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1、糖尿病及降糖药物糖尿病及降糖药物1糖尿病糖尿病2分型： 四种类型1 型 5% 细胞破坏2 型 90% 胰岛素抵抗伴胰岛素分泌不足特异型 23% 继发性妊娠期 2% 妊娠中发生3脂毒性与糖毒性作用环节脂毒性与糖毒性作用环节肝糖输出 和周边组织利用糖能力 胰岛素分泌功能不全胰岛素分泌 细胞功能损伤细胞功能损伤胰岛素抵抗作用胰岛素抵抗作用组织对胰岛素反应 高血糖血症1.基因2.糖毒性1.肥胖2.家族史3.不良生活习惯糖毒性高胰岛素血症FFA 脂毒性脂毒性42 2型糖尿病的发病机理型糖尿病的发病机理胰 岛 素 分 泌 减 少肝 糖 生 成 增 加肝 脏高 血 糖 症葡 萄 糖 摄 取 减 少肌 肉Am
2、erican Diabetes Association. Medical Management of Non-Insulin-Dependent (Type II)Diabetes. 3rd ed. Alexandria, VA: American Diabetes Association: 1994胰 腺52 2 2 2型糖尿病的发病及发展型糖尿病的发病及发展型糖尿病的发病及发展型糖尿病的发病及发展: : : : 6确诊：确诊： 三条标准三条标准空腹血糖空腹血糖 7.0mmol/L 重复一次重复一次餐后血糖餐后血糖 11.1mmol/L 重复一次重复一次OGTT 2小小时时血糖血糖11.1m
3、mol/L7调节异常（调节异常（IGR）：）： 糖尿病前期（糖尿病前期（糖尿病前期（糖尿病前期（prediabetes)prediabetes)空腹血糖异常（空腹血糖异常（IFG）：）：5.66.9mmol/L糖耐量减低（糖耐量减低（IGT）：）： OGTT 2h 血糖血糖 7.811mmol/L8评估病情：评估病情：HbA1c和和FA糖化血糖化血红红蛋白（蛋白（HbA1c）6%糖化白蛋白（果糖胺糖化白蛋白（果糖胺FA）280mol/L9胰岛素抵抗和心血管危险性遗传遗传肥胖肥胖老年老年运动运动 ，久坐，久坐胰岛素抵抗胰岛素抵抗高胰岛素血症高胰岛素血症血糖血糖 FFA肝脏运动肝脏运动 -细胞分泌
4、胰岛素细胞分泌胰岛素 FFA VLDL-C HDL-C 平滑肌细胞平滑肌细胞 LDL-受体活性受体活性 脂蛋白合成脂蛋白合成 肾上腺活性肾上腺活性 Na+潴留潴留 Ca+潴留潴留 2型糖尿病型糖尿病脂蛋白血症脂蛋白血症粥样硬化粥样硬化高血压高血压J.Diabetes Complications 1998； 2：11010危险因素和并发症危险因素和并发症微血管病变眼睛肾脏神经大血管病变缺血性心脏病中风周围血管病变足高血糖高血压血脂异常凝血功能障碍吸烟11治疗：治疗： 血糖目标水平血糖目标水平 一般人群一般人群 70岁者者 空腹血糖空腹血糖 4.46.0mmol/L 6.08.0mmol/L餐后血
5、糖餐后血糖 4.47.8mmol/L 8.010.0mmol/L糖化血糖化血红蛋白蛋白 6.5% 7.5%12治疗：治疗： 其他目标水平其他目标水平血血压压 130/80mmHg体重指数体重指数 25总总胆固醇胆固醇 4.5mmol/LLDL-C 2.5mmol/LHDL-C 1.1mmol/L13国际糖尿病联盟的代谢综合症定义危险因子危险因子腹型肥胖腹型肥胖*男男女女甘油三酯甘油三酯 HDL-C男男女女血压血压空腹血糖空腹血糖判定水平判定水平腰围腰围90 cm 80 cm 150 mg/dL(1.7 mmol/L) 40 mg/dL(1.03 mmol/L)0.05 * p0.01 * p0
6、.001二甲双胍和体重调节33均数,治疗时间: 6个月。体重 (kg)BMI (Kg/m2)总体脂 (L)总皮下脂肪 (L)腹部皮下脂肪 (L)内脏脂肪内脏脂肪内脏脂肪内脏脂肪 (L)(L)肌肉质量与基础状态相比的改变- 3.3- 1.2- 2.8- 2.1- 1.2- 0.6- 0.6 0 与基础状态相比的下降% 4% 4% 9% 7%11%15%15%没有改变P值 0.0060.0060.0140.0250.013 0.010.01 NS格华止对体脂分布的作用对体脂分布的作用Kurukulasuriya R et al. Diabetes. 1999;48:A315 (Abstract 1
7、399.5).34格华止格华止剂量 - 效应研究25002500mgmg (n=72) (n=72)格华止每日剂量格华止每日剂量格华止每日剂量格华止每日剂量(11(11周周周周) )安慰剂安慰剂安慰剂安慰剂(n=79)(n=79)500500mgmg(n=73)(n=73)10001000mgmg (n=73) (n=73)15001500mgmg (n=76) (n=76)20002000mgmg (n=73) (n=73)500 mg500 mg(n=73)(n=73)10100000mgmg(n=73)(n=73)15001500mgmg (n=76) (n=76)20002000mg
8、mg (n=73) (n=73)25002500mgmg (n=72) (n=72)格华止每日剂量格华止每日剂量格华止每日剂量格华止每日剂量(11(11周周周周) ) * * * * * * * * * * * * * * * * * * * *(A)(A)平均空腹血糖降低平均空腹血糖降低平均空腹血糖降低平均空腹血糖降低-8-8-27-27-39-39-49-49-86-86-70-70-100-100-80-80-60-60-40-40-20-200 0终点血糖比基线的平均差异终点血糖比基线的平均差异终点血糖比基线的平均差异终点血糖比基线的平均差异(mg/dL)(mg/dL)(B)(B)平均
9、平均平均平均HbA1cHbA1c降低降低降低降低-0.9-0.9-1.2-1.2-1.7-1.7-2-2-1.6-1.6-2.5-2.5-2-2-1.5-1.5-1-1-0.5-0.50 0研究末研究末研究末研究末HbA1CHbA1CHbA1CHbA1C比安慰剂的平均差异比安慰剂的平均差异比安慰剂的平均差异比安慰剂的平均差异(%)(%) 疗程疗程疗程疗程 7 7周周周周Garber AJ. Am J Med 1997; 102: 491-735格华止使用剂量小结使用剂量小结在在500 mg - 2550 mg/d的的剂量范量范围内有效内有效最小有效量：最小有效量：约500 mg/d 最佳控制血
10、糖效果：最佳控制血糖效果：2000 mg/d对肥胖患者有肥胖患者有额外益外益处：2550 mg/d 36大于大于1000mg/d时胃肠道副作用时胃肠道副作用无剂量依赖性关系无剂量依赖性关系格华止剂量剂量 (mg/day)% 患者患者胃肠道副反应发生率胃肠道副反应发生率胃肠道副反应停药率胃肠道副反应停药率Garber AJ. Am J Med 1997; 102: 491-737Begin with metformin Use sulfonylureas when metformin fails to control glucose concentrations totarget levels,
11、 or as a first-line option in the person who is not overweight.Rapid-acting insulin secretagogues may be useful as an alternative tosulfonylureas in some insulin-sensitive people with flexible lifestyles.Use a PPAR- agonist (thiazolidinedione) when glucose concentrations are not controlled to target
12、 levels, adding it: to metformin as an alternative to a sulfonylurea, or to a sulfonylurea where metformin is not tolerated, or to the combination of metformin and a sulfonylurea.Use -glucosidase inhibitors as a further option. They may also have a role insome people intolerant of other therapies. I
13、DF 全球全球2型糖尿病指南（型糖尿病指南（2005）38IDFWPR2型糖尿病指南（2005）超重和肥胖2型糖尿病患者的药物治疗39 IDFWPR2型糖尿病指南（2005）：非肥胖2型糖尿病患者的药物治疗40uu 胃胃胃胃 肠肠肠肠 道道道道 反反反反 应应应应 - - 轻轻轻轻 度、短度、短度、短度、短 暂、自暂、自暂、自暂、自 限限限限 - - 与与与与 食食食食 物物物物 同同同同 服服服服 可可可可 减减减减 轻轻轻轻uu 维维维维 生生生生 素素素素 B B1212 吸吸吸吸 收收收收 减减减减 少少少少 - - 长长长长 期期期期 治治治治 疗疗疗疗 产产产产 生生生生 , ,
14、无无无无 显显显显 著著著著 临临临临 床床床床 意意意意 义义义义uu 乳乳乳乳 酸酸酸酸 水水水水 平平平平 增增增增 高高高高 - - 轻轻轻轻 度度度度 增增增增 高高高高 , , 餐餐餐餐 后后后后 明明明明 显显显显 - - 减减减减 少少少少 乳乳乳乳 酸酸酸酸 糖糖糖糖 异异异异 生生生生 , , 但但但但 不不不不 增增增增 加加加加 骨骨骨骨 骼骼骼骼 肌肌肌肌 的的的的 乳乳乳乳 酸酸酸酸 生生生生 成成成成 - - 伴伴伴伴 严严严严 重重重重 肾肾肾肾 功功功功 能能能能 不不不不 全全全全 可可可可 导导导导 致致致致 乳乳乳乳 酸酸酸酸 中中中中 毒毒毒毒格 华
15、止 的 临 床 安 全 性41药物相关性不良反应 Am J Med 1997; 103（6）: 491* * p .05 p 5ug/ml5ug/ml 血乳酸水平血乳酸水平血乳酸水平血乳酸水平 5mmol/L5mmol/L、血、血、血、血PHPH下降下降下降下降 乏力肌痛、呼吸困难、嗜睡、非特异性腹部不适乏力肌痛、呼吸困难、嗜睡、非特异性腹部不适乏力肌痛、呼吸困难、嗜睡、非特异性腹部不适乏力肌痛、呼吸困难、嗜睡、非特异性腹部不适 体温不升、低血压、顽固性心动过缓体温不升、低血压、顽固性心动过缓体温不升、低血压、顽固性心动过缓体温不升、低血压、顽固性心动过缓乳 酸 酸 中 毒43uu 禁禁禁禁
16、忌忌忌忌 症症症症 - - 肾功能不全肾功能不全肾功能不全肾功能不全 : : 血清肌酐水平高于血清肌酐水平高于血清肌酐水平高于血清肌酐水平高于 1.5mg/L (1.5mg/L (男男男男) ) 或或或或 1.4mg/L (1.4mg/L (女女女女) ) - - 急、慢性代谢性酸中毒急、慢性代谢性酸中毒急、慢性代谢性酸中毒急、慢性代谢性酸中毒 ( (包括酮症酸中毒包括酮症酸中毒包括酮症酸中毒包括酮症酸中毒) ) - - 慢性心功能不全慢性心功能不全慢性心功能不全慢性心功能不全 - - 对盐酸二甲双胍过敏对盐酸二甲双胍过敏对盐酸二甲双胍过敏对盐酸二甲双胍过敏 - - 行肠外碘化造影剂的放射学检
17、查行肠外碘化造影剂的放射学检查行肠外碘化造影剂的放射学检查行肠外碘化造影剂的放射学检查uu 注注注注 意意意意 - - 肝功能不全者慎用肝功能不全者慎用肝功能不全者慎用肝功能不全者慎用 - - 避免饮酒避免饮酒避免饮酒避免饮酒 - - 监测肾功能监测肾功能监测肾功能监测肾功能 ( (肌酐清除率肌酐清除率肌酐清除率肌酐清除率) ) - - 不推荐在孕妇使用不推荐在孕妇使用不推荐在孕妇使用不推荐在孕妇使用格 华 止 使 用 注 意 事 项44uu 轻中度尤其是肥胖型轻中度尤其是肥胖型轻中度尤其是肥胖型轻中度尤其是肥胖型 2 2 型糖尿病首选型糖尿病首选型糖尿病首选型糖尿病首选uu 磺脲类药物效果不
18、理想磺脲类药物效果不理想磺脲类药物效果不理想磺脲类药物效果不理想 , , 可联用可联用可联用可联用uu 1 1 型糖尿病患者使用胰岛素血糖波动大者型糖尿病患者使用胰岛素血糖波动大者型糖尿病患者使用胰岛素血糖波动大者型糖尿病患者使用胰岛素血糖波动大者 , , 可联用可联用可联用可联用uu 对糖耐量异常者可防止其发展成糖尿病对糖耐量异常者可防止其发展成糖尿病对糖耐量异常者可防止其发展成糖尿病对糖耐量异常者可防止其发展成糖尿病 ( (非说明书适应症非说明书适应症非说明书适应症非说明书适应症) )uu 减少大血管病变的危险性减少大血管病变的危险性减少大血管病变的危险性减少大血管病变的危险性uu小剂量开
19、始，逐渐小剂量开始，逐渐小剂量开始，逐渐小剂量开始，逐渐(4(4周周周周) )增至较高水平增至较高水平增至较高水平增至较高水平 (1000 2000 mg/(1000 2000 mg/天天天天) )格华止适应症和临床应用45格华止特点格格华止止作作用用于于胰胰岛素素受受体体后后过程程，提提高高胰胰岛素素靶靶细胞胞对胰胰岛素的反素的反应格格华止可降低糖代止可降低糖代谢异常患者的餐后血糖和空腹血糖异常患者的餐后血糖和空腹血糖格格华止止可可以以调节胰胰岛素素抵抵抗抗/糖糖尿尿病病患患者者的的脂脂代代谢紊紊乱乱，减减轻体重体重格格华止止有有效效剂量量应在在500 2550mg/天天，必必要要时可可达达
20、 2500 mg/天天格格华止止乳乳酸酸性性酸酸中中毒毒罕罕见，主主要要与与肾功功能能有有关关。任任何何可可能降低能降低肾清除的状清除的状态，不，不应使用格使用格华止。止。46临床研究临床研究临床终点和替代终点 -临床床终点点：以以病病人人生生存存时间或或直直接接威威胁生生命命的的严重重疾疾病病(如如心心肌肌梗梗死死、脑卒卒中中)发生生为研究目的研究目的替替代代终点点：以以某某些些可可以以预测病病人人生生命命危危险性性的的临床床指指标(如如血血糖糖下下降降程程度度，血血脂改善，尿蛋白，脂改善，尿蛋白，脑血流量等）血流量等）为研究研究评价指价指标重大的格华止临床研究UKPDS: 以以糖糖尿尿病病
21、患患者者为研研究究对象象，考考察察抗抗糖糖尿尿病病药物物或或其其他他有有关关药物物对病病人生存人生存时间或直接威或直接威胁生命的生命的严重疾病重疾病(如心肌梗死、如心肌梗死、脑卒中卒中)的作用的作用DPP: 以以糖糖代代谢异异常常，但但尚尚未未能能诊断断糖糖尿尿病病的的病病人人为研研究究对象象，考考察察对各各种种干干预人人体体代代谢过程程的的方方法法和和药物物对糖糖尿尿病病发生生发展展以以及及其其他他临床床终点点或或危危险因素的影响。因素的影响。47UKPDS英国前瞻性糖尿病研究Results presented by the UKPDS group, EASD 34th congress,
22、Barcelona， September 10-11, 199848第一项表明可以在多种族高危（第一项表明可以在多种族高危（IGT）人群）人群中预防中预防2型糖尿病发生的大规模临床试验型糖尿病发生的大规模临床试验 由权威的美国糖尿病、消化和肾由权威的美国糖尿病、消化和肾病研究病研究 院院 (NIDDK)牵头牵头 全美全美27个临床研究中心参与个临床研究中心参与格华止第二个里程碑意义的研究DPP (Diabetes Prevention Program)N Engl J Med 2002; 346: 393-40349分组：第第1组：组：改变生活方式，（低脂，锻炼改变生活方式，（低脂，锻炼150
23、分钟分钟/周周 体重体重 7。第第2组：组：格华止治疗（格华止治疗（850mg，一天两次），一天两次）第第3组：组：对照组，应用安慰剂药片对照组，应用安慰剂药片第第4组：组：接受标准饮食、运动与曲格列酮治疗接受标准饮食、运动与曲格列酮治疗格华止第二个里程碑意义的研究DPP (Diabetes Prevention Program)N Engl J Med 2002; 346: 393-40350Diabetes Prevention Program0 1 2 3 4010203040安慰剂安慰剂 (n=1082)二甲双胍二甲双胍 (n=1073, P0.001 vs 安慰剂安慰剂)糖尿病累积发
24、生率糖尿病累积发生率 (%)危险性下降危险性下降二甲双胍：二甲双胍：31%生活方式改变：生活方式改变：58%强化生活方式改变强化生活方式改变 (n=1079, P0.001 vs 安慰剂安慰剂)N Engl J Med 2002; 346: 393-40351 44%44% 31%31% 11%11%11.611.67.67.610.810.810.810.89.69.625 4425 44n = 1000n = 100045 5945 59n = 586n = 586 6060n = 648n = 648转为转为转为转为2 2型糖尿病患者数型糖尿病患者数型糖尿病患者数型糖尿病患者数( (人数
25、人数人数人数/1000/1000人人人人) )安慰剂安慰剂安慰剂安慰剂格华止格华止格华止格华止6.76.7161612128 84 40 0DPP研究结果：格华止更有利于预防中青年IGT患者转变为T2DMN Engl J Med 2002; 346: 393-40352161612128 84 40 0 1.3%1.3% 1.6%1.6% 5.3%5.3%9.09.08.88.87.67.68.98.914.314.37.07.022 3022 30n = 1045n = 104530 3530 35n = 955n = 955 3535n = 1149n = 1149转为转为转为转为2 2型
26、糖尿病患者数型糖尿病患者数型糖尿病患者数型糖尿病患者数( (人数人数人数人数/1000/1000人人人人) )安慰剂安慰剂安慰剂安慰剂格华止格华止格华止格华止BMIDPP研究结果：格华止更有利于预防超重IGT患者转变为T2DMN Engl J Med 2002; 346: 393-40353DPP: 格华止停用后的疗效020406080无糖尿病无糖尿病糖尿病糖尿病无糖尿病无糖尿病糖尿病糖尿病停药前停药前停药后停药后格华止格华止安慰剂安慰剂OR 95% CI P 停药前停药前 0.66 0.540.82 0.001 停药后停药后 0.75 0.620.92 0.005 Modified on D
27、iabetes Care 2003;26:97754DPP 结论两种干预手段的耐受性与安全性均良好。两种干预手段的耐受性与安全性均良好。两种干预手段的耐受性与安全性均良好。两种干预手段的耐受性与安全性均良好。两种干预手段对所有种族、无论男女均有效。两种干预手段对所有种族、无论男女均有效。两种干预手段对所有种族、无论男女均有效。两种干预手段对所有种族、无论男女均有效。强化生活方式能降低糖尿病发生危险达强化生活方式能降低糖尿病发生危险达强化生活方式能降低糖尿病发生危险达强化生活方式能降低糖尿病发生危险达 58%, 58%, 格格格格华止能降低糖尿病发生危险达华止能降低糖尿病发生危险达华止能降低糖尿
28、病发生危险达华止能降低糖尿病发生危险达 31%. 31%.格华止更适用于超重格华止更适用于超重格华止更适用于超重格华止更适用于超重及及及及青、中年青、中年青、中年青、中年IGTIGT患者患者患者患者格华止预防格华止预防格华止预防格华止预防2 2型糖尿病发生的疗效稳定，可靠型糖尿病发生的疗效稳定，可靠型糖尿病发生的疗效稳定，可靠型糖尿病发生的疗效稳定，可靠N Engl J Med 2002; 346: 393-403Diabetes Care 2003;26:97755“ “将糖尿病发病每向后延缓将糖尿病发病每向后延缓1 1年，意味着多得到了年，意味着多得到了1 1年无痛苦、年无痛苦、无残疾的生
29、活，并且无需因此而增加医疗支出，无残疾的生活，并且无需因此而增加医疗支出，DPPDPP的发现的发现向遏制并最终逆转向遏制并最终逆转2 2型糖尿病高发的目标迈出了重大的一步型糖尿病高发的目标迈出了重大的一步” ” -Dr. Allen Spiegel DPP研究负责人之一研究负责人之一,国家糖尿病、消化和肾病研究所国家糖尿病、消化和肾病研究所(NIDDK)主任主任格华止第二个里程碑意义的研究格华止第二个里程碑意义的研究DPP (Diabetes Prevention Program)DPP (Diabetes Prevention Program)56竞争销售针对拜唐苹57格华止格华止VS拜糖苹
30、拜糖苹 格格华止止 拜拜糖苹糖苹降糖降糖 全面降糖全面降糖 主要降餐后血糖主要降餐后血糖改善改善IR 能能 不能不能大血管保大血管保护 有有 无无体重体重 维持或减持或减轻 不改不改变循循证医学医学证据据 UKPDS DPP MeRIA7 MeRIA41 STOP-NIDDMIDF指南中的地位指南中的地位 超重、肥胖超重、肥胖 一一线 三三线非超重、肥胖非超重、肥胖 一一线 一一线价格价格 58Comparison among the Marketed Oral Antidiabetic Drugs磺脲类和磺脲类和格列奈类格列奈类二甲双胍二甲双胍 TZD(格列酮类格列酮类) -糖苷抑制剂糖苷抑
31、制剂 药理作用药理作用作用机理作用机理促进胰岛素分泌促进胰岛素分泌抑制胰腺抑制胰腺 细胞细胞ATP依赖依赖K+通道通道减少肝脏糖异生减少肝脏糖异生, 增加肌肉增加肌肉对胰岛素敏感性对胰岛素敏感性不明确，可能是不明确，可能是AMPK增加肌肉对胰岛素敏感性，增加肌肉对胰岛素敏感性，减少肝脏糖异生减少肝脏糖异生激动激动PPAR 抑制胃肠道吸收碳水抑制胃肠道吸收碳水化合物化合物抑制小肠抑制小肠 -糖苷酶糖苷酶FPG (mg/dL)607060703540*2030 HbA1C (%) 1.02.0 1.52.0 1.01.5 *0.71.0 TG升高或无作用升高或无作用 下降下降下降或无作用下降或无作
32、用 NAHDL-CNA轻度增加轻度增加 升高升高 NALDL -C NA下降下降 升高或无作用升高或无作用NA体重体重 增加增加*下降下降升高升高NA 血清胰岛素血清胰岛素 增加增加显著下降显著下降 显著下降显著下降 无作用无作用 不良反应不良反应 低血糖低血糖*胃肠道反应，乳酸性酸中胃肠道反应，乳酸性酸中毒毒水肿水肿, 肝毒性肝毒性*胃肠道功能紊乱，肝胃肠道功能紊乱，肝毒性毒性Ann Intern Med. 1999;131:281-303* 近期研究表明匹格列酮对HbA1C的作用与二甲双胍相似 (J Clin Endocrinol Metab. 2000; 88:1637) *格列奈类增加
33、体重和低血糖作用较弱或无*肝毒性主要为曲格列酮，罗格列酮和匹格列酮较少59拜唐苹联合用药的顺应性极差拜唐苹联合用药的顺应性极差UKPDS显示示拜唐苹胃拜唐苹胃肠道副反道副反应的的发生率达生率达40在在UKPDS第一年和第三年拒第一年和第三年拒绝服用阿卡波糖服用阿卡波糖的比例的比例为51%和和61%ADA评价价因胃因胃肠道不良反道不良反应而退出治而退出治疗的比例高的比例高60从MeRIA 7 到MeRIA 41 荟萃分析： 阿卡波糖是否真正降低2型糖尿病患者的终点事件危险？61MeRIAMeRIA7荟萃分析荟萃分析对对使用阿卡波糖治疗使用阿卡波糖治疗2型糖尿病患者的型糖尿病患者的7 项项随机对照
34、试验进随机对照试验进行荟萃分析行荟萃分析采用采用Cox回归模型对心血管指标进行分析回归模型对心血管指标进行分析主要终点：主要终点： 1）心血管事件的发病率和死亡）心血管事件的发病率和死亡 率率 2）代谢指标：血糖、胰岛素和血脂）代谢指标：血糖、胰岛素和血脂 3）不良反应）不良反应Hanefeld M et al. Eur Heart J. 2004 Jan;25(1):10-6. 62阿卡波糖对阿卡波糖对2型糖尿病患者型糖尿病患者心血管事件的影响心血管事件的影响Cox 比例风险模型比例风险模型0.00610.00610.43680.43680.52690.52690.45580.45580.2
35、2510.22510.67840.67840.01200.01200.38830.38830.480.480.880.880.190.192.052.050.310.311.811.810.360.361.581.580.210.211.451.450.240.242.562.560.10.16 60.800.800.450.451.361.360.650.650.620.620.750.750.750.750.550.550.780.780.360.360.790.79任一心血管事件任一心血管事件心血管死亡心血管死亡卒中卒中/ /脑血管意外脑血管意外外周血管病变外周血管病变心衰心衰血管再通术
36、血管再通术心肌梗死心肌梗死心绞痛心绞痛P P 值值95% 95% 可信区间可信区间危险系数危险系数心血管事件心血管事件Hanefeld M et al. Eur Heart J. 2004 Jan;25(1):10-6. 63阿卡波糖是否阿卡波糖是否 真的真的降低糖尿病相关终点事件降低糖尿病相关终点事件？64MeRIAMeRIA41荟萃分析荟萃分析背景（一） 不同糖尿病治疗指南对阿法糖苷酶抑制剂（不同糖尿病治疗指南对阿法糖苷酶抑制剂（AGI）的重）的重要性并未达成一致要性并未达成一致 荷兰糖尿病治疗指南和英国皇家全科医师学会： 建议只有当其它降糖药物有禁忌症时，才使用AGI，并提供相应的文献支
37、持 欧洲糖尿病治疗指南和美国糖尿病协会： 推荐AGI作为糖尿病治疗的一线用药或与其它药物联合应用，但未提供相应的文献支持Van de Laar FA, et al. Diabetes Care. 2005;28(1):154-63 MeRIA7研究结果显示阿卡波糖可降低研究结果显示阿卡波糖可降低2型糖尿病患者型糖尿病患者的心肌梗死危险的心肌梗死危险65MeRIAMeRIA41荟萃分析荟萃分析对至少历时对至少历时12周、使用周、使用AGI单药治疗的单药治疗的41项随机、双盲、对照试项随机、双盲、对照试验进行荟萃分析验进行荟萃分析采用采用Meta-分析方法对已有的分析方法对已有的41项研究结果项研
38、究结果进行系统评价和定量统计合并进行系统评价和定量统计合并主要终点：主要终点： 1）糖尿病相关终点事件的发病率和死亡）糖尿病相关终点事件的发病率和死亡 率率 2）代谢指标：血糖、胰岛素和血脂）代谢指标：血糖、胰岛素和血脂 3）不良反应）不良反应Van de Laar FA, et al. Diabetes Care. 2005;28(1):154-6366PNS vs 安慰剂糖尿病相关终糖尿病相关终点事件包括心点事件包括心肌梗死、心绞肌梗死、心绞痛、中风、截痛、中风、截肢、失明和肾肢、失明和肾衰衰阿卡波糖对阿卡波糖对2型糖尿病患者终点事件的型糖尿病患者终点事件的发生率和死亡率无影响发生率和死亡
39、率无影响Holman RR, et al. Diabetes Care. 1999;22(6):960-467 阿卡波糖用量超过阿卡波糖用量超过50mgtid时，时，降糖效果无改变降糖效果无改变阿卡波糖用量（tid）50mg100mg200mg300mgVan de Laar FA, et al. Diabetes Care. 2005;28(1):154-6368阿卡波糖的不良反应具有剂量依赖性阿卡波糖的不良反应具有剂量依赖性阿卡波糖用量（tid）50mg100mg200mg300mgVan de Laar FA, et al. Diabetes Care. 2005;28(1):154-6
40、369阿卡波糖对阿卡波糖对2型糖尿病患者的血脂水平型糖尿病患者的血脂水平无影响无影响血脂种类血脂种类药物影响药物影响甘油三酯降低0.09mmol/l P0.06总胆固醇HDL-C无影响无影响LDL-C无影响Van de Laar FA, et al. Diabetes Care. 2005;28(1):154-6370MeRIAMeRIA41荟萃分析荟萃分析结论结论 阿卡波糖不能降低阿卡波糖不能降低2型糖尿病患者终点事件的发生率和型糖尿病患者终点事件的发生率和死亡率死亡率 阿卡波糖不能改善阿卡波糖不能改善2型糖尿病患者的血脂异常型糖尿病患者的血脂异常 阿卡波糖用量超过阿卡波糖用量超过50mg，
41、tid时，其疗效无改变，不时，其疗效无改变，不良反应明显增多良反应明显增多Van de Laar FA, et al. Diabetes Care. 2005;28(1):154-6371MeRIA41较MeRIA7荟萃分析更客观MeRIA7MeRIA41入选试验41项联合检索权威的生物医学文献数据库7项包括医药公司内部资料试验方法单药和联用其它降糖其它降糖药单药治疗调查偏倚发表偏倚无有有无混杂偏倚有无Van de Laar FA, et al. Diabetes Care. 2005;28(1):154-63Hanefeld M et al. Eur Heart J. 2004 Jan;25
42、(1):10-6. 72ADA对各类降糖药物的药理作用评价对各类降糖药物的药理作用评价药物物胰胰岛素分泌素分泌肝糖肝糖输出出外周糖外周糖摄取取磺磺酰脲类 二甲双胍二甲双胍 -糖苷糖苷酶抑制抑制剂 罗格列格列酮 胰胰岛素素 DIABETES CARE 2001, 24(S1)DIABETES CARE 2001, 24(S1)73格华止是唯一被证实减少大血管并发格华止是唯一被证实减少大血管并发症的口服降糖药症的口服降糖药心血管保护作用心血管保护作用循证医学证据循证医学证据格华止格华止UKPDS 34有有独立于降糖独立于降糖糖苷酶抑制剂糖苷酶抑制剂不确定不确定格列酮类格列酮类磺脲类磺脲类无无待研究
43、待研究无无格列奈类格列奈类待研究待研究无无口服降糖药口服降糖药UKPDS 33MeRIA41荟萃分析荟萃分析74IGT的干预STOP-NIDDM研究共共9个国家个国家40个研究中心参与个研究中心参与评价拜唐苹对评价拜唐苹对IGT转变成转变成2型糖尿病的延缓或预防作用型糖尿病的延缓或预防作用75阿卡波糖在不同年龄的IGT患者中降低2型糖尿病进展危险程度比较IGT的干预STOP-NIDDM研究76格华止对中青年IGT的干预包括白人、非洲裔美国人、西班牙人、美洲印第安人和亚洲人77不同人群IGT的发病机制差异78格华止干预格华止干预IGT从改善胰岛素抵抗入手从改善胰岛素抵抗入手阿卡波糖干预阿卡波糖干
44、预IGT的效果来自对餐后高血糖的降低，的效果来自对餐后高血糖的降低，减少减少 细胞功能衰竭的影响细胞功能衰竭的影响格华止对格华止对IGT的干预更符合中青年的干预更符合中青年IGT人群的发病机制人群的发病机制IGT的干预的干预79格华止，有效增加胰岛素敏感性808182Begin with metformin Use sulfonylureas when metformin fails to control glucose concentrations totarget levels, or as a first-line option in the person who is not over
45、weight.Rapid-acting insulin secretagogues may be useful as an alternative tosulfonylureas in some insulin-sensitive people with flexible lifestyles.Use a PPAR- agonist (thiazolidinedione) when glucose concentrations are not controlled to target levels, adding it: to metformin as an alternative to a
46、sulfonylurea, or to a sulfonylurea where metformin is not tolerated, or to the combination of metformin and a sulfonylurea.Use -glucosidase inhibitors as a further option. They may also have a role insome people intolerant of other therapies. IDF 全球全球2型糖尿病指南（型糖尿病指南（2005）83IDFWPR2型糖尿病指南（2005）超重和肥胖2型糖
47、尿病患者的药物治疗84 IDFWPR2型糖尿病指南（2005）：非肥胖2型糖尿病患者的药物治疗85竞争销售 针对文迪雅(罗格列酮)86格华止格华止VS文迪雅文迪雅 格格华止止 文文迪雅迪雅降糖降糖 全面降糖全面降糖 降糖效果弱降糖效果弱 对餐后血糖无影响餐后血糖无影响大血管保大血管保护证据据 充分充分 不充分不充分体重体重 维持或减持或减轻 增加增加循循证医学医学证据据 UKPDS DPP PROactive IDF指南中的地位指南中的地位 超重、肥胖超重、肥胖 一一线 三三线不良反不良反应 胃胃肠道不良反道不良反应 肝毒性肝毒性 、水、水肿、心衰、心衰等等 87Comparison amon
48、g the Marketed Oral Antidiabetic Drugs磺脲类和磺脲类和格列奈类格列奈类二甲双胍二甲双胍 TZD(格列酮类格列酮类) -糖苷抑制剂糖苷抑制剂 药理作用药理作用作用机理作用机理促进胰岛素分泌促进胰岛素分泌抑制胰腺抑制胰腺 细胞细胞ATP依赖依赖K+通道通道减少肝脏糖异生减少肝脏糖异生, 增加肌肉增加肌肉对胰岛素敏感性对胰岛素敏感性不明确，可能是不明确，可能是AMPK增加肌肉对胰岛素敏感性，增加肌肉对胰岛素敏感性，减少肝脏糖异生减少肝脏糖异生激动激动PPAR 抑制胃肠道吸收碳水抑制胃肠道吸收碳水化合物化合物抑制小肠抑制小肠 -糖苷酶糖苷酶FPG (mg/dL)6
49、07060703540*2030 HbA1C (%) 1.02.0 1.52.0 1.01.5 *0.71.0 TG升高或无作用升高或无作用 下降下降下降或无作用下降或无作用 NAHDL-CNA轻度增加轻度增加 升高升高 NALDL -C NA下降下降 升高或无作用升高或无作用NA体重体重 增加增加*下降下降升高升高NA 血清胰岛素血清胰岛素 增加增加显著下降显著下降 显著下降显著下降 无作用无作用 不良反应不良反应 低血糖低血糖*胃肠道反应，乳酸性酸中胃肠道反应，乳酸性酸中毒毒水肿水肿, 肝毒性肝毒性*胃肠道功能紊乱，肝胃肠道功能紊乱，肝毒性毒性Ann Intern Med. 1999;13
50、1:281-303* 近期研究表明匹格列酮对HbA1C的作用与二甲双胍相似 (J Clin Endocrinol Metab. 2000; 88:1637) *格列奈类增加体重和低血糖作用较弱或无*肝毒性主要为曲格列酮，罗格列酮和匹格列酮较少88罗格列酮作用局限罗格列酮作用局限罗格列格列酮为胰胰岛素增敏素增敏剂罗格列格列酮只局限性地增加脂肪只局限性地增加脂肪组织对糖的利用糖的利用罗格列格列酮降糖机制有限降糖机制有限,不能抑制肝糖不能抑制肝糖输出出, 不刺激胰不刺激胰岛素分泌素分泌,降糖作用有限降糖作用有限89文迪雅降糖作用差文迪雅降糖作用差 DFPG (mg/dL)60-7059-7838-4
51、8 DHbA1C (%) 1.5-2.01.5-2.00.8-1.0 DPPG (mg/dL)90-10583NAChiasson J-L et al. Ann Intern Med 1994; 121: 928-935Lee AJ. Pharmacotherapy 1996; 16: 327-351.Garber AJ et al. Am J Med 1997; 103: 491-497Data on file: Bayer; Bristol-Myers Squibb; Hoechst Marion Roussel; Novo Nordisk; Pfizer; Parke -Davis 磺脲
52、类磺脲类/瑞格列奈瑞格列奈 二甲双胍二甲双胍 胰胰岛素增敏剂岛素增敏剂 (药物剂量不同而不同药物剂量不同而不同) 2000mg/天天90文迪雅文迪雅DA回避其对回避其对LDL的负面影响的负面影响30100吡格列酮 罗格列酮 二甲双胍20-10-30-20%LDL-CHDL-C TGDiabetes 1999;48(suppl 1):A10291文迪雅副反应令人担忧文迪雅副反应令人担忧全身性水全身性水肿水钠储留、导致心衰可能发生在任何服药的患者，包括健康志愿者Actos prescribing information. Avandia prescribing information. Gluco
53、phage prescribing information.92文迪雅副反应令人担忧（续）文迪雅副反应令人担忧（续）体重增加体重增加100吡格列酮 罗格列酮 二甲双胍 5-5-10体重较基线水平的改变（磅）93潜在的肝毒性潜在的肝毒性肝毒性肝毒性类似结构的曲格列酮因肝毒性，导致肝功能衰竭（死亡或需肝移植），已被限定为二线用药肝酶(SGPT)升高目前无长期临床验证来排除此副反应需定期检测肝功能（至少2月一次）94PROactive试验试验95Begin with metformin Use sulfonylureas when metformin fails to control glucose
54、 concentrations totarget levels, or as a first-line option in the person who is not overweight.Rapid-acting insulin secretagogues may be useful as an alternative tosulfonylureas in some insulin-sensitive people with flexible lifestyles.Use a PPAR- agonist (thiazolidinedione) when glucose concentrati
55、ons are not controlled to target levels, adding it: to metformin as an alternative to a sulfonylurea, or to a sulfonylurea where metformin is not tolerated, or to the combination of metformin and a sulfonylurea.Use -glucosidase inhibitors as a further option. They may also have a role insome people intolerant of other therapies. IDF 全球全球2型糖尿病指南（型糖尿病指南（2005）96IDFWPR2型糖尿病指南（2005）超重和肥胖2型糖尿病患者的药物治疗97 IDFWPR2型糖尿病指南（2005）：非肥胖2型糖尿病患者的药物治疗98
