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1、第十九章第十九章 抗抗 生生 素素抗生素第一节 基本概念：基本概念：抗生素：抗生素：是某些细菌、放线菌、真菌等微生物是某些细菌、放线菌、真菌等微生物的的次级代谢产物次级代谢产物，或用化学方法合成的相同结，或用化学方法合成的相同结构或结构修饰物，在构或结构修饰物，在低浓度下低浓度下对各种对各种病原性微病原性微生物生物有有选择性杀灭选择性杀灭、抑制作用抑制作用而对宿主不产生而对宿主不产生严重毒性的药物。严重毒性的药物。 抗生素第一节抗生素抗生素作用机制作用机制：u干扰细菌干扰细菌细胞壁细胞壁的合成的合成 u损伤细菌损伤细菌细胞膜细胞膜u抑制细菌抑制细菌蛋白质蛋白质的合成的合成u抑制细菌抑制细菌核酸
2、核酸的合成的合成抗生素第一节第一节第一节 - -内酰胺类抗生素内酰胺类抗生素第二节第二节 四环素类抗生素四环素类抗生素第三节第三节 氨基糖苷类抗生素氨基糖苷类抗生素第四节第四节 大环内酯类抗生素大环内酯类抗生素第五节第五节 其他抗生素其他抗生素本章主要内容：本章主要内容：抗生素第一节u指分子中含有由四个原子组成的指分子中含有由四个原子组成的-内内酰胺环的抗生素。酰胺环的抗生素。u-内酰胺环内酰胺环是该类抗生素发挥生物活是该类抗生素发挥生物活性的性的必需基团必需基团，而同时由于，而同时由于-内酰胺环内酰胺环是由四个原子组成，分子张力比较大，是由四个原子组成，分子张力比较大，易发生开环易发生开环导
3、致失活。导致失活。 第一节第一节 - -内酰胺类抗生素内酰胺类抗生素基本概念基本概念：抗生素第一节第一节第一节 - -内酰胺类抗生素内酰胺类抗生素一、基本结构特点和作用机制一、基本结构特点和作用机制二、青霉素类二、青霉素类三、头孢菌素类三、头孢菌素类四、非经典的四、非经典的- -内酰胺抗生素和内酰胺抗生素和- -内酰胺酶抑制剂内酰胺酶抑制剂主要内容主要内容：抗生素第一节一、基本一、基本结构特点结构特点和和作用机制作用机制1 1、- -内酰胺抗生素的内酰胺抗生素的分类分类- -内酰胺抗生素的内酰胺抗生素的基本母核基本母核: :小环通路小环通路大环通路大环通路桥头桥头特点：不稳定？特点：不稳定？抗
4、生素第一节临床上临床上- -内酰胺类抗生素的常见药物的内酰胺类抗生素的常见药物的基本结构基本结构：青霉素类青霉素类头孢菌素类头孢菌素类头霉素类头霉素类 碳青霉烯类碳青霉烯类单环单环-内酰胺类内酰胺类 1 1、- -内酰胺抗生素的内酰胺抗生素的分类分类抗生素第一节2 2、- -内酰胺类抗生素的化学内酰胺类抗生素的化学结构特点结构特点u分子内有一个四元的分子内有一个四元的- -内酰胺内酰胺环，除了单环环，除了单环- -内酰胺外，该四元环通过内酰胺外，该四元环通过N N原子和邻近的第原子和邻近的第三碳原子与另一个三碳原子与另一个五五元环或元环或六六元环相元环相稠合稠合。u除单环除单环- -内酰胺外，
5、与内酰胺外，与- -内酰胺环稠合的环内酰胺环稠合的环上都有一个上都有一个羧基羧基。u所有所有- -内酰胺类抗生素的内酰胺类抗生素的- -内酰胺环羰基内酰胺环羰基- -碳都有一个碳都有一个酰胺基侧链酰胺基侧链。抗生素第一节u- -内酰胺环为一个内酰胺环为一个平面平面结构，但结构，但两稠环不共平两稠环不共平面面2 2、- -内酰胺类抗生素的化学内酰胺类抗生素的化学结构特点结构特点抗生素第一节u青霉素类青霉素类抗生素的母核上有抗生素的母核上有3 3个手性个手性碳原子，碳原子，8 8个个旋光异构体中只有绝对构型为（旋光异构体中只有绝对构型为（2S2S，5R,6R5R,6R）的）的具有活性。具有活性。头
6、孢菌素头孢菌素类抗生素的母核上有类抗生素的母核上有2 2个手个手性性碳、碳、4 4个旋光异构体，绝对构型是（个旋光异构体，绝对构型是（6R6R，7R7R）。）。 - -内酰胺类抗生素的内酰胺类抗生素的抗菌活性抗菌活性不仅与母核的构不仅与母核的构型有关，而且还型有关，而且还与与酰胺基上取代基的酰胺基上取代基的手性碳原子手性碳原子有关有关，旋光异构体间的活性有很大的差异。，旋光异构体间的活性有很大的差异。2 2、- -内酰胺类抗生素的化学内酰胺类抗生素的化学结构特点结构特点抗生素第一节3 3、- -内酰胺类抗生素的内酰胺类抗生素的作用机制作用机制u-内酰胺类抗生素的作用内酰胺类抗生素的作用机理机理
7、是是抑制抑制粘肽转肽粘肽转肽酶酶，从而，从而抑制抑制细菌细菌细胞壁细胞壁的的合成合成。u 细胞壁的主要成分细胞壁的主要成分粘肽粘肽,是一些具有网状结构是一些具有网状结构的含糖多肽，是由的含糖多肽，是由N-乙酰葡萄糖胺（乙酰葡萄糖胺（G）和）和N-乙酰胞壁氨酸和多肽线型高聚物经乙酰胞壁氨酸和多肽线型高聚物经交联交联而成。而成。抗生素第一节u-内酰胺类药物的内酰胺类药物的结构结构与粘肽与粘肽D-丙氨酸丙氨酸-D-丙丙氨酸的末端结构氨酸的末端结构类似类似，空间，空间构象构象也也相似相似，使，使酶酶识别错误识别错误，所以，所以-内酰胺类药物可内酰胺类药物可抑制抑制粘肽转粘肽转肽肽酶酶的的活性活性。 3
8、 3、- -内酰胺类抗生素的内酰胺类抗生素的作用机制作用机制抗生素第一节短肽短肽网状网状的细胞壁结构的细胞壁结构PBPs酶催化的交联反应酶催化的交联反应酶：酶：粘肽转肽酶粘肽转肽酶催化细菌催化细菌细胞壁的细胞壁的合成合成与青霉与青霉素结合素结合被青霉素酰被青霉素酰化的转肽酶化的转肽酶结构相似结构相似不可逆结合不可逆结合3 3、- -内酰胺类抗生素的内酰胺类抗生素的作用机制作用机制抗生素第一节u许多细菌的许多细菌的细胞壁上存在细胞壁上存在一些能与青霉素类一些能与青霉素类或头孢菌素类相结合的特殊蛋白质分子，称为或头孢菌素类相结合的特殊蛋白质分子，称为青霉素结合蛋白青霉素结合蛋白（PBPS）事，在细
9、菌生长、）事，在细菌生长、繁殖中发挥着重要作用。因此是青霉素类抗生繁殖中发挥着重要作用。因此是青霉素类抗生素的素的主要靶点主要靶点，不同细菌的细胞膜上，不同细菌的细胞膜上PBPS的的数量和组成不同，数量和组成不同，不同的青霉素不同的青霉素有有不同的不同的PBPS结合部位结合部位，因此造成各种药物的抗菌敏，因此造成各种药物的抗菌敏感性不同，产生不同的抗菌作用。感性不同，产生不同的抗菌作用。3 3、- -内酰胺类抗生素的内酰胺类抗生素的作用机制作用机制抗生素第一节4 4、- -内酰胺类抗生素的内酰胺类抗生素的耐药性耐药性及及耐药机制耐药机制1 1）某些）某些耐药菌产生耐药菌产生一种一种- -内酰胺
10、酶内酰胺酶，使，使- -内酰内酰 胺环开环胺环开环降解降解，失去抗菌活性。，失去抗菌活性。2 2）由于）由于青霉素结合蛋白青霉素结合蛋白的的改变改变，使药物亲和力降，使药物亲和力降 低。低。3 3）细菌）细菌细胞壁通透性改变细胞壁通透性改变，使抗菌药物无法进入，使抗菌药物无法进入 细胞内，或细胞内，或使抗生素主动泵出使抗生素主动泵出细胞壁而使药物细胞壁而使药物 不能产生活性。不能产生活性。抗生素第一节5 5、过敏反应、过敏反应一、基本一、基本结构特点结构特点和和作用机制作用机制过敏原有过敏原有外源性外源性和和内源性内源性外源性：外源性：过敏原主要来自过敏原主要来自- -内酰胺类抗生素在生内酰胺
11、类抗生素在生物物合成时带入合成时带入的残留量的的残留量的蛋白多肽类杂质蛋白多肽类杂质。内源性：内源性：来自于生产、储存和使用过程中来自于生产、储存和使用过程中- -内酰内酰胺环开环胺环开环自身聚合自身聚合，生成包括青霉噻唑蛋白、青霉，生成包括青霉噻唑蛋白、青霉噻唑多肽和噻唑多肽和青霉噻唑聚合物青霉噻唑聚合物的高分子聚合物。的高分子聚合物。抗生素第一节第一节第一节 - -内酰胺类抗生素内酰胺类抗生素一、基本结构特点和作用机制一、基本结构特点和作用机制二、青霉素类二、青霉素类三、头孢菌素类三、头孢菌素类四、非经典的四、非经典的- -内酰胺抗生素和内酰胺抗生素和- -内酰胺酶抑制剂内酰胺酶抑制剂主要
12、内容：主要内容：抗生素第一节二、青霉素类二、青霉素类1 1、天然天然青霉素青霉素2、半合成半合成青霉素青霉素 3、青霉素的青霉素的构效关系构效关系4、半、半合成合成青霉素的青霉素的方法方法抗生素第一节1、天然、天然青霉素青霉素 Penicillin 发现发现 结构结构 作用机制作用机制 化学性质及作用特点化学性质及作用特点抗生素第一节青霉素的青霉素的结构结构化学名化学名: （2S,5R,6R）3,3二甲基二甲基6（2苯乙酰氨苯乙酰氨基）基）7氧代氧代4硫杂硫杂1氮杂双环氮杂双环3,2,0庚烷庚烷2甲酸甲酸1、天然、天然青霉素青霉素 Penicillin 抗生素第一节 从青霉菌培养液中提取得到从
13、青霉菌培养液中提取得到7种成分，只有种成分，只有青霉素青霉素G的含量最高，的含量最高，抗菌作用最强抗菌作用最强，具有临，具有临床价值，供药用的是其床价值，供药用的是其钾盐和钠盐钾盐和钠盐。1、天然、天然青霉素青霉素 Penicillin 青霉素青霉素G抗生素第一节青霉素的青霉素的作用机制作用机制 作用于作用于青霉素结合蛋白青霉素结合蛋白（penicillin-binding proteins, PBPs，是位于细菌内膜的一组催化酶）是位于细菌内膜的一组催化酶） 抑制抑制细菌细菌细胞壁的合成细胞壁的合成 1、天然、天然青霉素青霉素 Penicillin 抗生素第一节青霉素的青霉素的作用机制作用机
14、制短肽短肽网状网状的细胞壁结构的细胞壁结构PBPs酶催化的交联反应酶催化的交联反应酶：酶：转肽酶转肽酶、羧肽酶、内肽酶、羧肽酶、内肽酶催化细菌催化细菌细胞壁的细胞壁的合成合成与青霉与青霉素结合素结合被青霉素酰被青霉素酰化的转肽酶化的转肽酶结构相似结构相似不可逆结合不可逆结合1、天然、天然青霉素青霉素 Penicillin 抗生素第一节青霉素的化学性质及作用特点青霉素的化学性质及作用特点1）、不耐酸）、不耐酸 （不口服）（不口服）青霉醛青霉醛青霉胺青霉胺青霉噻唑酸青霉噻唑酸强酸加热时：强酸加热时：1、天然、天然青霉素青霉素 Penicillin 抗生素第一节青霉素的化学性质及作用特点青霉素的化学
15、性质及作用特点（1）、不耐酸）、不耐酸 （不口服）（不口服） 稀酸室温时：稀酸室温时：青霉二酸青霉二酸分子内重排分子内重排1、天然、天然青霉素青霉素 Penicillin 抗生素第一节青霉素的化学性质及作用特点青霉素的化学性质及作用特点（2）、不耐酶（）、不耐酶（耐药性耐药性） 青霉醛青霉醛青霉胺青霉胺-内酰胺酶1、天然、天然青霉素青霉素 Penicillin 抗生素第一节青霉素的化学性质及作用特点青霉素的化学性质及作用特点（3）、抗菌谱窄）、抗菌谱窄 短肽（短肽（肽聚糖肽聚糖）网状的细网状的细胞壁结构胞壁结构PBPs酶催化的交联反应酶催化的交联反应酶：酶：转肽酶转肽酶、羧肽酶、内肽酶、羧肽酶
16、、内肽酶革兰氏革兰氏阳阳性菌性菌革兰氏革兰氏阴阴性菌性菌细胞壁细胞壁 肽聚糖肽聚糖含量含量 高高细胞壁细胞壁 肽聚糖肽聚糖含量含量 低低细胞壁细胞壁 脂质双层脂质双层 屏障屏障抗菌效果抗菌效果好好抗菌效果抗菌效果差差1、天然、天然青霉素青霉素 Penicillin 抗生素第一节青霉素的化学性质及作用特点青霉素的化学性质及作用特点（4）、易过敏）、易过敏 原因：原因：开环产物开环产物 青霉噻唑青霉噻唑、侧链侧链等等与蛋白结合物与蛋白结合物 青霉醛、青霉胺、青霉烯酸青霉醛、青霉胺、青霉烯酸 青霉素药物开环后青霉素药物开环后自身聚合物自身聚合物蛋白蛋白及及药物与蛋白的结合物药物与蛋白的结合物，来源于
17、生产，来源于生产工艺工艺1、天然、天然青霉素青霉素 Penicillin 抗生素第一节优点：优点：强效强效的抗生素的抗生素缺点：缺点： 不稳定不稳定 不耐酸不耐酸 不口服不口服 不耐不耐酶酶 耐药性耐药性 抗菌抗菌谱窄谱窄 易易过敏过敏1、天然、天然青霉素青霉素 Penicillin 天然天然青霉素青霉素半合成半合成青霉素青霉素结构改造结构改造抗生素第一节（1）耐酸耐酸青霉素青霉素 不耐酸不耐酸青霉素青霉素V非奈西林非奈西林丙匹西林丙匹西林阿度西林阿度西林青霉素青霉素 6位侧链酰胺基上的位侧链酰胺基上的苯氧基具有吸电子作苯氧基具有吸电子作用，降低酰胺羰基氧用，降低酰胺羰基氧原子的电子云密度，原
18、子的电子云密度，对酸稳定对酸稳定，抗菌活性，抗菌活性较低，较低，可口服可口服。6位侧链苯氧甲基的位侧链苯氧甲基的碳上，碳上，引入甲基引入甲基，耐，耐酸性更强酸性更强6位侧链苯氧甲基的位侧链苯氧甲基的碳上，碳上，引入乙基引入乙基，口，口服服比青霉素比青霉素V吸收快吸收快。6位侧链引入位侧链引入电负性电负性原子原子叠氮基叠氮基，对，对酸稳酸稳定定，口服吸收良好。，口服吸收良好。 吸电子吸电子2、半合成、半合成青霉素青霉素-青霉素青霉素结构改造结构改造抗生素第一节（2）耐酶耐酶青霉素青霉素不耐不耐酶酶甲氧西林甲氧西林苯唑苯唑西林西林氯唑氯唑西林西林氟氯氟氯西林西林青霉素青霉素 增加增加位阻位阻，解决
19、，解决抗药性问题抗药性问题第一个耐酶第一个耐酶青霉素，青霉素，苯环上两个苯环上两个甲氧基甲氧基，可可阻止阻止药物与青霉素药物与青霉素酶酶的相互作用。的相互作用。应用电子等排原理，以应用电子等排原理，以杂环异恶唑杂环异恶唑 取代苯环得取代苯环得到。到。5位甲基位甲基非常靠近非常靠近-内内酰胺胺环的的羰基，基，立体立体效效应可保可保护不不酶解解。吸吸电子子，耐酸耐酸。引入引入氯氟氟原子，提高了原子，提高了血血药浓度度，抗菌活性抗菌活性增增强，且利于，且利于口服口服。耐耐酶、耐耐酸酸性提性提高高。2、半合成、半合成青霉素青霉素-青霉素青霉素结构改造结构改造抗生素第一节（3）广谱广谱青霉素青霉素抗菌抗
20、菌谱窄谱窄氨苄西林氨苄西林阿莫阿莫西林西林替卡替卡西林西林磺苄磺苄西林西林青霉素青霉素 6位侧链羰基的位侧链羰基的位位引入极性大引入极性大的取代基的取代基，由于改，由于改变了分子极了分子极性，使性，使药物容物容易透易透过细菌菌细胞胞膜膜，故可以，故可以扩大抗菌大抗菌谱。2、半合成、半合成青霉素青霉素-青霉素青霉素结构改造结构改造提示提示广谱广谱抗阳抗阳 弱弱抗阴抗阴 强强抗生素第一节（3）广谱广谱青霉素青霉素氨苄西林氨苄西林青霉素青霉素 2、半合成、半合成青霉素青霉素-青霉素青霉素结构改造结构改造能迅速穿透多种格兰阳性菌的细胞膜，能迅速穿透多种格兰阳性菌的细胞膜，作用强而迅速，更广谱作用强而迅
21、速，更广谱氨基上引氨基上引入杂环取入杂环取代的酰胺代的酰胺基基抗生素第一节2、半合成、半合成青霉素青霉素-青霉素青霉素结构改造结构改造氨苄西林氨苄西林2位羧基位羧基亲水性强，导致这些药物口服吸收效果差，亲水性强，导致这些药物口服吸收效果差，为了改善口服吸收，提高生物利用度，运用为了改善口服吸收，提高生物利用度，运用前药设前药设计计方法，将羧基方法，将羧基酯化酯化，提高了生物利用度提高了生物利用度，口服吸口服吸收较好收较好。如：匹氨西林。如：匹氨西林抗生素第一节2、半合成、半合成青霉素青霉素-青霉素青霉素结构改造结构改造氨苄西林氨苄西林6位引入位引入-OCH3，由于其，由于其空空间位阻位阻加大，
22、降低加大，降低药物与物与-内内酰胺胺酶的的锲合，使合，使-内内酰胺胺酶不易降解不易降解-内内酰胺胺环，因而提高，因而提高药物物对酶的的稳定定性。性。 替莫西林替莫西林阳性阳性 无效无效阴性阴性 强效强效6位引入位引入-OCH36位引入位引入-NCHO抗生素第一节青霉素青霉素 青霉素类青霉素类小结小结不稳定不稳定 不耐酸不耐酸 不口服不口服不耐不耐酶酶 耐药性耐药性抗菌抗菌谱窄谱窄易易过敏过敏吸电子、位阻吸电子、位阻耐耐酸酸增加位阻增加位阻耐耐酶酶增加极性增加极性广谱广谱潜药化潜药化长效长效抗生素第一节3、青霉素的青霉素的构效关系构效关系（1 1） 6位的侧链酰胺位的侧链酰胺基团决定其基团决定其
23、抗菌谱抗菌谱。改变其。改变其极性，使之易于透过细胞膜可以扩大抗菌谱。例如，极性，使之易于透过细胞膜可以扩大抗菌谱。例如，在芳环乙酰氨基的在芳环乙酰氨基的位上引入位上引入-NH2、-COOH、和、和-SO3H等等亲水性基水性基团，可以，可以扩大抗菌大抗菌谱，增，增强强亲水水性有利于性有利于对革革兰阴性菌的抑制作用并能增阴性菌的抑制作用并能增强强对青霉青霉素素结合蛋白的合蛋白的亲和力。和力。（2 2）在在侧链引入立体引入立体位阻位阻较大基大基团或在或在6位引入甲位引入甲氧基等可保氧基等可保护-内内酰胺胺环不被不被-内内酰胺胺酶酶进攻，而攻，而得到得到耐耐酶酶抗生素抗生素。抗生素第一节3、青霉素的青
24、霉素的构效关系构效关系（3 3）羧基羧基是基本活性基团。可利用前药原理将羧是基本活性基团。可利用前药原理将羧基制成酯，以增加口服吸收和改善药物代谢动力学基制成酯，以增加口服吸收和改善药物代谢动力学性质。性质。（4 4）青霉烷酸分子中的青霉烷酸分子中的3个手性碳个手性碳的构型对其活性的构型对其活性至关重要。只有绝对构型为至关重要。只有绝对构型为2S，5R，6R具有活性；具有活性；但但噻唑环噻唑环上的上的2个甲基个甲基不是保持活性的必要基团。不是保持活性的必要基团。抗生素第一节6-APA 以以Penicillin G为原料，在偏碱性条件下经青霉为原料，在偏碱性条件下经青霉素酰化酶进行酶解而得到素酰
25、化酶进行酶解而得到6-APA。通常将青霉素。通常将青霉素酰化酶通过化学键固定在模板上，此法称为固定酰化酶通过化学键固定在模板上，此法称为固定化酶法。化酶法。 将将6-APA与相应的侧链酸进行缩合可制得各与相应的侧链酸进行缩合可制得各种半合成青霉素。种半合成青霉素。4 4、半合成青霉素的方法、半合成青霉素的方法抗生素第一节u酰氯酰氯法：将侧链酸制成酰氯，以稀碱为缩法：将侧链酸制成酰氯，以稀碱为缩合剂，在低温、中性或近中性条件下进行。合剂，在低温、中性或近中性条件下进行。u酸酸酐酐法法：将将侧侧链链酸酸制制成成酸酸酐酐或或混混合合酸酸酐酐来来进行反应。进行反应。uDCC法法：直直接接将将侧侧链链酸
26、酸和和6-APA进进行行缩缩合合，常以常以DCC作为缩合剂。作为缩合剂。u固固相相酶酶法法：将将具具有有催催化化活活性性的的酶酶固固定定在在一一定的空间内，催化侧链与定的空间内，催化侧链与6-APA直接缩合。直接缩合。 4 4、半合成青霉素的方法、半合成青霉素的方法抗生素第一节u酰氯酰氯法：将侧链酸制成酰氯，以稀碱为缩法：将侧链酸制成酰氯，以稀碱为缩合剂，在低温、中性或近中性条件下进行。合剂，在低温、中性或近中性条件下进行。4 4、半合成青霉素的方法、半合成青霉素的方法抗生素第一节u酸酐酸酐法：将侧链酸制成酸酐或混合酸酐来进法：将侧链酸制成酸酐或混合酸酐来进行反应。行反应。4 4、半合成青霉素
27、的方法、半合成青霉素的方法抗生素第一节uDCC法：直接将侧链酸和法：直接将侧链酸和6-APA进行缩合，常进行缩合，常以以DCC作为缩合剂。作为缩合剂。4 4、半合成青霉素的方法、半合成青霉素的方法u固固相相酶酶法法：将将具具有有催催化化活活性性的的酶酶固固定定在在一一定定的空间内，催化侧链与的空间内，催化侧链与6-APA直接缩合。直接缩合。 抗生素第一节三、三、头孢头孢菌素类菌素类1 1、天然天然头孢菌素头孢菌素2 2、半合成半合成头孢菌素的头孢菌素的分类分类及其及其结构特征结构特征3 3、半合成头孢菌素的、半合成头孢菌素的构效关系构效关系4 4、半、半合成合成头孢菌素类的头孢菌素类的方法方法
28、抗生素第一节1 1、天然头孢菌素、天然头孢菌素结构结构头孢菌素菌素C C 抗抗菌菌谱谱广广，毒毒性性较较小小，但但抗抗菌菌活活性性远远低低于于半半合成头孢菌素，在临床上几乎合成头孢菌素，在临床上几乎没有应用没有应用。抗生素第一节uC-3 位的乙酰氧基位的乙酰氧基为一个一个较好的离去基好的离去基团，与，与C-2和和C-3间的双的双键以及以及 -内内酰胺胺环的氮原子形的氮原子形成一个成一个较大的共大的共轭体系，使体系，使 -内酰胺环内酰胺环的的羰基羰基易易受受亲核亲核试剂的进攻试剂的进攻，导致导致-内酰胺环内酰胺环开环开环，活，活性降低。性降低。 1 1、天然头孢菌素、天然头孢菌素-性质性质不稳定
29、不稳定活性降低活性降低抗生素第一节u体体内内的的酶酶能能水水解解C-3位位的的酯基基，生生成成活活性性较小小的的C-3羟基基化化合合物物，该羟基基和和C-2位位的的羧基基处于于双双键的的同同一一侧，易易形形成成内内酯环，而而导致致失失去去抗抗菌菌活活性。性。失去抗菌活性失去抗菌活性1 1、天然头孢菌素、天然头孢菌素-性质性质抗生素第一节半合成头孢菌素常用的母核有：半合成头孢菌素常用的母核有：2 2、半合成头孢菌素、半合成头孢菌素稳定稳定抗生素第一节 对G+作用作用强强，对G-的的-内内酰胺胺酶酶的抵抗力的抵抗力较弱，弱，较易易产生生耐耐药性。主要用于耐青霉素性。主要用于耐青霉素酶酶的金黄的金黄
30、色葡萄球菌等敏感革色葡萄球菌等敏感革兰阳阳性球菌和某些革性球菌和某些革兰阴阴性球菌的感染。性球菌的感染。（1 1）第一代头孢菌素）第一代头孢菌素2 2、半合成头孢菌素、半合成头孢菌素抗生素第一节（1 1）第一代头孢菌素）第一代头孢菌素头孢菌素菌素C C 抗生素第一节头孢噻吩吩Cefalothin主要用于革主要用于革兰氏氏阳性菌阳性菌的感染，耐的感染，耐酶酶，需注，需注射射给药，临床用其床用其钠盐。（1 1）第一代头孢菌素）第一代头孢菌素抗生素第一节头孢氨氨苄Cefalexin口服吸收好，口服吸收好，对G菌活性好。主要用于呼吸道、菌活性好。主要用于呼吸道、泌尿道、皮肤和泌尿道、皮肤和软组织、生殖
31、器官等部位感染、生殖器官等部位感染的治的治疗。（1 1）第一代头孢菌素）第一代头孢菌素抗生素第一节头孢羟氨氨苄Cefadroxil血血药浓度高而持久，可口服或注射度高而持久，可口服或注射给药。（1 1）第一代头孢菌素）第一代头孢菌素抗生素第一节对G+的抗菌效能与的抗菌效能与第一代相近第一代相近或或较低，而低，而对G-的作用的作用较第一代第一代强强。对多数多数-内内酰胺胺酶酶稳定定，抗菌抗菌谱较第一代第一代广广。（2 2）第二代头孢菌素）第二代头孢菌素2 2、半合成头孢菌素、半合成头孢菌素抗生素第一节（2 2）第二代头孢菌素）第二代头孢菌素抗生素第一节 头孢呋辛头孢呋辛Cefuroxime对革革
32、兰氏阴性菌的活性氏阴性菌的活性较强强，对-内内酰胺胺酶酶稳定，需注射定，需注射给药。（2 2）第二代头孢菌素）第二代头孢菌素抗生素第一节侧链结构具有明构具有明显的特征，以的特征，以2-氨基氨基噻唑-甲甲氧氧亚胺基乙胺基乙酰基居多。由于基居多。由于亚胺基双胺基双键的引入，的引入，使其具有使其具有顺反异构，反异构，顺式体式体对多数多数-内内酰胺胺酶酶高度高度稳定性。定性。u抗菌抗菌谱更更广广，对革革兰氏氏阴阴性菌的作用活性性菌的作用活性强强，但但对革革兰氏氏阳阳性菌的活性比第一代性菌的活性比第一代差差，部分，部分药物抗物抗铜绿假假单胞杆菌活性胞杆菌活性较强强。（3 3）第三代头孢菌素）第三代头孢菌
33、素抗生素第一节第三代：第三代：抗生素第一节 头孢噻肟头孢噻肟 Cefotaximeu广广谱、高效；、高效；u对G-的活性高于第一代和第二代的活性高于第一代和第二代头孢菌菌素，尤其素，尤其对肠杆菌作用杆菌作用强强，对大多数大多数厌氧氧菌有菌有强强效抑制作用。效抑制作用。（3 3）第三代头孢菌素）第三代头孢菌素抗生素第一节 头孢曲松曲松Ceftriaxone抗菌抗菌谱和和头孢噻肟相似，需注射相似，需注射给药。（2 2）第二代头孢菌素）第二代头孢菌素抗生素第一节 头孢他他啶Ceftazidime对G-菌的作用突出，菌的作用突出，对绿脓杆菌的作用比其杆菌的作用比其它抗生素它抗生素强强。（3 3）第三代
34、头孢菌素）第三代头孢菌素抗生素第一节头孢克克肟Cefixime对-内内酰胺胺酶酶特特别稳定，可口服。定，可口服。（3 3）第三代头孢菌素）第三代头孢菌素抗生素第一节2 2、半合成头孢菌素、半合成头孢菌素（4 4）第四代头孢菌素）第四代头孢菌素特征特征：7 7位位连有有2-2-氨基氨基噻唑- - -甲氧甲氧亚氨基乙氨基乙酰基基侧链，在，在3 3位存在位存在季季铵基基团。季。季铵基基团与分子与分子中的中的羧基形成基形成内内盐。 抗菌活性更抗菌活性更强强，尤其，尤其对革革兰阳阳性球菌，并且性球菌，并且对- -内内酰胺胺酶酶稳定定，穿透力，穿透力强强。抗生素第一节2 2、半合成头孢菌素、半合成头孢菌素
35、（4 4）第四代头孢菌素）第四代头孢菌素抗生素第一节2 2、半合成头孢菌素的、半合成头孢菌素的构效关系构效关系头孢菌素菌素C C 头孢菌素头孢菌素C抗菌活性不抗菌活性不够强，因其够强，因其7位位侧链上侧链上有一有一亲水性亲水性的的D-氨氨基己二基己二单酰胺，胺，口服口服不吸收不吸收头孢菌素头孢菌素C结构结构修饰修饰，可改造的，可改造的部位部位有有四个四个。抗生素第一节2 2、半合成头孢菌素的、半合成头孢菌素的构效关系构效关系（1）7位位酰胺基酰胺基取代基取代基是是抗菌谱抗菌谱的的决定基团决定基团，对其，对其进行结构修饰，可扩大抗菌谱并可提高抗菌活性，进行结构修饰，可扩大抗菌谱并可提高抗菌活性，
36、增加对增加对-内内酰胺胺酶酶的的稳定性。定性。（2）7位氢原子位氢原子以甲氧基取代可增加以甲氧基取代可增加-内内酰胺胺环的的稳定性定性。抗生素第一节2 2、半合成头孢菌素的、半合成头孢菌素的构效关系构效关系（3）环中）环中S原子原子可影响可影响抗菌效力抗菌效力，将其改为碳或氧，将其改为碳或氧可提高抗菌活性。可提高抗菌活性。（4）3位取代基位取代基既可提高既可提高抗菌活性抗菌活性，又能影响药物，又能影响药物代谢动力学代谢动力学性质。性质。抗生素第一节2 2、半合成头孢菌素的、半合成头孢菌素的方法方法（1）亚硝亚硝酰氯酰氯法法（2）硅酯硅酯法法（3）青霉素青霉素扩环扩环法法抗生素第一节2 2、半合
37、成头孢菌素的、半合成头孢菌素的方法方法（1）亚硝酰氯法亚硝酰氯法 以以头孢菌菌素素C C为原原料料，在在无无水水甲甲酸酸和和惰惰性性溶溶剂中中，与与亚硝硝酰氯反反应，分子内分子内环合形成合形成亚胺胺醚，再水解得到，再水解得到7-7-氨基氨基头孢烷酸（酸（7-ACA7-ACA）。）。 抗生素第一节2 2、半合成头孢菌素的、半合成头孢菌素的方法方法（2）硅酯法硅酯法将将头孢菌素菌素C C的两个的两个羧基先用三甲基基先用三甲基氯硅硅烷酯化化进行保行保护，然后用五，然后用五氯化磷化磷氯化得到偕化得到偕氯亚胺，胺，经正丁醇反正丁醇反应生成偕生成偕亚胺胺醚，水解同，水解同时去去保保护基得到基得到7-ACA
38、7-ACA。 抗生素第一节2 2、半合成头孢菌素的、半合成头孢菌素的方法方法（3）青霉素扩环法青霉素扩环法以青霉素以青霉素G的钾盐为原料，用氯甲酸三氯乙酯保护其羧基，再将其氧化的钾盐为原料，用氯甲酸三氯乙酯保护其羧基，再将其氧化成亚砜青霉素，用磷酸处理便可扩环。扩环后的中间体经过与硅酯法类成亚砜青霉素，用磷酸处理便可扩环。扩环后的中间体经过与硅酯法类似的反应，即用五氯化磷氯化得到偕氯亚胺，经甲醇反应生成偕亚胺醚，似的反应，即用五氯化磷氯化得到偕氯亚胺，经甲醇反应生成偕亚胺醚，水解得到水解得到7-ADCA。 抗生素第一节四、非经典的四、非经典的- -内酰胺抗生素和内酰胺抗生素和- -内酰胺酶抑制
39、剂内酰胺酶抑制剂1 1、碳青霉烯类碳青霉烯类抗生素抗生素2 2、氧青霉烯类抗生素、氧青霉烯类抗生素3 3、青霉烷砜类、青霉烷砜类4 4、单环、单环- -内酰胺类内酰胺类抗生素第一节四、非经典的四、非经典的- -内酰胺抗生素和内酰胺抗生素和- -内酰胺酶抑制剂内酰胺酶抑制剂1 1、碳碳青霉烯类青霉烯类抗生素抗生素抗生素第一节四、非经典的四、非经典的- -内酰胺抗生素和内酰胺抗生素和- -内酰胺酶抑制剂内酰胺酶抑制剂1 1、碳碳青霉烯类抗生素青霉烯类抗生素 沙纳霉素沙纳霉素Thienamycinu抗抗菌菌谱较广广，抗抗菌菌作作用用强强，对-内内酰胺胺酶酶也有也有较强强的抑制作用。的抑制作用。u结构
40、构不不稳定定，在在体体内内易易受受肾脱脱氢肽酶酶的的降降解解 抗生素第一节亚胺培南胺培南Imipenemu化学化学稳定性增加，定性增加，对-内内酰胺胺酶酶高度高度稳定。定。u 抗菌活性和抑抗菌活性和抑酶酶作用均比沙作用均比沙纳霉素霉素强强，u在体内易受在体内易受肾脱脱氢肽酶酶的降解，常和西司他的降解，常和西司他丁合用。丁合用。四、非经典的四、非经典的- -内酰胺抗生素和内酰胺抗生素和- -内酰胺酶抑制剂内酰胺酶抑制剂1 1、碳碳青霉烯类抗生素青霉烯类抗生素抗生素第一节四、非经典的四、非经典的- -内酰胺抗生素和内酰胺抗生素和- -内酰胺酶抑制剂内酰胺酶抑制剂2 2、氧氧青霉烯类抗生素青霉烯类抗
41、生素 克拉克拉维酸酸Clavulanic Acid u第一个用于第一个用于临床的床的-内内酰胺胺酶酶抑制抑制剂。u单独使用无效，常与青霉素独使用无效，常与青霉素类药物物联合合应用以用以提高提高疗效。效。抗生素第一节四、非经典的四、非经典的- -内酰胺抗生素和内酰胺抗生素和- -内酰胺酶抑制剂内酰胺酶抑制剂2 2、氧氧青霉烯类抗生素青霉烯类抗生素 临床上使用克拉床上使用克拉维酸和阿莫西林酸和阿莫西林组成复方制成复方制剂称称为奥格奥格门汀汀(Augmentin)，可使阿莫西林增效，可使阿莫西林增效130倍，倍，用于治用于治疗耐阿莫西林耐阿莫西林细菌所引起的感染。菌所引起的感染。 克拉克拉维酸酸抗生
42、素第一节四、非经典的四、非经典的- -内酰胺抗生素和内酰胺抗生素和- -内酰胺酶抑制剂内酰胺酶抑制剂3 3、青霉、青霉烷砜烷砜类类舒巴坦舒巴坦Sulbactamu为不可逆不可逆竞争性争性-内内酰胺胺酶酶抑制抑制剂，抑，抑酶酶活活性比克拉性比克拉维酸稍差。酸稍差。u口服吸收差，一般静注口服吸收差，一般静注给药。 抗生素第一节四、非经典的四、非经典的- -内酰胺抗生素和内酰胺抗生素和- -内酰胺酶抑制剂内酰胺酶抑制剂3 3、青霉烷砜类、青霉烷砜类 他唑巴坦他唑巴坦Tazobactam新新的的不不可可逆逆的的竞争争性性-内内酰胺胺酶酶抑抑制制剂，抑抑酶酶谱的的广广度度和和活活性性都都远远超超过克拉克
43、拉维酸和舒巴坦。酸和舒巴坦。抗生素第一节四、非经典的四、非经典的- -内酰胺抗生素和内酰胺抗生素和- -内酰胺酶抑制剂内酰胺酶抑制剂4 4、单环、单环- -内酰胺类内酰胺类 氨曲南氨曲南Aztreonamu对需氧的革需氧的革兰氏阴性菌包括氏阴性菌包括绿脓杆菌有很杆菌有很强强的的活性，活性，对需氧的革需氧的革兰氏阳性菌和氏阳性菌和厌氧菌作用氧菌作用较小；小；对各种各种-内内酰胺胺酶酶稳定；耐受性好，副作用定；耐受性好，副作用发生生机会少。机会少。 抗生素第一节四、非经典的四、非经典的- -内酰胺抗生素和内酰胺抗生素和- -内酰胺酶抑制剂内酰胺酶抑制剂4 4、单环单环- -内酰胺类内酰胺类 氨曲南未氨曲南未发生生过敏性反敏性反应，而且与青霉素，而且与青霉素类和和头孢菌素菌素类不不发生交叉性生交叉性过敏反敏反应。为真正真正寻找找无无过敏反敏反应、高效、广、高效、广谱的的 -内内酰胺胺类抗生素的抗生素的一个新方向。一个新方向。 氨曲南氨曲南Aztreonam抗生素第一节
