设计毒理学动物实验课件

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1、设计毒理学动物实验课件一、毒理学毒性一、毒理学毒性评价价试验的原的原则毒理学实验通常是毒性评价或安全性评价试验,通常由权威机构规定评价程序。在描述毒理学的试验中,有三个基本的原则:1.外来化学物在外来化学物在实验动物物产生的作用,可以生的作用,可以外推于人外推于人基本假设为:人是最敏感的动物物种;人和实验动物的生物学过程包括化学物的代谢,与体重(或体表面积)相关。2.2.实验动物必物必须暴露于高暴露于高剂量量 是发现对人潜在危害的必需的和可靠的方法。 一般要设3个或3个以上剂量组,以观察剂量-反应(效应)关系,确定受试化学物引起毒效应及其毒性参数。 (1)毒性试验的设计并不是为了证明化学品的安

2、全性,而是为了表征化学品可能产生的毒作用。 (2)毒理学试验中实验模型所需的动物总是远少于处于危险中的人群。为了在少量动物得到有统计学意义的可靠的结果,需要应用相对较高的剂量,以使效应发生的频率足以被检测。3.成年的健康成年的健康实验动物和人可能的暴露途径是物和人可能的暴露途径是基本的基本的选择 (1)成年的健康(雄性和雌性未孕)实验动物作为一般人群的代表性实验模型。幼年和老年动物、妊娠的雌性动物、疾病状态作为特殊情况另作研究。(2)毒理学试验中染毒途径的选择,应尽可能模拟人接触该受试物的方式。1.1.对照原照原则在动物实验中,要求相比较的各组间动物的种类、性别、年龄、体重等尽可能地一致。对照

3、组与实验组同等重要,两组的动物数应相等。(1)空白对照:又称正常对照(2)标准对照:又称有效对照或阳性对照(3)组间对照:(4)自身对照:科研科研设计遵循的三原遵循的三原则2.2.重复原重复原则(1)足够的实验样本数:(2)实验结果的可重复性: 3.3.随机原随机原则为了减少个体差异这种非处理因素的干拢,应于实验前将实验动物依统计学原则进行随机分组,以此达到尽可能降低非处理因素的混杂效应,从而提高每组动物间均衡性的目的。(1)随机分组方法:随机数字表法;计算机软件(如SPSS、SAS、Excel等)方法。(2)例子:将32只动物按体重每4只组成一个区组,随机分配到4种处理中,共组成8个区组。表

4、1 SPSS程序随机化区组分配设计方案行号行号程序程序01Input program.02Loop I=1 to 32.03Compute X=RND(I/4 + 0.25).04End case.05End loop.06End file.07End input program.08Execute.09Compute II=Uniform(1).10Rank Variables=II BY X.11Execute.说明:第0107行是产生8个区组,第0910行是产生随机数,对随机数按区组再进行排秩分组。二、毒理学毒性二、毒理学毒性评价价试验的基本目的的基本目的1.1.受受试物毒作用的表物毒作

5、用的表现和性和性质在急性和慢性毒性试验中,观察受试物对机体的有害作用,对有害作用的观察应该是对每个实验动物进行全面的、逐项的观察和记录。发现有害作用是进行剂量-反应(效应)研究的前提。 LogDoseBiological ResponseNOEL: NoObservableEffectLevelNOAEL:NoObservableAdverseEffectLevelLOEL: LowestObservableEffectLevelLOAEL: Lowest Observable Adverse Effect LevelFEL: Frank Effect Level2.2.剂量量- -反反应(

6、(效效应) )研究研究 4.4.确定确定损害的可逆性害的可逆性5.5.其它其它毒作用的敏感检测指标和生物学标志毒作用机制研究受试物的毒物动力学和代谢研究中毒的解救措施3.3.确定毒作用的靶器官确定毒作用的靶器官三、毒理学三、毒理学动物物实验设计内容内容1. 1. 实验动物物选择:2. 2. 实验动物分物分组与与剂量量选择、实验期限:期限:LogDoseBiological Response低低剂量量组:NOAEL中中剂量量组:LOAEL高高剂量量组3. 3. 实验观察指察指标选择:实验指标(观测指标)是指在实验观察中用于反映研究对象中某些可被检测仪器或研究者感知的特征或现象标志。 实验指标选择

7、的基本条件:(1)特异性(2)客观性(3)灵敏度(4)精确度(5)可行性(6)认可性实验指标选择依据通常有:(1)根据实验的目的、任务和内容选择指标。(2)根据化学物的种类和用途来选择国家标准、部委和各级政府发布的法规、规定和行业规范中相应的程序中的实验方法要求来选择指标。 4. 4. 统计学学处理方法:理方法: 数据数据类别和和统计学要求学要求统计学方法学方法1“有或无有或无”数据:数据:动物物间的比的比较个个别组的比的比较Fisher精确分布精确分布检验(不分不分层的数据的数据)22校正的卡方校正的卡方检验(分分层或不分或不分层的数据的数据)非均匀性非均匀性 2K卡方卡方检验(分分层或不分

8、或不分层的数据的数据)与与剂量相关的量相关的趋势 Armitage检验(分分层或不分或不分层的数据的数据)动物内部比物内部比较个个别组的比的比较McWemar检验或符号或符号检验非均匀性非均匀性Cochran检验变量量问的相关性的相关性Fisher精确分布精确分布检验2X2校正的卡方校正的卡方检验2分分级数据:数据:动物物间的比的比较个个别组的比的比较Mann Whitney u检验非均匀性非均匀性KruskalWallis单向方差向方差检验与与剂量相关的量相关的趋势非参数非参数趋势检验动物内部的比物内部的比较个个别组的比的比较Wilcoxon配配对符号秩和符号秩和检验非均匀性非均匀性Frie

9、dman双向方差分析双向方差分析与与剂量相关的量相关的趋势Page检验变量量间的相关性的相关性Spearman等等级相关系数相关系数3连续数据:数据:动物物间的比的比较个个别组的比的比较 t检验非均匀性非均匀性单向方差分析向方差分析与与剂量相关的量相关的趋势线性回性回归分析分析动物内部比物内部比较个个别组的比的比较 配配对t检验非均匀性非均匀性双向方差分析双向方差分析与与剂量相关的量相关的趋势线性回性回归分析分析变量量间的相关性的相关性各各组变量量间相关性的相关性的变化化Pearson相关系数相关系数协方差的分析方差的分析变量随量随时间而而变化化用方差分析用方差分析评估第二个估第二个时间与第一

10、个与第一个时间的差的差别表表2 IPCS2 IPCS专家家组推荐的推荐的统计学分析方法学分析方法四、四、实验和和观察察2.2.实验及其及其结果的果的观察察记录(1)按照预备实验确定的步骤进行实验;(2)熟练掌握实验方法,用量准确,严肃认真地操作;(3)经分析属于错误操作或不合理的结果应重做实验(4)仔细、耐心地观察实验过程中出现的现象(结果),并进行思考。 1.1.实验准准备和和预备实验 通常通常实验记录的的项目和内容目和内容为:(1)实验名称、实验日期、实验者;(2)受试对象:动物种类、品系、编号、体重、性别、健康状况、饲料、离体器官名称等;(3)实验药物或试剂:名称、来源(生产厂)、剂型、

11、批号、规格、含量、浓度、给药体积、给药剂量、给药时间、给药间隔、疗程等;(4)实验仪器:主要仪器名称、生产厂、型号、规格等;(5)实验条件:实验时间、室温、动物饲养环境(种名、合格证号)、恒温条件等;(6)实验方法及步骤:动物麻醉、固定、分组、染毒剂量和途径、测量方法等;(7)实验指标:名称、单位、数值及不同时间的变化、实验方法或主要仪器等;(8)数据处理: 实验结果的整理、统计方法与结果等。五、五、环境化学物境化学物对机体机体损害作用的害作用的评价价 镉是环境中广泛存在的有毒重金属元素之一,镉污染及其危害己是一个全球性的环境医学问题,急性镉暴露可损害机体多种靶器官组织,包括肾脏和肝脏等。 肝脏是急性镉暴露的主要靶器官,肝实质细胞的肿胀、嗜酸性变、淋巴细胞浸泣及核固缩等镜下肝细胞损伤改变;AST、ALT及碱性磷酸酶(AP)的活性显著升高的血生化改变。 目前对镉致急性肝损伤的作用机制还不明确,自由基损伤是造成急性肝损伤的一条重要途径。 请您根据上述的背景资料,设计“镉对机体肝脏损害作用及机制的实验研究”。设计内容包括:(1)目的意义(2)研究依据(3)实验内容和方法(4)预期实验结果(5)数据分析统计方法等。

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