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1、抗血管生成治疗及恩度抗血管生成治疗及恩度先声药业抗肿瘤药事业部先声药业抗肿瘤药事业部市场部市场部2006年年Folkman,J. Tumor angiogenesis: therapeutic implication. N.Engl. J.Med. 1971. 285：1182-1186.肿瘤血管生成理论肿瘤血管生成理论Judah Folkman 教授教授肿瘤血管生成理论之父肿瘤血管生成理论之父波士顿儿童医院医疗中心外科研究室主任波士顿儿童医院医疗中心外科研究室主任美国国家艺术和科学院以及国家科学院美国国家艺术和科学院以及国家科学院(NAS)(NAS)院士院士“抗血管生成疗法抗血管生成疗法”示
2、意图示意图细胞癌变细胞癌变小肿瘤小肿瘤肿瘤生长肿瘤生长分泌生长因子分泌生长因子诱发新生血管诱发新生血管新生血管向肿瘤供养新生血管向肿瘤供养癌细胞通过血管扩散癌细胞通过血管扩散肿瘤休眠肿瘤休眠血血 管管阻断新生血管阻断新生血管血血 管管血血 管管 2003 2003 年度世界十大科技突破年度世界十大科技突破 引自美国引自美国科学科学杂志杂志 血管生成的双向调节机制血管生成的双向调节机制ActivatorActivatorInhibitorInhibitor目前的研究表明，机体对血管生成调控遵循双向调节的普遍规律。血管目前的研究表明，机体对血管生成调控遵循双向调节的普遍规律。血管生成是受血管生成促
3、进因子和血管生成抑制因子共同调节的。生成是受血管生成促进因子和血管生成抑制因子共同调节的。AngiostatinEndostatinThrombospondin-1VEGFbFGFPDGF内源性促抗血管生成因子内源性促抗血管生成因子 Stimulators InhibitorsVEGFbFGFPIGFPDGFTGF- / TNF- IL-8HGFAngiogeninIL-3ProliferinLeptinG-CSFInterferons /AngiostatinEndostatinVasostatinCanstatinTumstatinPlatelet factor-4Thrombospodi
4、n-1IL-1216 kD prolactin fragmentIL-18IP-1053 kD antithrombin III抗血管生成治疗的策略抗血管生成治疗的策略通过抑制促进因子的表达或者外援性补充抑制因子等方法改变通过抑制促进因子的表达或者外援性补充抑制因子等方法改变血管生成促进因子和抑制因子之间的相对平衡，来阻断血管生血管生成促进因子和抑制因子之间的相对平衡，来阻断血管生成。成。直接针对各种血管生长因子抗体或药物。直接针对各种血管生长因子抗体或药物。针对生长因子受体的药物，阻断细胞内的信号传导通路。针对生长因子受体的药物，阻断细胞内的信号传导通路。针对血管内皮细胞的药物，抑制内皮细胞
5、的增值和迁移。针对血管内皮细胞的药物，抑制内皮细胞的增值和迁移。基质金属蛋白酶抑制剂，阻止基底膜以及细胞外基质的降解。基质金属蛋白酶抑制剂，阻止基底膜以及细胞外基质的降解。其他，比如抗粘附分子抗体抗整合素其他，比如抗粘附分子抗体抗整合素 v v 3 3 等等抗血管生成治疗目前已经成为肿瘤治疗中最引人瞩目的抗血管生成治疗目前已经成为肿瘤治疗中最引人瞩目的热点领域之一。热点领域之一。经过近经过近3030年的探索，近年来已经有几十种新生血管抑制年的探索，近年来已经有几十种新生血管抑制剂药物进入剂药物进入 I I、IIII、III III 期临床研究，其中最引人注目期临床研究，其中最引人注目的便是目前
6、发现的最广谱的血管生成抑制剂的便是目前发现的最广谱的血管生成抑制剂 Endostatin(ES)。 肿瘤血管生成理论肿瘤血管生成理论内皮抑素内皮抑素 Endostatin 的发现的发现Oreilly MS, et al. Cell 1997; 88:277-285.内皮抑素内皮抑素 Endostatin 的发现的发现内皮抑素内皮抑素 ES ES 最初是从鼠的成最初是从鼠的成血管细胞瘤株培养液中分离提血管细胞瘤株培养液中分离提纯得到的一种在动物体内天然纯得到的一种在动物体内天然存在的蛋白。存在的蛋白。内皮抑素内皮抑素 ES ES 是由细胞外基质是由细胞外基质成分胶原成分胶原 的羧基末端水的羧基末
7、端水解而来，含有解而来，含有184184个氨基酸，分个氨基酸，分子量为子量为20 KD。试验研究发现内皮抑素试验研究发现内皮抑素 ES ES 具具有强烈抑制血管生成的作用。有强烈抑制血管生成的作用。Oreilly MS, et al. Cell 1997; 88:277-285.内皮抑素内皮抑素 Endostatin 的抑瘤试的抑瘤试验验内皮抑素内皮抑素 Endostatin 的抑瘤试验的抑瘤试验Oreilly MS, et al. Cell 1997; 88:277-285. Boehm T, et al. Nature 1997;390:404-407.内皮抑素的作用机理内皮抑素的作用机理
8、 ( (一一) ) Endostatin 能作用于能作用于 VEGF 的受体的受体 KDR/Flk-1，阻止，阻止 VEGF与内皮细胞结合，直接阻断与内皮细胞结合，直接阻断 VEGF 的作用。的作用。 Kim YM, et al. JBC, 2002, 277(31):27872-27879.干扰血管生成因子的作用：干扰血管生成因子的作用： 与与 bFGF 竞争结合，干扰其信号传导通路。竞争结合，干扰其信号传导通路。 下调下调 VEGF mRNA 和蛋白表达，直接阻断和蛋白表达，直接阻断 VEGF 受受体的信号转导，从而抑制体的信号转导，从而抑制 VEGF 介导的内皮细胞迁移介导的内皮细胞迁移
9、和血管生成。和血管生成。内皮抑素的作用机理内皮抑素的作用机理 (一一)Hajitou A, et al. FASEB J. 2002, 16(13): 1802-1804.Urbich C, et al. FASEB J. 2002, 16(7): 706-708. 基质金属蛋白酶基质金属蛋白酶 MMP-2 在血管生成中发挥重要作用，在血管生成中发挥重要作用，Endostatin 能结合能结合 MMP-2 的催化活性区，阻断其作用。的催化活性区，阻断其作用。 Lee SJ, et al. FEBS letters, 2002:147-152.内皮抑素的作用机理内皮抑素的作用机理 ( (二二)
10、) Endostatin 能结合于能结合于 Tropomyosin, , 破坏微丝的完整性，破坏微丝的完整性，抑制内皮细胞的迁移，诱导其凋亡，发挥抗肿瘤作用。抑制内皮细胞的迁移，诱导其凋亡，发挥抗肿瘤作用。 MacDonald NJ, et al. JBC, 2001, 276(27): 25190-25196内皮抑素的作用机理内皮抑素的作用机理 ( (三三) ) Endostatin 能抑制能抑制 Wnt 信号通路，促进信号通路，促进 -catenin 的降解，的降解，抑制内皮细胞移动，导致内皮细胞停滞在抑制内皮细胞移动，导致内皮细胞停滞在G1期，减少内皮期，减少内皮细胞在细胞在S S 期的
11、比例引起细胞周期停滞。期的比例引起细胞周期停滞。 Hanai JI, et al. JCB, 2002, 158(3):529-539.内皮抑素的作用机理内皮抑素的作用机理 ( (四四) )对内皮细胞凋亡的影响：对内皮细胞凋亡的影响： ES ES 的促内皮细胞凋亡作用可能与诱导酪氨酸激酶的促内皮细胞凋亡作用可能与诱导酪氨酸激酶活性活性, ,抑制抑制 bcl-2 bcl-2 、bclbcl-xl -xl 和和bad bad 表达有关表达有关, , 而没而没有改变有改变 baxbax、p53 p53 、cdc-5Acdc-5A、p38 MAPK p38 MAPK 的基因表达。的基因表达。 ES E
12、S 还能破坏微丝的完整性抑制内皮细胞的运动还能破坏微丝的完整性抑制内皮细胞的运动, ,诱导内皮细胞凋亡诱导内皮细胞凋亡, ,最终抑制肿瘤的生长最终抑制肿瘤的生长内皮抑素的作用机理内皮抑素的作用机理 (五五)Shichiri M, et al. FASEB J, 2001, 15(6):1044-1053.Dixelius J, et al. Blood, 2000, 95(11):3403-3411.Folkman J. Experimental Cell Research, 2005.内皮抑素的作用机理内皮抑素的作用机理 (六六) EndostatinEndostatin能下调能下调体内的促
13、血管生成体内的促血管生成因子，上调体内的因子，上调体内的血管生成抑制因子，血管生成抑制因子，通过改变血管生成通过改变血管生成调节因子的平衡关调节因子的平衡关系，发挥抗血管生系，发挥抗血管生成作用。成作用。 内皮抑素的作用机理内皮抑素的作用机理 ( (六六) )Folkman J. Experimental Cell Research, 2005.Endostatin inhibits 65 different tumor types and modifies 12% of the human genome to downregulate pathological angiogenesis wi
14、thout side-effects. (抑制65种肿瘤生长，影响占人类基因组12的与血管生成相关的基因发挥抗血管生成作用)In humans, endostatin has virtually no toxicity and has revealed no resistance even when it has been administered to patients every day for up to 3.5 years without interruption. (国外有患者连续应用endostatin超过3.5年)Endostatin, therefore, represents
15、 a model of a broad spectrum angiogenesis inhibitor that in the future could be a platform anti-cancer agent for coadministration with other therapies.内皮抑素的作用机理内皮抑素的作用机理 ( (六六) )Folkman J. Experimental Cell Research, 2005. Endostatin 缺失的小鼠体内肿瘤生长速度加快缺失的小鼠体内肿瘤生长速度加快2-32-3倍倍；而而Endostatin 表达水平高表达水平高1.61
16、.6倍的小鼠体内肿瘤生长速度相对倍的小鼠体内肿瘤生长速度相对于正常小鼠减慢于正常小鼠减慢3 3倍倍。 Sund M, et al. PNAS, 2005, 102(8):2934-2939.内皮抑素的基因敲除试验内皮抑素的基因敲除试验内皮抑素与内皮抑素与 Down syndrome Down Syndrome (DS) 又叫又叫21 三体综合症，患者具有三体综合症，患者具有3条条21号染色体，号染色体，最主要的特点是智力障碍。最主要的特点是智力障碍。Endostatin 的基因位于的基因位于21号染色体上，因此，号染色体上，因此，DS 患者血中患者血中 Endostatin 水平较正常升高水平
17、较正常升高1/3。一个有趣的现象是这类患一个有趣的现象是这类患者中的实体瘤发病率明显较正常人低。者中的实体瘤发病率明显较正常人低。 Zorick T, et al. European Journal of Human Genetics, 2001, 9:811-814.国家一类生物新药国家一类生物新药恩度恩度TM (ENDOSTAR)产品一般信息产品一般信息通通 用用 名：重组人血管内皮抑制素注射液名：重组人血管内皮抑制素注射液注册商标：恩度注册商标：恩度TM EndostarTM 英英 文文 名名：Recombinant Human Endostatin Injection类类 别别：生物制
18、品一类新药生物制品一类新药规规 格格：15mg/3ml/支支 ( 2.4105u/支支 )代代 号号：YH-16 恩度恩度TM 样品样品恩度恩度TM (Endostar)恩度恩度TM TM 不是单纯的不是单纯的 Endostatin ，是在是在 ES 母体上创造性母体上创造性的添加了的添加了9个氨基酸的新型个氨基酸的新型 Endostatin ，不仅使不仅使 ES 稳定稳定性提高，半衰期延长，性提高，半衰期延长， 而且生物活性增加。而且生物活性增加。恩度恩度TM TM 是纯度大于是纯度大于99.9%高纯生物制剂。高纯生物制剂。恩度恩度TM TM 是人源化蛋白，不会诱导自身抗体产生。是人源化蛋白
19、，不会诱导自身抗体产生。恩度恩度TM TM 的蛋白非常稳定，可以室温放置一年仍然保持活性，的蛋白非常稳定，可以室温放置一年仍然保持活性，而国外的同类产品需要而国外的同类产品需要 -80冷冻保存。冷冻保存。包含体电镜照片包含体电镜照片 高效表达的蛋白高效表达的蛋白 在大肠杆菌内形在大肠杆菌内形 成大量无活性包成大量无活性包 含体含体 。超过超过 99% 的的 Endostatin 不能复性不能复性Endostatin 复性是一个世界性难题复性是一个世界性难题复性复性结构不规则、无生物活性结构不规则、无生物活性特定三维结构、有生物活性特定三维结构、有生物活性什么是蛋白质复性？什么是蛋白质复性？恩度
20、与恩度与 Endostatin 的比较的比较项目项目Endostatin恩度恩度生产厂家生产厂家美国美国EntreMed 公司公司先声麦得津公司先声麦得津公司氨基酸数目氨基酸数目184 184 个个193 193 个个表达体系表达体系酵母酵母大肠杆菌大肠杆菌抑瘤活性抑瘤活性较强作用较强作用Endostatin 的两倍以的两倍以上上纯度纯度低低高（高（99%99%）产量产量低低高高生产成本生产成本高昂高昂较低较低生产周期生产周期长长短短临床研究临床研究终止于终止于 II II 期临床研究期临床研究批准上市批准上市恩度恩度TMTM与国外同类产品的质量比较与国外同类产品的质量比较YH-16 样品（中
21、国）样品（中国）高压液相色谱法：纯度比较高压液相色谱法：纯度比较恩度恩度TM TM 的纯度远高于国外的纯度远高于国外 Endostatin 样品，这也是恩度的剂量样品，这也是恩度的剂量只有国外十分之一左右的原因。只有国外十分之一左右的原因。EntreMed 公司公司样品品(美美国)恩度的活性分析恩度的活性分析鸡胚血管鸡胚血管生成抑制试验生成抑制试验对照组对照组恩度组恩度组恩度的活性分析恩度的活性分析 体外迁移试验体外迁移试验对照组对照组恩度组恩度组863计划重大科技专项资助计划重大科技专项资助恩度恩度TM TM 临床床试验研究研究中国医学科学院肿瘤医院中国医学科学院肿瘤医院 内科内科 孙燕院士
22、孙燕院士恩度恩度TM TM 国内临床试验国内临床试验20012001年年7 7月月20022002年年3 3月月 恩度恩度TM TM I I 期临床试验期临床试验20022002年年3 3月月20032003年年3 3月月 恩度恩度TMTM II II 期临床试验期临床试验20032003年年4 4月月20042004年年7 7月月 恩度恩度TMTM III III 期临床试验期临床试验药代动力学药代动力学正常人正常人 t t1/21/2为为10 10 小时小时，全身清除率为，全身清除率为2.8 L/h/m2.8 L/h/m2 2。正常小鼠静脉给药后正常小鼠静脉给药后肾肾、肺和肝中的浓度高于血
23、肺和肝中的浓度高于血浆浆，肌肉、脂肪和脑浓度最低。，肌肉、脂肪和脑浓度最低。主要经肾排泄。主要经肾排泄。荷瘤小鼠静脉注射本品后全身分布与正常小鼠相荷瘤小鼠静脉注射本品后全身分布与正常小鼠相近，肿瘤组织中分布不高。近，肿瘤组织中分布不高。中国医学科学院肿瘤医院中国医学科学院肿瘤医院 辽宁省肿瘤医院辽宁省肿瘤医院 广西医科大学肿瘤医院广西医科大学肿瘤医院 浙江省肿瘤医院浙江省肿瘤医院 天津医科大学肿瘤医院天津医科大学肿瘤医院 北京胸部肿瘤医院北京胸部肿瘤医院 四川大学华西医院四川大学华西医院中山大学肿瘤医院中山大学肿瘤医院天津第二中心医院天津第二中心医院福建省肿瘤医院福建省肿瘤医院第三军医大学新桥
24、医院第三军医大学新桥医院 第三军医大学西南医院第三军医大学西南医院 安徽省肿瘤医院安徽省肿瘤医院 福建医学大学协和医院福建医学大学协和医院 军事医学科学院附属医院军事医学科学院附属医院 西安交通大学第一医院西安交通大学第一医院 第四军医大学西京医院第四军医大学西京医院 上海长征医院上海长征医院 河南省肿瘤医院河南省肿瘤医院 河北省肿瘤医院河北省肿瘤医院 福建医科大学第一附属医院福建医科大学第一附属医院 山东大学齐鲁医院山东大学齐鲁医院 山东省肿瘤医院山东省肿瘤医院 天津市胸科医院天津市胸科医院 期临床试验参加医院（期临床试验参加医院（2424家）家）Sun Y, Wang JW, Liu Y
25、et al, Results of phase III trial of rh-endostatin (YH-16) in advanced non-small lung cancer (NSCLC) patients. Proc ASCO 2005; 23:7138a王金万、孙燕、刘永煜王金万、孙燕、刘永煜, ,等等. . 重组人血管内皮抑素联合重组人血管内皮抑素联合NPNP方案治疗晚期方案治疗晚期NSCLCNSCLC随机、双盲、对照、多中心随机、双盲、对照、多中心IIIIII期临床期临床研究。中国肺癌杂志研究。中国肺癌杂志, 2005, 2005，8 8：283283290290 期临床试
26、验发表论文期临床试验发表论文研究目的：研究目的： 主要目的：主要目的：RR、CBR、TTP 、生存期生存期 次要目的：次要目的：QOL、临床症状缓解率、药物的安全临床症状缓解率、药物的安全性性 研究设计：研究设计： 随机、双盲、安慰剂平行对照、多中心临床试验随机、双盲、安慰剂平行对照、多中心临床试验质控措施：质控措施： 设立独立疗效评价委员会设立独立疗效评价委员会 高频度、高质量的临床监查高频度、高质量的临床监查 III 期临床试验期临床试验 期临床试验设计期临床试验设计NSCLC初治或复治初治或复治493例例PS 0-2期期NVB25mg/m2NVB25mg/m2YH-16 7.5mg/m2
27、+NS 250ml IV gttd1d2,3,4d5d1-14d21随随机机分分组组NVB25mg/m2CDDP30mg/m2NVB25mg/m2d21d1d2,3,4d5安慰剂安慰剂(NS 3.5ml)+NS 250ml IV gtt全国全国 24 个中心。个中心。随机、双盲、安慰剂平行对照、多中心临床试验随机、双盲、安慰剂平行对照、多中心临床试验初治：复治初治：复治= = 2：1试验组：对照组试验组：对照组= = 2：1CDDP30mg/m2d1-14 期临床试验期临床试验表表7.7.两组患者的疗效比较两组患者的疗效比较主要指标主要指标NP YH-16NP + + 安慰剂安慰剂P值值总有效
28、率总有效率(%)(%)35.419.50.0003初治初治40.023.90.003复治复治23.98.50.03总临床受益率总临床受益率(%)(%)73.364.00.035初治初治76.565.00.02复治复治65.261.70.68总中位总中位TTP(TTP(月月) )6.33.60.0000初治初治6.63.70.0000复治复治5.73.20.0002总中位生存时间（月）总中位生存时间（月）14.879.900.0000初治初治15.169.770.0000复治复治14.6710.000.01861 1年生存率（）年生存率（）62.7531.460.0000初治初治64.0831.
29、830.0000复治复治59.4529.870.0186两组患者生存两组患者生存Kaplan-Meier曲线曲线试验组中位生存期延长了试验组中位生存期延长了5 5个月（个月（ 14.9 14.9 月月VS 9.9 VS 9.9 月月, ,延长延长 5.0 5.0 月，月，P P 0.0001 0.0001 ） ，1 1年生存率提高年生存率提高31.29% ( 31.29% ( P P 0.0001 ) 0.0001 )。 期临床试验期临床试验表表8. 两组患者的不良反应比较两组患者的不良反应比较 ( n=493 )毒性类型NPYH-16 （n=322）NP安慰剂（n=167）总不良反应3/4度
30、总不良反应3/4度病例数病例数病例数病例数中性粒细胞减少17152.49328.58550.94728.2出血10532.2113.44728.153.0贫血5115.672.12515.031.8血小板减少20.60010.600恶心/呕吐16550.6268.09053.9116.6腹泻123.710.384.821.2便秘5516.910.33621.621.2粘膜炎30.910.30000转胺酶226.820.684.800总胆红素61.810.310.600发热61.80010.600皮疹20.610.321.210.6疲乏10431.9123.76136.531.8疼痛3811.7
31、20.61810.842.4过敏30.910.30000周围神经毒性30.90053.010.6脱发3912.0002313.821.2心律失常216.410.363.600注：两组不良反应发生率比较无明显差异注：两组不良反应发生率比较无明显差异总结总结 恩度与恩度与NPNP联合具有协同作用，能显著延长患者肿瘤联合具有协同作用，能显著延长患者肿瘤缓解及生存时间。缓解及生存时间。恩度不增加化疗的不良反应。恩度不增加化疗的不良反应。在获得临床受益的患者中大多数能伴随肿瘤缓解提在获得临床受益的患者中大多数能伴随肿瘤缓解提高生活质量，例如：缓解肿瘤引起的咳嗽，咯血，高生活质量，例如：缓解肿瘤引起的咳嗽
32、，咯血，疼痛等。疼痛等。患者生存与恩度使用周期相关，临床可推荐患者尽患者生存与恩度使用周期相关，临床可推荐患者尽早使用恩度、且在能耐受的情况下尽可能延长使用早使用恩度、且在能耐受的情况下尽可能延长使用时间。时间。 总结总结 恩度与化疗联合是一安全、有效的晚期恩度与化疗联合是一安全、有效的晚期NSCLC NSCLC 治疗方案，也是化疗与抗肿瘤血管生治疗方案，也是化疗与抗肿瘤血管生成靶向治疗药物联合应用的成功典范，不仅提成靶向治疗药物联合应用的成功典范，不仅提高了疗效，而且显著提高了患者生存率，具有高了疗效，而且显著提高了患者生存率，具有令人鼓舞的临床应用前景。令人鼓舞的临床应用前景。恩度恩度TM
33、国外报道（一）国外报道（一）Nature Biotechnology, 2006, 24 (2) :117-118.Judah Folkman, who is familiar with Endostatin, since it was discovered in his laboratory at the Childrens Hospital in Boston says, “Medgenn has improved on the function of endostatin.” He cites tests in his laboratory that show endostar is a
34、t least twice as potent as endostatin in animal tumor models(Folkman教授证实，恩度在动物试验上的抑教授证实，恩度在动物试验上的抑瘤效果至少是瘤效果至少是Endostatin的两倍的两倍).Nature Biotechnology, 2006, 24 (2) :117-118.恩度恩度TM国外报道（一）国外报道（一）恩度恩度TM国外报道（二）国外报道（二） “ The developments in China represent a very important advance,” says Folkman. “Most of
35、 the angiogenesis inhibitors currently approved in the U.S., and in 28 other countries, block a single angiogenic factor produced by tumors, such as Avastins blockage of vascular endothelial growth factor (VEGF). The Chinese have taken the next step, making available a broad-spectrum angiogenesis in
36、hibitor that suppresses blood-vessel growth stimulated by many different types of angiogenic factors.” (中国这方面的进步代表了一个重要的发展方向中国这方面的进步代表了一个重要的发展方向, , 美国及世界美国及世界上其他上其他2828个国家批准的血管抑制剂都只是阻断单一一个血管生长因子个国家批准的血管抑制剂都只是阻断单一一个血管生长因子, , 而中国已经走到了下一步而中国已经走到了下一步, , 批准的是一个广谱的血管生成抑制剂批准的是一个广谱的血管生成抑制剂, , 能阻断多种血管生长因子诱导的
37、血管生成能阻断多种血管生长因子诱导的血管生成) 。恩度恩度TM国外报道（二）国外报道（二）Nancy Fliesler, Dream | Spring 2006恩度恩度TM -升起的抗癌新星升起的抗癌新星Endostatin Baby哈佛大学哈佛大学 Folkman 教授来函寻求帮助教授来函寻求帮助1.美国美国 EntreMed 公司已不能满足公司已不能满足 Endostatin 的临床需要。的临床需要。2.四位长期使用四位长期使用 Endostatin 的美的美国患者希望到中国接受治疗。国患者希望到中国接受治疗。I have cancer, but I am not a patient.应应
38、 用用 前前 景景 展展 望望恩度已被推荐为恩度已被推荐为 NCCN NCCN 肺癌临床实践肺癌临床实践指南中国版（指南中国版（20062006年版）非小细胞肺年版）非小细胞肺癌一线治疗方案癌一线治疗方案恩度简明处方资料恩度简明处方资料【适适 应应 症症】本品联合NP化疗方案用于治疗初治或复治的/期非小细胞肺癌患者。【用法用量用法用量】本品为静脉给药，临用时将本品加入250500 ml生理盐水中，匀速静脉点滴，滴注时间34小时。 本品在治疗周期的第114日，每天给药一次，每次7.5 mg/m2，连续给药14天，休息一周，再继续下一周期治疗。 【注意事项注意事项】 过敏体质或对蛋白类生物制品有过敏史者慎用； 有严重心脏病者慎用。 本品为无色澄明液体，避免剧烈振荡，如遇有浑浊、沉淀等异常现象，不得使用。 恩度恩度TM(endostar)世界唯一血管内皮抑制素！世界唯一血管内皮抑制素！ 全面阻断血管生成全面阻断血管生成 显著延长患者生命显著延长患者生命恩度恩度TM ( Endostar )中国科技创新的光辉典范！中国科技创新的光辉典范！谢 谢
