 本品应从健康人群的尿中提取，生产过程应符合现行版本品应从健康人群的尿中提取，生产过程应符合现行版药品生产质量管理规范药品生产质量管理规

40、范要求。本品在生产过程中需经要求。本品在生产过程中需经适宜的工艺方法处理，以使任何病毒如肝炎病毒和人免疫适宜的工艺方法处理，以使任何病毒如肝炎病毒和人免疫缺陷病毒等灭活。缺陷病毒等灭活。 例例3 3：凝血酶冻干粉（直接与伤口接触的制剂）：凝血酶冻干粉（直接与伤口接触的制剂） 本品应从检疫合格的牛或猪血中提取，生产过程应符合现本品应从检疫合格的牛或猪血中提取，生产过程应符合现行版行版药品生产质量管理规范药品生产质量管理规范要求。要求。 2-2-乙基己酸乙基己酸-内酰胺类抗生素内酰胺类抗生素对生产工艺过程中使用对生产工艺过程中使用2-2-乙基乙基己酸己酸的原料，增加此项检查，采用气相色谱法测定；的

41、原料，增加此项检查，采用气相色谱法测定；方法增订为附录方法增订为附录20102010年版药典二部（附录年版药典二部（附录 L L）；）； 如如: :头孢地嗪钠、头孢呋辛钠、头孢孟多酯钠、氨苄头孢地嗪钠、头孢呋辛钠、头孢孟多酯钠、氨苄西林钠西林钠等。等。2-2-乙基己酸乙基己酸 勘误：勘误：-内酰胺类抗生素内酰胺类抗生素对生产工艺过程中使用对生产工艺过程中使用2-2-乙基乙基己酸己酸的原料，增加此项检查，采用气相色谱法测定；的原料，增加此项检查，采用气相色谱法测定；方法增订为附录方法增订为附录20102010年版药典二部（附录年版药典二部（附录 L L）；）； 如如: :头孢地嗪钠、头孢呋辛钠、

42、头孢孟多酯钠、氨苄头孢地嗪钠、头孢呋辛钠、头孢孟多酯钠、氨苄西林钠西林钠等。等。勘误：勘误：高聚物高聚物凝胶色谱法（凝胶色谱法（20102010年版新增的年版新增的1919个标准）个标准）原料原料 制剂制剂 头孢唑肟钠头孢唑肟钠 注射用头孢唑肟钠注射用头孢唑肟钠 头孢替唑钠头孢替唑钠 注射用头孢替唑钠注射用头孢替唑钠 头孢尼西钠头孢尼西钠注射用头孢尼西钠注射用头孢尼西钠 头孢噻吩钠头孢噻吩钠 注射用头孢噻吩钠注射用头孢噻吩钠 磺苄西林钠磺苄西林钠 注射用磺苄西林钠注射用磺苄西林钠 阿洛西林钠阿洛西林钠 注射用阿洛西林钠注射用阿洛西林钠 美洛西林钠美洛西林钠 注射用美洛西林钠注射用美洛西林钠 氯

43、唑西林钠氯唑西林钠 注射用氯唑西林钠注射用氯唑西林钠 苯唑西林钠苯唑西林钠 注射用苯唑西林钠注射用苯唑西林钠 普鲁卡因青霉素普鲁卡因青霉素 高聚物高聚物2010版：品种增加版：品种增加,方法多元化方法多元化 1、 自自填填柱柱和和商商品品玻玻璃璃柱柱：填填料料常常用用葡葡聚聚糖糖凝凝胶胶G-10（Sephadex G 10）；短柱子的使用，减少分离时间）；短柱子的使用，减少分离时间 2、 商品凝胶柱商品凝胶柱TSK-GEL G2000SWXL ：头孢地嗪（北京所）：头孢地嗪（北京所） 3、ODS柱，聚合物柱，聚合物-氨苄西林钠舒巴坦钠（浙江所氨苄西林钠舒巴坦钠（浙江所) 4、柱切换、柱切换（中

44、检所），实现凝胶色谱与反相色谱的（中检所），实现凝胶色谱与反相色谱的统一统一高聚物高聚物盐酸头孢替安聚合物分析方法的比较盐酸头孢替安聚合物分析方法的比较Sephadex G-10系统系统TSK-Gel G2000swxl系统系统 0.8ml/min头孢羟氨苄高分子杂质分析图谱头孢羟氨苄高分子杂质分析图谱Sephadex G-10系统系统TSK-Gel G2000swxl系统系统 0.8ml/min1 - 头孢羟氨苄；2 - 高分子杂质 标准统一、规范、明确、严谨标准统一、规范、明确、严谨典型项目典型项目- -无菌检查方法无菌检查方法无菌检查是药物安全性风险控制的重要项目之一，无菌检查是药物安全

45、性风险控制的重要项目之一，但具体检查方法以前标准中均不给出，由检验者自但具体检查方法以前标准中均不给出，由检验者自己摸索。抗生素阳性菌选用不注意抗菌谱，存在试己摸索。抗生素阳性菌选用不注意抗菌谱，存在试验的有效性、一次成功率等问题验的有效性、一次成功率等问题对每个品种均要求经过验证，确定样品使用的最适对每个品种均要求经过验证，确定样品使用的最适宜宜方法方法（直接接种法？薄膜过滤法），最佳（直接接种法？薄膜过滤法），最佳溶解方溶解方式式、最佳、最佳冲洗液冲洗液、冲洗方式冲洗方式、敏感的、敏感的阳性对照菌阳性对照菌等等操作关键因素，并将上述内容按统一规范格式在质操作关键因素，并将上述内容按统一规范

46、格式在质量标准中单独立项表述详细。量标准中单独立项表述详细。供注射用原料无菌检查供注射用原料无菌检查供注射用原料无菌检查供注射用原料无菌检查头孢呋辛钠：头孢呋辛钠：取本品取本品3 3份，加份，加1%1%碳酸钠溶液（经碳酸钠溶液（经0.45m0.45m滤膜滤过）溶解制滤膜滤过）溶解制成成每每1ml1ml中含中含30mg30mg的溶液，依法检查（附录的溶液，依法检查（附录 C C），每），每1g1g样品样品中含中含10m10m以上的微粒不得过以上的微粒不得过60006000个，含个，含25m25m以上的微粒不以上的微粒不得过得过600600个。个。头孢曲松钠：头孢曲松钠：取本品取本品3 3份，加份

47、，加微粒检查用水微粒检查用水溶解并制成溶解并制成每每1ml1ml中含中含50mg50mg的溶的溶液，依法检查（附录液，依法检查（附录 C C），每），每1g1g样品中含样品中含10m10m以上的微粒以上的微粒不得过不得过60006000个，含个，含25m25m以上的微粒不得过以上的微粒不得过600600个。个。无菌检查方法规范表述方式举例无菌检查方法规范表述方式举例氧氟沙星氯化钠注射液：氧氟沙星氯化钠注射液： 无菌无菌 取本品，经薄膜过滤法处理，用取本品，经薄膜过滤法处理，用0.1%无菌蛋无菌蛋白胨水溶液分次冲洗（每膜不少于白胨水溶液分次冲洗（每膜不少于500ml），每管培养），每管培养基中加

48、入基中加入0.1mol/L硫酸锰溶液硫酸锰溶液1ml，以大肠埃希菌为阳，以大肠埃希菌为阳性对照菌，依法检查（附录性对照菌，依法检查（附录 H），应符合规定。），应符合规定。乙酰谷酰胺注射液：乙酰谷酰胺注射液： 无菌无菌 取本品，经薄膜过滤法处理，用取本品，经薄膜过滤法处理，用0.1%0.1%无菌蛋无菌蛋白胨水溶液分次冲洗（每膜不少于白胨水溶液分次冲洗（每膜不少于100ml100ml），以金黄色），以金黄色葡萄球菌为阳性对照菌，依法检查（附录葡萄球菌为阳性对照菌，依法检查（附录 H H），应），应符合规定符合规定。注射剂制剂通则变化重点提示注射剂制剂通则变化重点提示纯度要高、杂质要少、生物纯度要

49、高、杂质要少、生物负荷要负荷要低低从源头控制杂质的数和量、染菌的数和量、热从源头控制杂质的数和量、染菌的数和量、热原或细菌内毒素原或细菌内毒素重点品种为营养性、无抑菌性、制剂有注射剂型重点品种为营养性、无抑菌性、制剂有注射剂型注射剂用原料注重数量注射剂用原料注重数量口服原料也要限定菌属种类（沙门氏菌）口服原料也要限定菌属种类（沙门氏菌）原料药微生物限度检查原料药微生物限度检查注射剂制剂通则变化重点提示注射剂制剂通则变化重点提示胰岛素（制剂为注射剂）胰岛素（制剂为注射剂）取本品取本品0.2g,依法检查（附录依法检查（附录 J），每），每1g中含中含细菌数不得过细菌数不得过300个。个。胰酶（制剂

50、为口服制剂，来源于动物提取）胰酶（制剂为口服制剂，来源于动物提取）取本品取本品,依法检查（附录依法检查（附录 J），每），每1g供试品中细菌数不供试品中细菌数不得过得过10000个，霉菌和酵母菌总数不得过个，霉菌和酵母菌总数不得过100个。并不得个。并不得检出大肠埃希菌；每检出大肠埃希菌；每10g供试品中不得检出供试品中不得检出沙门菌。沙门菌。原料药微生物限度检查原料药微生物限度检查增设有效项目指标加强安全性监控增设有效项目指标加强安全性监控成分复杂、杂质无法控制但质量与颜色相关度高成分复杂、杂质无法控制但质量与颜色相关度高的品种增加的品种增加溶液的颜色，溶液的颜色，如如糜蛋白酶糜蛋白酶等。等

51、。溶液颜色检查的目的溶液溶液溶液溶液颜色颜色颜色颜色 自身自身性质性质 纯度纯度 杂质杂质含量含量- -简易、直观、快速、综合的对有色杂质进行检查简易、直观、快速、综合的对有色杂质进行检查稳定性差稳定性差质量与颜色联系紧密的质量与颜色联系紧密的安全性要求高安全性要求高用仪器定量测杂质困难用仪器定量测杂质困难注射剂注射剂注射剂注射剂用原料用原料用原料用原料仅在紫外仅在紫外仅在紫外仅在紫外区查杂质区查杂质区查杂质区查杂质成分复杂成分复杂成分复杂成分复杂变质就变色变质就变色变质就变色变质就变色检查颜色检查颜色的品种的品种适宜进行溶液的颜色检查的原料建立方法时要考虑的问题建立方法时要考虑的问题临床安全

52、性需要临床安全性需要工艺生产能力工艺生产能力同类产品水平同类产品水平溶液的溶液的颜色颜色制订限度时要考虑的问题制订限度时要考虑的问题临床安全性需要临床安全性需要工艺生产能力工艺生产能力同类产品水平同类产品水平颜色的颜色的限度限度应用色差计转换进口药注册标准-举例溶溶液液的的颜颜色色 取本品0.5g，加水10ml溶解后，溶液应无色；如显色，与同体积的比色液（取棕红色贮备液1.8ml加8.2ml水，混匀）比较（中国药典2010年版二部附录 A第一法），不得更深。色差计法应用举例说说明明：企企业业标标准准按按EPEP检检查查，规规定定“与与B5B5号号标标准准比比色色液液（EPEP第第5 5版版2.

53、2.22.2.2溶溶液液的的颜颜色色）比比较较不不得得更更深深”。因因EPEP标标准准比比色色液液从从三三原原色色开开始始就就与与中中国国药药典典不不同同，如如按按此此检检查查会会有有困困难难，故故采采用用色色差差计计进进行行了了对对比比测测定定，结结果果EPEP的的B5B5号号标标准准比比色色液液的的色色差差值值（E*=3.58E*=3.58）与与中中国国药药典典BR3BR3号号（E*=3.19E*=3.19）和和BR4BR4号号（E*=4.46E*=4.46）的的中中值值（3.823.82）较较为为接接近近，约约相相当当于于BR3.5BR3.5号号。因因BR3BR3号号是是取取棕棕红红色色

54、贮贮备备液液1.5ml1.5ml加加8.5ml8.5ml水水，BR4BR4号号是是取取棕棕红红色色贮贮备备液液2.0ml2.0ml加加8.0ml8.0ml水水配配制制而而成成，所所以以本本次次复复核核将将棕棕红红色色贮贮备备液液1.8ml1.8ml加加8.2ml8.2ml水水配配制制了了专专用用比比色色液液，该该比比色色液液的的E*E*为为3.643.64，与与EPEP B5B5号号标标准准比比色色液液的的色色差差值值几几乎乎一一致致，按按此此转转换换限限度度既既不不改改变变质质控控原原有有水水平平，又又方方便便在在国内检验。国内检验。 应用色差计转换进口药注册标准-举例药典采用现代分析技术举

55、例药典采用现代分析技术举例 由于某些药物组成的复杂性，特别是一些生物大分子由于某些药物组成的复杂性，特别是一些生物大分子药物，使用传统的分析方法已经不能满足当前的质控需药物，使用传统的分析方法已经不能满足当前的质控需要，要，20102010年版药典逐渐改用现代分析技术。年版药典逐渐改用现代分析技术。 首次运用首次运用毛细管电泳法毛细管电泳法 注射用抑肽酶：检查两个特定杂质注射用抑肽酶：检查两个特定杂质 注射用盐酸头孢吡肟：注射用盐酸头孢吡肟： 方法方法1-1-毛细管电泳法毛细管电泳法 N- N-甲基吡咯烷甲基吡咯烷 方法方法2-HPLC2-HPLC法（羧基柱，电导检测）法（羧基柱，电导检测）毛

56、细管电泳法检查特定杂质毛细管电泳法检查特定杂质抑肽酶由上海药检所起草，参考抑肽酶由上海药检所起草，参考USPUSP增订增订去丙氨酸去丙氨酸- -去甘氨酸去甘氨酸- -抑肽抑肽酶和去丙氨酸抑肽酶酶和去丙氨酸抑肽酶检查项检查项色谱条件：石英毛细管分离柱，毛细管温度：色谱条件：石英毛细管分离柱，毛细管温度：3030，电极液：磷，电极液：磷酸二氢钾溶液；分离压：酸二氢钾溶液；分离压：12KV12KV；波长：；波长：214nm214nm结果：去丙氨酸抑肽酶结果：去丙氨酸抑肽酶RTRT为为0.990.99，去丙氨酸，去丙氨酸- -去甘氨酸去甘氨酸- -抑肽酶抑肽酶RTRT为为0.980.98，两相关物间分

57、离度，两相关物间分离度1.401.40，去丙氨酸，去丙氨酸- -抑肽酶与抑肽酶间分抑肽酶与抑肽酶间分离度离度1.241.24、抑肽酶拖尾因子、抑肽酶拖尾因子1.81.8抑肽酶抑肽酶SDS-PAGESDS-PAGE凝胶电泳图凝胶电泳图 本品系自牛胰或肺中提取、纯化制得的肽酶抑制剂。本品系自牛胰或肺中提取、纯化制得的肽酶抑制剂。采用采用SDS-PAGESDS-PAGE凝胶电泳的方法抑肽酶的有关物质，结凝胶电泳的方法抑肽酶的有关物质，结果如图所示，都只有一个条带。可能是抑肽酶和有关果如图所示，都只有一个条带。可能是抑肽酶和有关物质的分子量相差不大，使用凝胶电泳不能将其分离物质的分子量相差不大，使用凝

58、胶电泳不能将其分离药典采用现代分析技术举例药典采用现代分析技术举例首次运用首次运用柱串联技术柱串联技术- -抑肽酶抑肽酶 参照参照USP32USP32用三根用三根TSKTSK柱串联检查高分子蛋白质。采柱串联检查高分子蛋白质。采用分子排阻色谱法，用三根色谱柱串联（用分子排阻色谱法，用三根色谱柱串联（TSK-TSK-G4000SWXLG4000SWXL柱）柱温柱）柱温3535，流速，流速1.0ml/min,1.0ml/min,二聚体二聚体RT0.9RT0.9，与主峰分离度，与主峰分离度1.41.4，主峰拖尾因子，主峰拖尾因子0.910.91。药典采用现代分析技术举例药典采用现代分析技术举例柱串联技

59、术柱串联技术适用于适用于溶解度无明显差异但电荷上有明显差异溶解度无明显差异但电荷上有明显差异的难分离物质，的难分离物质，通过将一根通过将一根SCXSCX（阳离子交换阳离子交换）短柱与一根）短柱与一根MGMGC C1818长柱串联长柱串联就可以简单达到将其分离的目的。就可以简单达到将其分离的目的。原理：原理：有电荷差异的被分离物质进入色谱柱串联系统后，带有电荷差异的被分离物质进入色谱柱串联系统后，带正电荷的物质（通常是碱性物质）会由于正电荷的物质（通常是碱性物质）会由于SCXSCX短柱的离子交换短柱的离子交换作用而被保留在短柱中，而带负电荷的物质（通常为酸性物作用而被保留在短柱中，而带负电荷的物

60、质（通常为酸性物质）与中性物质则会毫无阻碍的通过短柱进入质）与中性物质则会毫无阻碍的通过短柱进入C18C18长柱中，从长柱中，从而成功分离；然后由于而成功分离；然后由于MGCMGC1818长柱中疏水性基团间的相互作长柱中疏水性基团间的相互作用而对中性物质有强保留作用，但对带负电荷物质无强保留用而对中性物质有强保留作用，但对带负电荷物质无强保留作用，这样带负电荷物质与中性物质也简单被分开了作用，这样带负电荷物质与中性物质也简单被分开了如果为了让峰形更好，各峰间分离更开，还可在阳离子交换如果为了让峰形更好，各峰间分离更开，还可在阳离子交换短柱与短柱与C C1818长柱前接一根长柱前接一根NHNH2

61、 2短柱短柱（它可与阴离子发生交换作用）（它可与阴离子发生交换作用），进行三根串联，也可以使带负电荷的酸性物质与中性物质，进行三根串联，也可以使带负电荷的酸性物质与中性物质达到更好的分离效果。达到更好的分离效果。 药典采用现代分析技术举例药典采用现代分析技术举例首次运用首次运用肽图分析技术肽图分析技术： 根据蛋白质、多肽的分子量大小以及氨基酸组成特根据蛋白质、多肽的分子量大小以及氨基酸组成特点，使用专一性较强的蛋白水解酶，一般为肽链内点，使用专一性较强的蛋白水解酶，一般为肽链内切酶，作用于特殊的肽链位点将多肽裂解成小片断，切酶，作用于特殊的肽链位点将多肽裂解成小片断，再通过一定的分离检测手段形

62、成特征性指纹图谱，再通过一定的分离检测手段形成特征性指纹图谱，用此法进行鉴别，专属性强，可鉴别仅相差一个氨用此法进行鉴别，专属性强，可鉴别仅相差一个氨基酸残基的不同种属来源的样品。基酸残基的不同种属来源的样品。 如如胰岛素胰岛素- -采用采用V8V8酶解酶解+HPLC+HPLC法；法； 重组人生长激素重组人生长激素- -采用胰蛋白酶酶解采用胰蛋白酶酶解+HPLC+HPLC法获得肽法获得肽图进行鉴别图进行鉴别等。等。胰岛素肽图胰岛素肽图人胰岛素酶解人胰岛素酶解-HPLC-HPLC肽图肽图猪胰岛素酶解猪胰岛素酶解-HPLC-HPLC肽图肽图电泳法电泳法- -等电聚焦水平板电泳法等电聚焦水平板电泳法

63、琼脂糖凝琼脂糖凝胶电泳法胶电泳法醋酸纤维素醋酸纤维素薄膜电泳法薄膜电泳法纸电泳法纸电泳法等点聚焦水等点聚焦水平板电泳法平板电泳法聚丙烯酰胺聚丙烯酰胺凝胶电泳法凝胶电泳法SDS-聚丙烯酰聚丙烯酰胺凝胶电泳法胺凝胶电泳法典型的等电聚焦图谱典型的等电聚焦图谱重组人生长激素（二部第重组人生长激素（二部第566566页）页）用此法做鉴别用此法做鉴别 附录通用检测方法中的变化提示附录通用检测方法中的变化提示澄清度检查法：澄清度检查法： 增加增加“几乎澄清几乎澄清”的定义：的定义：0.50.5号号1 1号号溶液颜色检查法溶液颜色检查法 恢复恢复“无色或几乎无色无色或几乎无色”的定义的定义 性状颜色描述与颜色

64、检查项匹配：原有些液体制剂品种颜性状颜色描述与颜色检查项匹配：原有些液体制剂品种颜色检查项规定色检查项规定“与黄色与黄色2 2号标准比色液比较，不得更深号标准比色液比较，不得更深”，但性状描述为但性状描述为“无色或几乎无色的澄明液体无色或几乎无色的澄明液体”，与附录定，与附录定义不匹配，现修订为义不匹配，现修订为“无色至微黄色的澄明液体无色至微黄色的澄明液体”。 本版药典中极个别品种仍然存在此问题本版药典中极个别品种仍然存在此问题！尼莫地平注射液！尼莫地平注射液 药典附录变化提示药典附录变化提示 钠盐的鉴别反应钠盐的鉴别反应重金属检查法：重金属检查法：pHpH测定法：测定法：不溶性微粒检查法：

65、不溶性微粒检查法：可见异物检查法：可见异物检查法：渗透压摩尔浓度：渗透压摩尔浓度： 20102010年版年版20052005年版年版钠盐钠盐（1 1）取取铂铂丝丝，用用盐盐酸酸湿湿润润后后，蘸蘸取取供供试试品品，在在无无色色火火焰焰中中燃燃烧烧，火火焰焰即即显显鲜鲜黄色。黄色。（2 2）取取供供试试品品约约100mg100mg，置置10 10 mlml试试管管中中，加加水水2 2 mlml溶溶解解，加加15%15%碳碳酸酸钾钾溶溶液液2 2 mlml，加加热热至至沸沸，应应不不得得有有沉沉淀淀生生成成；加加焦焦锑锑酸酸钾钾试试液液4 4 mlml，加加热热至至沸沸；置置冰冰水水中中冷冷却却，必

66、必要要时时，用用玻玻棒棒摩摩擦擦试试管管内内壁壁，应有致密的沉淀生成。应有致密的沉淀生成。（替换使用醋酸氧铀锌试液的方法替换使用醋酸氧铀锌试液的方法）（1 1）取取铂铂丝丝，用用盐盐酸酸湿湿润润后后，蘸蘸取取供供试试品品，在在无无色色火火焰焰中中燃燃烧烧，火火焰焰即即显鲜黄色。显鲜黄色。（2 2）取取供供试试品品的的中中性性溶溶液液，加加醋醋酸酸氧氧铀铀锌锌试试液液，即即生生成黄色沉淀。成黄色沉淀。药典附录变化提示药典附录变化提示 锌盐的鉴别反应锌盐的鉴别反应重金属检查法：重金属检查法：pHpH测定法：测定法：不溶性微粒检查法：不溶性微粒检查法：可见异物检查法：可见异物检查法：渗透压摩尔浓度：

67、渗透压摩尔浓度： 20102010年版年版20052005年版年版锌盐锌盐（1 1）取供试品溶液，加亚）取供试品溶液，加亚铁氰化钾试液，即生成白色铁氰化钾试液，即生成白色沉淀；分离，沉淀在稀盐酸沉淀；分离，沉淀在稀盐酸中不溶解。中不溶解。（2 2）取供试品溶液，）取供试品溶液，制成制成中性或碱性溶液，加硫化钠中性或碱性溶液，加硫化钠试液，即产生白色沉淀。试液，即产生白色沉淀。（替换使用硫氰酸汞铵试液替换使用硫氰酸汞铵试液的检查方法的检查方法）（1 1）取供试品溶液，加亚）取供试品溶液，加亚铁氰化钾试液，即生成白铁氰化钾试液，即生成白色沉淀；分离，沉淀在稀色沉淀；分离，沉淀在稀盐酸中不溶解。盐酸

68、中不溶解。（2 2）取供试品溶液，以稀）取供试品溶液，以稀硫酸酸化，加硫酸酸化，加0.10.1硫酸铜硫酸铜溶液溶液1 1滴及硫氰酸汞铵试液滴及硫氰酸汞铵试液数滴，即生成紫色沉淀。数滴，即生成紫色沉淀。重新做考察重新做考察: :取样量取样量, ,辅料干扰辅料干扰, ,延伸延伸- -环境友好环境友好吸收系数吸收系数 物理意义为当溶液浓度为物理意义为当溶液浓度为1%1%（g/mlg/ml）, ,液液层厚度为层厚度为1cm1cm时的吸光度数值。时的吸光度数值。 研究意义及应用趋势的改变研究意义及应用趋势的改变 原始记录问题原始记录问题仿制药品研究的原则仿制药品研究的原则主基调主基调 比较研究比较研究研

69、发目标研发目标 被仿制药被仿制药参考文献参考文献 被仿药的标准被仿药的标准 中国药典中国药典 局颁标准（成册标准、散页标准）局颁标准（成册标准、散页标准） 包括包括 进口药注册标准进口药注册标准 企业注册标准企业注册标准 四国药典四国药典 已有国家标准化学药品研究技术指导原则已有国家标准化学药品研究技术指导原则 在选择参比对照时一般遵循以下原则：如原发厂在选择参比对照时一般遵循以下原则：如原发厂家生产的产品已在我国上市，一般家生产的产品已在我国上市，一般首选原发厂产首选原发厂产品品作为参比对照；如不能获得原发厂产品，可以作为参比对照；如不能获得原发厂产品，可以考虑选用考虑选用研究基础较好、临床

70、应用较为广泛研究基础较好、临床应用较为广泛的非的非原发厂产品作为参比对照；也可以对不同厂家生原发厂产品作为参比对照；也可以对不同厂家生产的同品种进行质量对比，产的同品种进行质量对比，优选质量较好优选质量较好的产品的产品作为参比对照。作为参比对照。 比较比较研究的标尺问题研究的标尺问题 - -被仿制药品的选择原则被仿制药品的选择原则原研品原研品原研品原研品认可度高认可度高认可度高认可度高首仿品首仿品首仿品首仿品被仿品被仿品注意注意 ：可比性可比性 - - 贮存时间大致相同！包装条件相同！贮存时间大致相同！包装条件相同！ 真实性真实性 提供发票、标签、批号或照片提供发票、标签、批号或照片比较比较研

71、究的标尺问题研究的标尺问题 - -被仿制药品的选择原则被仿制药品的选择原则比较比较研究的标尺问题研究的标尺问题 - -购买的对照品购买的对照品/ /标准品标准品对照品对照品对照品对照品/ /标准品标准品标准品标准品 权威性权威性 真实性真实性 准确性准确性- -发票、标签、批号、分析报告单、盐基发票、标签、批号、分析报告单、盐基/ /碱基、水分碱基、水分详细精制方法、质量检验报告详细精制方法、质量检验报告标定方法与结果标定方法与结果 详细提取精制方法、质量检验详细提取精制方法、质量检验 报告、标定方法与结果报告、标定方法与结果详细合成精制方法、质量检验报详细合成精制方法、质量检验报告、标定方法

72、与结果告、标定方法与结果 纯化精制纯化精制纯化精制纯化精制提取精制提取精制提取精制提取精制 合成精制合成精制合成精制合成精制比较比较研究的标尺问题研究的标尺问题 -非购买的对照品非购买的对照品/标准品标准品标定者 测定结果（%） n 均值（%） RSD（%） 1. 98.82%，99.12%，99.18%，99.25%，99.17% 5 99.11% 0.17% 2. 98.96%，99.04%，99.24%，98.98%，98.98% 5 99.04% 0.12% 3. 99.12%，98.94%，99.04%，99.04%，99.18% 5 99.06% 0.09%经经Corchan检验，

73、三位标定者的检验，三位标定者的方差没有差异方差没有差异，均来自，均来自同一正态分布同一正态分布。用。用Dixon法检验法检验15组数据中的最大值组数据中的最大值99.25%，最小值，最小值98.82% 均非均非离群值离群值。 T1-0.05S置信区间置信区间 = X = 99.080.068 n1/2标定结果的置信区间为标定结果的置信区间为99.1599.01%，因此，本批对，因此，本批对照品的色谱纯度照品的色谱纯度总均值为总均值为99.08%。对比研究对比检验研究项目 原执行标准考察方法 原法定标准比较比较研究的范围与方法研究的范围与方法 - -考察项目与方法的选择原则考察项目与方法的选择原

74、则 物料不同物料不同原料、辅料原料、辅料分析对象分析对象 工艺不同工艺不同路线、中间体路线、中间体 设备不同设备不同质材、参数精度质材、参数精度 不全面不全面没的学（复方无有关物质）没的学（复方无有关物质）已有标准已有标准不完善不完善不应学（地标升国标标准）不应学（地标升国标标准） 不适用不适用不能学（厂送设备）不能学（厂送设备） 为什么呢？为什么呢？ 产品生产个性应关注 标准隐性变化 同类最新动态 如何在已有标准基础上变化拓展如何在已有标准基础上变化拓展如何借鉴进口药注册标准如何借鉴进口药注册标准读懂读懂读懂读懂取长补短取长补短取长补短取长补短更上一层楼更上一层楼更上一层楼更上一层楼学到位学

75、到位学到位学到位 +先进性先进性完成时应该是当时最完成时应该是当时最为严格的同品种标准为严格的同品种标准专属性专属性仅属于某个企业专有仅属于某个企业专有个性化个性化某些项目的适用性及某些项目的适用性及推广性较差推广性较差保密性保密性非公开的，仅在非公开的，仅在CDE，中检所和口岸所等部门中检所和口岸所等部门存档存档进口药注册标准的特点进口药注册标准的特点弃去弃去5ml5ml初滤液初滤液用用xxxx膜过滤，膜过滤，机械振摇机械振摇xxxx分钟等等分钟等等用聚四氟酰胺小瓶用聚四氟酰胺小瓶柱温柱温2525借鉴进口药注册标准借鉴进口药注册标准读懂、学到位 对于不该学的、不方便学的、学不了的、对于不该学

76、的、不方便学的、学不了的、需转换的要尽量不降低质控水平替换需转换的要尽量不降低质控水平替换例如例如:某季铵盐片可能具有食道刺激性，所某季铵盐片可能具有食道刺激性，所以选用了在酸性条件下可溶、但在碱性条以选用了在酸性条件下可溶、但在碱性条件下仅膨胀而不溶解的材料进行包衣，以件下仅膨胀而不溶解的材料进行包衣，以保证服用后在食道中不破裂但在胃液中仍保证服用后在食道中不破裂但在胃液中仍可快速崩解可快速崩解 ，包衣的质量与服用后的刺激包衣的质量与服用后的刺激性相关性相关 借鉴进口药注册标准借鉴进口药注册标准 取长补短、更上一层楼 耐水时间：取本品耐水时间：取本品20片，分别置片，分别置2只装有只装有20

77、0ml水的烧杯中，每只烧杯中放置水的烧杯中，每只烧杯中放置10片，片，在在370.5水浴中保温，观察各片水浴中保温，观察各片破裂，破裂，崩解时间崩解时间，20片的耐水时间平均值应超过片的耐水时间平均值应超过45分钟，小于分钟，小于20分钟的不得多于分钟的不得多于2片，片，小小于于10分钟的不得多于分钟的不得多于1片片 借鉴进口药注册标准借鉴进口药注册标准 取长补短、更上一层楼 该检查项立意虽好，但实验设计和限度制该检查项立意虽好，但实验设计和限度制订还不够科学合理。比如，根据破裂还是订还不够科学合理。比如，根据破裂还是完全崩解记录时间标准中没有明确，而通完全崩解记录时间标准中没有明确，而通常从

78、破裂到完全崩解是需要一段时间的，常从破裂到完全崩解是需要一段时间的，现在静态检验间距就会更大；还有，如果现在静态检验间距就会更大；还有，如果耐水时间平均值规定应超过耐水时间平均值规定应超过45分钟，还允分钟，还允许有小于许有小于10分钟的样品出现，那么样品间分钟的样品出现，那么样品间存在的质量差异就过大。存在的质量差异就过大。 借鉴进口药注册标准借鉴进口药注册标准 取长补短、更上一层楼 耐水时间耐水时间 取本品取本品2020片，分别置片，分别置2 2个装有个装有200ml200ml水的烧杯中，每个烧杯放入水的烧杯中，每个烧杯放入1010片，在片，在370.5370.5水浴中保温，观察各片的破裂水浴中保温，观察各片的破裂情况，情况，4545分钟内各片均应完整不破裂，如分钟内各片均应完整不破裂，如有破裂，有破裂，2020片的耐水时间平均值应不低于片的耐水时间平均值应不低于4545分钟，在分钟，在2020分钟内破裂的片子不得多于分钟内破裂的片子不得多于2 2片，且在片，且在1010分钟内不得有片破裂。分钟内不得有片破裂。 借鉴进口药注册标准借鉴进口药注册标准 取长补短、更上一层楼 Thank You!Thank You!