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1、必存大样本必存大样本ADRADR回顾性分析回顾性分析赵赵 忠忠 新新第二军医大学附属长征医院第二军医大学附属长征医院必存中国先声药业中国先声药业 首家开发成功的依达拉奉制剂首家开发成功的依达拉奉制剂n日本三菱公司开发，2001年6 6月首先在日本上市月首先在日本上市n第一个作用机理明确的自由基清除剂 中国:n2000年8月开始立项研究（按照新药一类研究）n2001年8月申请临床（国内第一家申报）n2002年5月首家获得SDA药物临床研究批件n2003年8月完成临床研究，第一家申报生产n2003年12月31日首家取得SFDA新药证书及生产批件n2004年开始在中国投入临床应用日本早期报道的急性肾
2、功能障碍情况日本早期报道的急性肾功能障碍情况n日本厚生省报道：日本自2001年6月1日销售一年半时间，推测使用该药的患者人数约295000人（截止2003年12月19日止），重度急性肾功能不全的病例162例（其中含有因果关系不明的病例），其ADR为0.0549%。 n分析死亡病人发现,患者多为高龄80岁以上，合并消炎镇痛药，伴有糖尿病、高脂血症，多发生急性衰竭，n相关性分析发现，95%可信区间P0.05，说明患者的死亡与依达拉奉没有明显的相关性。 依达拉奉在中国的临床试验情况依达拉奉在中国的临床试验情况n中国：最早于2003年8月完成n依达拉奉注射液（必存）治疗急性脑梗死的随机、叠加对照、多中
3、心临床试验(期临床试验)研究单位： 吕传真 (复旦大学附属华山医院) 赵忠新 (上海长征医院) 狄 晴 (南京医科大学附属脑科医院) 丁新生 (南京医科大学第一附属医院） 黄鉴政 (浙江大学医学院附属第二医院)统计单位： 苏炳华 (上海第二医科大学)国内国内II期临床研究期临床研究n吕传真等国内II期临床多中心的随机双盲对照试验，依达拉奉组和安慰剂组分别是109例与104例患者n依达拉奉可能有关联的副作用：梗塞后出血，肺栓塞，转氨酶升高，头昏头疼，皮疹等。n该实验发现依达拉奉组的不良事件发生率为3.5,安慰剂组发生率为3.5,两组无统计学差异。 顾学兰, 丁新生, 狄晴, 等. 依达拉奉注射液
4、治疗急性脑梗死的临床疗效评价J. 中国新药与临床杂志.2005,24(2):113-116.国内国内 II 期临床不良事件与不良反应期临床不良事件与不良反应（N=213）治疗组对照组相关性死亡0 (0.00%)2 (1.92%)无关再次中风1 (0.92%)1 (0.96%)无关梗死后出血2 (1.83%)0 (0.00%)可能无关肺栓塞1 (0.92%)0 (0.00%)可能无关房颤1 (0.92%)1 (0.96%)无关头昏头痛0 (0.00%)2 (1.92%)可能无关转氨酶升高3 (2.75%)2 (1.92%)可能有关尿路感染0 (0.00%)1 (0.96%)无关蛋白尿1 (0.9
5、2%)0 (0.00%)无关皮疹1 (0.92%)1 (0.96%)可能有关肢体酸痛1 (0.92%)1 (0.96%)无关咳嗽1 (0.92%)0 (0.00%)无关体温升高0 (0.00%)1 (0.96%)无关合计12 (11.01%)12 (11.54%)依达拉奉不良反应大样本回顾性分析依达拉奉不良反应大样本回顾性分析研究目的研究目的 收集国内正式发表的依达拉奉临床应用文献，收集国内正式发表的依达拉奉临床应用文献，回顾性分析其不良反应发生情况，回顾性分析其不良反应发生情况，为其临床应用的安全性提供证据方法方法检索中国生物医学文献数据库，筛选检索中国生物医学文献数据库，筛选2005200
6、5年年1 1月至月至20072007年年1212月间所有应用依达拉奉治疗的病例，分析药物月间所有应用依达拉奉治疗的病例，分析药物不良反应的发生率及其表现不良反应的发生率及其表现对照组：9362例依达拉奉治疗组：7478例入入 选选 患患 者者469篇文献涉及药物不良反应文献169篇（其中RCT文献155篇）研究设计研究设计研究对象构成比研究对象构成比用法：用法： 30mg30mg加人生理加人生理盐水盐水100ml100ml稀释，稀释，1 1次次12h 12h 或或 2 2次次/ /日，日，30min30min内静滴完，连续使用内静滴完，连续使用14142828天天研究设计研究设计合并用药分别包
7、括：拜合并用药分别包括：拜阿斯匹林、降纤酶、巴阿斯匹林、降纤酶、巴曲酶、东菱克栓酶、纤曲酶、东菱克栓酶、纤溶酶、低分子肝素、奥溶酶、低分子肝素、奥扎格雷钠、胞二磷胆碱、扎格雷钠、胞二磷胆碱、血塞通、脉络宁、低分血塞通、脉络宁、低分子右旋糖苷、复方丹参、子右旋糖苷、复方丹参、维脑路通、甘露醇、甘维脑路通、甘露醇、甘油果糖等油果糖等依达拉奉依达拉奉为添加治疗药物为添加治疗药物药物不良反应的判断标准药物不良反应的判断标准对药物不良反应的判断符合以下对药物不良反应的判断符合以下3 3个标准：个标准：n用药后发生用药后发生n符合该药物不良反应的类型符合该药物不良反应的类型n停药后有所改善停药后有所改善药
8、物不良反应药物不良反应 ADR例数例数发生率发生率转氨酶升高 1912.55%皮疹720.96%尿素氮或（和）肌酐升高 420.56%胃肠道反应 190.26%静脉穿刺局部红肿 150.20%皮肤瘙痒 120.16%心律失常 110.15%肢体麻痛酸胀不适110.15%梗死性出血90.12%皮下淤血淤斑80.11%头痛50.07%轻度发热30.04%硬膜外血肿20.03%心力衰竭20.03%磷酸肌酸激酶升高10.01%上消化道出血10.01%血尿10.01%头皮血肿10.01%合计合计4065.43%依达拉奉药物不良反应发生率依达拉奉药物不良反应发生率依达拉奉治疗急性脑梗死总体安全性评价依达拉
9、奉治疗急性脑梗死总体安全性评价（N=854）n10个研究报告了两组的不良事件发生人数，其中依达拉奉+常规治疗组428例中有37人发生不良事件，常规治疗组426例中32人发生不良事件。n 各研究间没有异质性(2=5.20, P=00.817)，固定效应meta分析模型结果显示，两组不良事件发生率差异没有统计学意义OR=1.18, 95%CI(0.70,2.00), P=0.536 。n可以认为依达拉奉+常规治疗组不良事件发生率和常规治疗组相同。依达拉奉治疗急性脑梗死总体安全性评价依达拉奉治疗急性脑梗死总体安全性评价（N=854）依达拉奉治疗急性脑梗死对转氨酶影响的安依达拉奉治疗急性脑梗死对转氨酶
10、影响的安全性评价全性评价（N=584）n8个研究报告了两组转氨酶升高的人数，其中依达拉奉+常规治疗组295例中有15人发生不良事件，常规治疗组289例中12人发生不良事件。 n各研究间没有异质性(2= 3.42, P= 0.843)，固定效应meta分析模型结果，两组转氨酶升高发生率差异没有统计学意义OR=1.23, 95%CI(0.57,2.68), P=0.595。n可以认为依达拉奉+常规治疗组转氨酶升高发生率和常规治疗组相同。依达拉奉治疗急性脑梗死对转氨酶影响的安全依达拉奉治疗急性脑梗死对转氨酶影响的安全性评价性评价（N=584）依达拉奉治疗急性脑梗死对肾功能损害依达拉奉治疗急性脑梗死对
11、肾功能损害（蛋白尿 肌酐和尿素氮升高）的评价的评价（N=297）n5个研究报告了肾功能损害的人数，其中依达拉奉+常规治疗组149例中有10人发生不良事件，常规治疗组148例中6人发生不良事件。 n各研究间没有异质性(2= 1.26, P= 0.868)，固定效应meta分析模型结果两组转氨酶升高发生率差异没有统计学意义OR=1.65, 95%CI(0.57,4.79), P= 0.353。n可以认为依达拉奉+常规治疗组肾功能损害发生率和常规治疗组相同。依达拉奉治疗急性脑梗死对肾功能损害依达拉奉治疗急性脑梗死对肾功能损害（蛋白尿 肌酐升高 尿素氮升高）的评价的评价（N=297）药物不良反应的溯源
12、分析药物不良反应的溯源分析-1谷丙和（或）谷草转氨酶升高谷丙和（或）谷草转氨酶升高191191例例 其中38例（0.51%）因明显升高而停用依达拉奉，12例(0.16%)给予保肝药物治疗后改善。无引起急性肝功能衰竭病例报道。皮疹皮疹、皮肤瘙痒、皮肤瘙痒8484例例 其中10例（0.13%）予停药和（或）对症治疗后改善。药物不良反应的溯源分析药物不良反应的溯源分析-2参考文献：5 胡春梅,郭思思,罗 颖. 依达拉奉与东菱克栓酶联合治疗急性脑梗死的临床观察J.海南医学. 2007, l8(7): 64-65.尿素氮和（或）肌酐升高尿素氮和（或）肌酐升高4242例例 其中7例（0.09%）予停药，1
13、例原有慢性肾功能不全患者出现急性肾功能衰竭5。肢体麻痛酸胀肢体麻痛酸胀1111例例多数经过对症处理后继续应用依达拉奉治疗。药物不良反应的溯源分析药物不良反应的溯源分析-3参考文献：6 汤复喜.加用依达拉奉治疗急性脑梗死38例疗效观察J.中国实用神经疾病杂志.2007,10(5):66-67 .7 王展航,覃士明,贾兰.依达拉奉联合纤溶酶治疗急性脑梗死的临床研究J.中华神经医学杂志.2006, 5(7): 726-727. 8周迎春, 赵洪洋, 赵甲山,等. 依达拉奉治疗急性重型颅脑损伤的临床疗效观察J. 中国临床神经外科杂志. 2006, 11(8): 481-483 9 刘守东,吴兴云.巴曲
14、酶联合依达拉奉治疗进展性卒中的临床观察J.实用医药杂志. 2007, 24(O4): 421-423 出血性反应共出血性反应共2222例（例（0.29%0.29%） 9 9例为梗死性出血，其中例为梗死性出血，其中1 1例为先天性心脏病手术后长期服用华法令患者例为先天性心脏病手术后长期服用华法令患者66，其余，其余8 8例均合用降纤药物或服用阿司匹林治疗；例均合用降纤药物或服用阿司匹林治疗； 出现皮下淤血淤斑出现皮下淤血淤斑8 8例例7,87,8，均为合用纤溶酶或巴曲酶，其中，均为合用纤溶酶或巴曲酶，其中2 2例同时合例同时合用阿司匹林；用阿司匹林； 2 2例颅脑损伤患者出现迟发性硬膜外血肿，并
15、再次手术例颅脑损伤患者出现迟发性硬膜外血肿，并再次手术88； 1 1例进展性脑梗死患者头皮血肿扩大，未经特殊处理自行吸收例进展性脑梗死患者头皮血肿扩大，未经特殊处理自行吸收99； 血尿与上消化道出血各血尿与上消化道出血各1 1例。例。药物不良反应的溯源分析药物不良反应的溯源分析-4参考文献：10 周越,肖辉,罗敏,等.依达拉奉注射液致心律失常J.药物不良反应杂志.2007,9(6):431 11 宁燕,刘学源.依达拉奉治疗老年急性脑梗死的临床疗效J.上海医学.2007,30(2):91-93 12 徐元,金颖,凌云翱,等.自由基清除剂联合巴曲酶治疗椎基底动脉系统进展型卒中J.中国实用神经疾病杂
16、志.2007,10(3):69-71 发生心血管系统不良反应共14例（0.19%） 心律失常11例，其中包括3例有冠心病史，1例频发室早,予停依达拉奉、口服胺碘酮治疗12天后心电图正常10，1例减慢滴速后改善，未停药。 发生急性心力衰竭2例，其中死亡1例，为老年患者原有慢性心功能不全、起搏器安装术史，治疗第3天出现急性左心功能衰竭后死亡11；另1例原有冠心病、房颤病史11。 磷酸肌酸激酶轻度升高1例，未经减量与停药而自行恢复12 。依达拉奉治疗适应症：依达拉奉治疗适应症：药物说明书：药物说明书：用于改善急性脑梗塞所致的神经症状、日常生活活动能力和功能障碍。用于改善急性脑梗塞所致的神经症状、日常
17、生活活动能力和功能障碍。不包括：出血性脑血管病、颅脑外伤不包括：出血性脑血管病、颅脑外伤等疾病等疾病临床实践：临床实践：在临床上已经广泛应用于脑梗死急性期的治疗在临床上已经广泛应用于脑梗死急性期的治疗也逐渐应用于脑出血（也逐渐应用于脑出血（703703例）、颅脑外伤（例）、颅脑外伤（333333例）以及一些营养、例）以及一些营养、代谢性脑病（代谢性脑病（105105例）的治疗例）的治疗潜在的扩大适应症潜在的扩大适应症国内许多临床试验认为：依达拉奉治疗脑出血、颅脑外伤及营养代谢性国内许多临床试验认为：依达拉奉治疗脑出血、颅脑外伤及营养代谢性脑病等疾病有效脑病等疾病有效1-41-4。参考文献：1
18、李风仙,方建. 依达拉奉治疗急性脑出血的临床分析J. 中国实用神经疾病杂志. 2007, 10(2): 130-131.2 周迎春, 赵洪洋, 赵甲山,等. 依达拉奉治疗急性重型颅脑损伤的临床疗效观察J. 中国临床神经外科杂志. 4 2006, 11(8): 481-483.3 欧阳晓春,余小骊,翁燕红,等. 依达拉奉联合高压氧治疗急性一氧化碳中毒后迟发性脑病30例J. 实用医学杂志. 2007, 23(2l):3436-3437.4 邢海波,李刚.依达拉奉多器官保护作用及其机制的研究新进展J.中日友好医院学报. 2006, 20(5): 305-308.是否可以应用于脑出血、颅脑外伤以及一些
19、营养、代谢性脑病是否可以应用于脑出血、颅脑外伤以及一些营养、代谢性脑病的治疗的治疗 ？药物不良反应的溯源分析药物不良反应的溯源分析-5 共发生药物不良反应 33例（4.69%），包括：转氨酶升高13例（1.85%）皮疹12例（1.71%）尿素氮和（或）肌酐升高6例（0.85%）心律失常2例（0.28%）无1例发生出血性不良反应依达拉奉治疗出血性脑血管病（703例）包括：脑出血636例，蛛网膜下腔出血67例依达拉奉治疗出血性卒中依达拉奉治疗出血性卒中ADR与总体与总体ADR比较比较文献回顾文献回顾参考文献：13 Anon,张蕾.日本厚生省对依达拉奉发出警报J. 国外医学(药学分册). 2003,
20、 30(2):126. 14 Edaravone Acute Infarction Study Group. Effect of a novel free radical scavenger, edaravone (MCI-186), on acute brain infarction. Randomized, placebo-controlled, double-blind study at multicenters. Cerebrovasc Dis. 2003; 15(3):222-229. 依达拉奉于依达拉奉于20012001年年6 6月首先在日本上市，上市之月首先在日本上市，上市之初曾
21、被报道可引起严重肾功能衰竭初曾被报道可引起严重肾功能衰竭1313以及肝脏损以及肝脏损害、粒细胞减少症、急性肺部疾病和横纹肌溶解害、粒细胞减少症、急性肺部疾病和横纹肌溶解症等症等 随后的大规模临床应用研究显示其发生药物不随后的大规模临床应用研究显示其发生药物不良反应的情况并非如此严重，而其脑保护的作用良反应的情况并非如此严重，而其脑保护的作用越来越得到证实越来越得到证实1414 。 讨讨 论论 本研究通过大样本的临床病例回顾性分析，发现依达拉奉所致药物不良反应的总体发生率为5.43,其中轻度转氨酶升高2.55，皮疹0.96,轻度尿素氮和（或）肌酐升高0.56,发生出血性反应0.29，胃肠道反应0
22、.26，静脉穿刺局部红肿0.20，心血管系统不良反应0.19 这些不良反应多数轻微,不需特殊治疗即能够恢复 结果提示：依达拉奉临床应用中不良反应发生率较低, 且为可逆性的，严重不良反应发生率极少见，总体安全性高。不良反应发生可能与药物作用机制（主要代谢产物经肾脏排泄）、既往病史、联合用药和过敏反应等有关 讨讨 论论 对依达拉奉药物不良反应的溯源分析发现，依达拉奉在缺血性脑血管病的治疗中合并使用降纤药物（降纤酶、巴曲酶、纤溶酶、东菱克栓酶）、抗血小板聚集药物（阿司匹林）以及抗凝剂（低分子肝素）时，可能增加发生出血性不良反应的风险； 发生尿素氮和（或）肌酐升高病例可能在用药前肾功能处于临界状态或已
23、存在潜在的肾病（如伴发糖尿病患者）；1例原有慢性心功能不全的患者因急性左心衰而死亡。 以上这些提示，在临床选择依达拉奉治疗时应注意药物的禁忌症及警惕发生这些不良反应。 讨讨 论论 虽然日本报道依达拉奉在治疗蛛网膜下腔出血的扩大适应症期临床试验已于2003年终止16，国外仍在进行该药对于出血性脑血管病安全性和有效性的实验研究17。 依达拉奉的基础研究认为该药不影响血液凝固、血小板凝集，对出血时间也没有影响15 。参考文献：15 Wu TW, Zeng LH, Wu J, et al.MCI-186: further histochemical and biochemical evidence o
24、f neuroprotection. Life Sci. 2000, 67(19):2387-92.16 肖志梅,译.依达拉奉在日本接受更多安全警告J.中国药师.2004,7(9):672. 17 Nakamura T, Kuroda Y, Yamashita S, et al. Edaravone attenuates brain edema and neurologic deficits in a rat model of acute intracerebral hemorrhage. Stroke. 2008 Feb; 39(2):463-9. Epub 2007 Dec 20.讨讨 论
25、论 回顾分析国内依达拉奉用于治疗出血性脑血回顾分析国内依达拉奉用于治疗出血性脑血管病的文献，结果显示管病的文献，结果显示: 依达拉奉治疗出血性脑依达拉奉治疗出血性脑血管病时药物不良反应的发生率与总体药物不良血管病时药物不良反应的发生率与总体药物不良反应发生率相近，且没有增加脑出血量和发生其反应发生率相近，且没有增加脑出血量和发生其它出血性反应的报道它出血性反应的报道 提示依达拉奉对出血性脑血管病的治疗可能提示依达拉奉对出血性脑血管病的治疗可能是安全的是安全的 。 处理对策处理对策ADRADR事前处理事前处理事后处理事后处理效果及评价效果及评价肝功能肝功能有肝功能异常的患者，有肝功能异常的患者，
26、ALTALT、ASTAST值大于两值大于两倍正常值以上慎用倍正常值以上慎用密切监测密切监测停药停药一过性，多自一过性，多自行恢复行恢复皮疹皮疹停药，抗炎停药，抗炎治疗治疗一过性，多自一过性，多自行恢复行恢复肾功能肾功能轻度肾功能不全，慎用，密切监测轻度肾功能不全，慎用，密切监测中重度肾功能不全，禁用中重度肾功能不全，禁用停药，常规停药，常规处理处理心功能心功能必存对心脏具有保护作用必存对心脏具有保护作用有充血性心力衰竭患者，减慢药物滴速有充血性心力衰竭患者，减慢药物滴速高龄患者高龄患者肝肾功能正常的高龄患者肝肾功能正常的高龄患者可使用，但要监测肝肾功可使用，但要监测肝肾功停药停药高龄不是特异高
27、龄不是特异性危险因素性危险因素总总 结结 在回顾性评价与分析文献过程中我们体会到在回顾性评价与分析文献过程中我们体会到依达拉奉治疗缺血性和出血性脑血管病的安全性均依达拉奉治疗缺血性和出血性脑血管病的安全性均较高。较高。国内在评价依达拉奉的原有适应症和扩大适应症的国内在评价依达拉奉的原有适应症和扩大适应症的临床试验设计中的严密性、对药物安全性检测指标临床试验设计中的严密性、对药物安全性检测指标的全面性、各种判断标准的统一性等方面需要加强的全面性、各种判断标准的统一性等方面需要加强以获得更多确切可靠的数据资料，进一步为临床医以获得更多确切可靠的数据资料，进一步为临床医师提供依达拉奉脑保护的有效性和安全性证据师提供依达拉奉脑保护的有效性和安全性证据
