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1、第八章第八章 多基因遗传病多基因遗传病 本章重点本章重点1掌握多基因遗传的一些基本概念：多基因遗传、微效基掌握多基因遗传的一些基本概念：多基因遗传、微效基因、易感性、易患性、阈值等。因、易感性、易患性、阈值等。2掌握多基因遗传性状和多基因遗传病的特点。掌握多基因遗传性状和多基因遗传病的特点。3. 掌握常见的一些多基因遗传病，如先心病、高血压病、掌握常见的一些多基因遗传病，如先心病、高血压病、冠状动脉病、糖尿病、精神分裂症等。冠状动脉病、糖尿病、精神分裂症等。4掌握多基因遗传病的再发风险的估计。掌握多基因遗传病的再发风险的估计。多基因性状多基因性状身高身高寿寿 命命肤色肤色彩虹之子 花朵花朵u先
2、天性心脏病、小儿精神分裂症、家族性智力低下、脊柱裂、无脑儿、先天性心脏病、小儿精神分裂症、家族性智力低下、脊柱裂、无脑儿、少年型糖尿病、先天性肥大性幽门狭窄、重度肌无力、先天性巨结肠、少年型糖尿病、先天性肥大性幽门狭窄、重度肌无力、先天性巨结肠、气道食道瘘、先天性腭裂、先天性髋脱位、先天性食道闭锁、马蹄内气道食道瘘、先天性腭裂、先天性髋脱位、先天性食道闭锁、马蹄内翻足、原发性癫痫、躁狂抑郁精神病、尿道下裂、先天性哮喘、脑积翻足、原发性癫痫、躁狂抑郁精神病、尿道下裂、先天性哮喘、脑积水水 多基因疾病多基因疾病第一节第一节 多基因遗传的概念和特点多基因遗传的概念和特点一一种种遗遗传传性性状状或或遗
3、遗传传病病受受两两对对或或两两对对以以上上基基因因的的控控制制，每每对对基基因因彼彼此此间间没没有有显显性性和和隐隐性性的的关关系系，每每对对基基因因对对表表型型的的效效应应都都很很小小，但但是是各各对对基基因因的的作作用用有有积积累累效效应应，这这种种遗遗传传方方式式称称为为多基因遗传多基因遗传。一、多基因遗传的定义一、多基因遗传的定义u多多基基因因遗遗传传：是是指指生生物物体体和和人人类类的的一一些些遗遗传传性性状状或或遗遗传传病病的的遗遗传基础不是一对基因，而是两对或两对以上的多对基因传基础不是一对基因，而是两对或两对以上的多对基因。u多基因遗传性状或遗传病不仅受多基因遗传性状或遗传病不
4、仅受微效基因微效基因的作用而的作用而且受且受环境环境因素的影响。因素的影响。u每对基因之间无显性和隐性的区别，而是每对基因之间无显性和隐性的区别，而是共显性共显性。u每每对对基基因因对对其其遗遗传传性性状状形形成成的的作作用用是是微微小小的的，又又称称为为微微效效基基因因。若若干干对对微微效效基基因因的的作作用用可可以以积积累累起起来，对表型产生有明显的来，对表型产生有明显的积累效应积累效应，为，为多基因多基因。多基因假说多基因假说u 遗遗传传性性状状或或遗遗传传病病的的遗遗传传基基础础是是两两对对或或两两对对以以上上的多对等位基因。的多对等位基因。 质质量量性性状状：单单基基因因遗遗传传的的
5、性性状状或或疾疾病病的的变变异异在在一一个个群群体体中中的的分分布布是是不不连连续续的的，可可以以明明显显地地将将变变异异个个体体分为分为23群，群，23群个体间差异显著。群个体间差异显著。二、多基因遗传的特点二、多基因遗传的特点 如如垂垂体体性性侏侏儒儒患患者者的的身身高高平平均均为为130130厘厘米米，正正常常人人的的身身高高平平均均为为165165厘厘米米，这这分分别别决决定定于于基基因因型型aaaa和和AaAa、AAAA；苯苯丙丙氨氨酸酸羟羟化化酶酶的的活活性性正正常常人人为为100%100%，苯苯丙丙酮酮尿尿患患者者为为0%0%5%5%，杂杂合合携携带带者者为为45%45%50%5
6、0%，这这分分别别决决定定于基因型于基因型AAAA、aaaa和和AaAa。120cm165cm05%4550%100%05%4550%100% 数数量量性性状状：多多基基因因遗遗传传的的性性状状或或疾疾病病的的变变异异在在一一个个群群体体中中的的分分布布是是连连续续的的，不不同同个个体体之之间间的的差差异异只只有数量上的差异，没有质的不同。有数量上的差异，没有质的不同。数数 量量 性性 状状亲代亲代 极高个体极高个体 极矮个体极矮个体 AABB AABB AABB AABB子子1 1代代 中等身高中等身高 AABB AABB子子2 2代代ABABABABABAABBAABBAABBAABBAB
7、AABBAABBAABBAABBABAABBAABBAABBAABBABAABBAABBAABBAABBAABBAABBAAAABBBBAAAABBBBAABBAABBAABBAABBA AABBABBAABB数数 量量 性性 状状亲代亲代极高个体极高个体极矮个体极矮个体AABBCCAABBCC子子1代代中等身高中等身高AABBCC子子2代代总计总计总计总计0123456012345616152015611615201561数量性状的遗传规律数量性状的遗传规律正常人肤色的遗传特点正常人肤色的遗传特点子子1代、子代、子2代均为中间类型代均为中间类型子子1代有变异代有变异环境影响环境影响子子2代变
8、异更广泛代变异更广泛多对基因多对基因分离并自由组合分离并自由组合+环境影响环境影响极白极白极黑极黑假设三对非连锁基因控制：假设三对非连锁基因控制：A和和a；B和和b；C和和cA、B、C：增黑，程度一致：增黑，程度一致a、b、c：增白，程度一致：增白，程度一致遗传控制遗传控制群体中性群体中性状变异的状变异的分布分布相对性状相对性状的差异的差异举例举例质量性质量性状状单基因单基因( (一对主基一对主基因因) )不连续不连续显著显著垂体性侏儒，垂体性侏儒，数量性数量性状状多基因多基因( (多对主基多对主基因因) )连续、正连续、正态态不显著不显著正常人的身高、正常人的身高、 体重、血压、体重、血压、
9、智力、肤色智力、肤色比较：比较：多基因遗传的特点：多基因遗传的特点： 1 1 1 1、两两两两个个个个极极极极端端端端变变变变异异异异的的的的个个个个体体体体杂杂杂杂交交交交后后后后，子子子子1 1 1 1代代代代都都都都是是是是中中中中间间间间类类类类型型型型，由由由由于于于于受受受受环环环环境境境境因因因因素素素素的的的的影影影影响响响响，子子子子1 1 1 1代代代代也也也也有有有有一一一一定定定定的的的的变变变变异范围。异范围。异范围。异范围。 2 2 2 2、两两两两个个个个中中中中间间间间类类类类型型型型的的的的子子子子1 1 1 1代代代代个个个个体体体体杂杂杂杂交交交交后后后后
10、，子子子子2 2 2 2代代代代大大大大部部部部分分分分也也也也是是是是中中中中间间间间类类类类型型型型，多多多多对对对对基基基基因因因因的的的的分分分分离离离离和和和和自自自自由由由由组组组组合合合合及及及及环环环环境境境境因素的影响，变异范围更广泛。因素的影响，变异范围更广泛。因素的影响，变异范围更广泛。因素的影响，变异范围更广泛。 3 3 3 3、在在在在一一一一个个个个随随随随机机机机杂杂杂杂交交交交的的的的群群群群体体体体中中中中，变变变变异异异异范范范范围围围围很很很很广广广广泛泛泛泛，但但但但是是是是大大大大多多多多数数数数个个个个体体体体接接接接近近近近于于于于中中中中间间间间
11、类类类类型型型型，极极极极端端端端变变变变异异异异的的的的个个个个体体体体很很很很少少少少。变变变变异异异异的的的的产产产产生生生生受受受受多多多多基基基基因因因因遗遗遗遗传传传传基基基基础础础础和和和和环环环环境境境境因因因因素素素素的的的的影响。影响。影响。影响。回归现象回归现象回归现象回归现象：数量性状在遗传过程中，子代将向人：数量性状在遗传过程中，子代将向人：数量性状在遗传过程中，子代将向人：数量性状在遗传过程中，子代将向人群的平均值靠拢。群的平均值靠拢。群的平均值靠拢。群的平均值靠拢。第二节第二节 多基因遗传病多基因遗传病多基因遗传病对人类的危害多基因遗传病对人类的危害资料：资料：1
12、、我国大约有、我国大约有20%-25%的人患有各种遗传病。每年出生的的人患有各种遗传病。每年出生的儿童中，儿童中，1.3%有先天性缺陷，其中有先天性缺陷，其中7080%是由于遗传因素是由于遗传因素所致，所致，2、15岁以下死亡的儿童中，岁以下死亡的儿童中，40%为各种遗传病所致为各种遗传病所致3、自然流产儿中大约、自然流产儿中大约50%是染色体异常引起的。是染色体异常引起的。危害危害患者、后代、家庭、社会患者、后代、家庭、社会巨大的物质和精神负担巨大的物质和精神负担1、易易患患性性：在在多多基基因因遗遗传传病病中中，由由遗遗传传基基础础和和环环境境因因素素的的共共同同作作用用，决决定定一一个个
13、个个体体是是否否易易于于患患病病，称易患性。即个体患多基因遗传病的风险。称易患性。即个体患多基因遗传病的风险。一、易患性与发病阈值一、易患性与发病阈值2 2、易易易易感感感感性性性性：由由由由遗遗遗遗传传传传因因因因素素素素决决决决定定定定的的的的患患患患病病病病风风风风险险险险，仅仅仅仅代代代代表表表表个个个个体体体体所含有的遗传因素。所含有的遗传因素。所含有的遗传因素。所含有的遗传因素。健康者健康者患病者患病者3 3、发发发发病病病病阈阈阈阈值值值值：个个个个体体体体患患患患病病病病所所所所需需需需易易易易患患患患性性性性的的的的限限限限度度度度，在在在在一一一一定定定定环境条件下，为患病
14、所需的环境条件下，为患病所需的环境条件下，为患病所需的环境条件下，为患病所需的最低的致病基因数量最低的致病基因数量。u多多基基因因病病的的易易患患性性阈阈值值与与平平均均值值距距离离越越近近，群群体体易易患患性的平均值越性的平均值越高高，阈值越，阈值越低低，则群体发病率也越，则群体发病率也越高高。u反反之之，两两者者距距离离越越远远，其其群群体体易易患患性性平平均均值值越越低低；阈值越阈值越高高，则群体发病率越，则群体发病率越低低。易易患患性性的的平平均均值值和和阈阈值值距距离离与与患患病病率率关关系系 u 指指遗遗传传因因素素即即致致病病基基因因对对疾疾病病易易患患性性变变异异的的贡贡献献大
15、大小小, ,用用于于衡衡量量多多基基因因遗遗传传病病中中遗遗传传因因素素所所起起作作用用的的大小，用百分率大小，用百分率(%)(%)表示表示。二、遗传度二、遗传度u 一一种种遗遗传传病病如如果果完完全全由由遗遗传传基基础础决决定定，其其遗遗传传率率就就是是100%100%；一一些些多多基基因因病病中中，遗遗传传度度可可高高达达70%-80%70%-80%，其其环环境境因因素素作作用用小小；而而遗遗传传度度越越低低（30-40%30-40%），则则环境因素的作用越大。环境因素的作用越大。病名病名群体发病率群体发病率(%)患者一级亲属发病率患者一级亲属发病率(%)男：女男：女遗传率（）遗传率（）唇
16、裂唇裂腭裂腭裂0.1741676腭裂腭裂0.0420776先天性髋关节脱位先天性髋关节脱位0.1-0.240270先天性幽门狭窄先天性幽门狭窄0.3男性先证者男性先证者2女性先证者女性先证者105075先天性畸形足先天性畸形足0.132068先天性巨结肠先天性巨结肠0.02男性先证者男性先证者2女性先证者女性先证者84080脊柱裂脊柱裂0.340860无脑儿无脑儿0.540560先天性心脏病先天性心脏病(各型各型)0.52835精神分裂症精神分裂症0.1-0.548180糖尿病糖尿病(青少年型青少年型)0.225175原发性高血压原发性高血压4-81530162冠心病冠心病2.571565支气
17、管哮喘支气管哮喘4200880胃溃疡胃溃疡48137强直性脊柱炎强直性脊柱炎0.2男性先证者男性先证者7女性先证者女性先证者20270某些常见多基因病的遗传率某些常见多基因病的遗传率某些常见多基因病的遗传率某些常见多基因病的遗传率 u环境因素作用较明显，又称多因子遗传病环境因素作用较明显，又称多因子遗传病三、多基因病的遗传特点三、多基因病的遗传特点u 发病率较高，多为常见病发病率较高，多为常见病。发病率大多超过。发病率大多超过1/10001/1000u 有明显家族倾向，有明显家族倾向，但不符合单基因病的遗传方式但不符合单基因病的遗传方式，患者患者同胞发病率常远低于单基因病同胞发病率常远低于单基
18、因病(1/2,1/4)(1/2,1/4)，为，为1-10%1-10%u 近亲婚配时子女发病风险增高近亲婚配时子女发病风险增高，但不如常染色体隐性遗，但不如常染色体隐性遗传那样显著。这可能与多基因的累加作用有关传那样显著。这可能与多基因的累加作用有关u 随着亲属级别降低，发病风险迅速下降随着亲属级别降低，发病风险迅速下降（一）多基因病有家族聚集倾向（一）多基因病有家族聚集倾向如如如如：唇唇唇唇裂裂裂裂的的的的群群群群体体体体发发发发病病病病率率率率0.17%0.17%0.17%0.17%，患患患患者者者者一一一一级级级级亲亲亲亲属属属属的的的的发发发发病病病病率率率率为为为为4%4%4%4%，二
19、二二二级级级级亲亲亲亲属属属属的的的的发发发发病病病病率率率率为为为为0.7%0.7%0.7%0.7%，三三三三级级级级亲亲亲亲属属属属的的的的发发发发病病病病率为率为率为率为0.3%0.3%0.3%0.3%。随着亲属级别降低，发病风险迅速下降随着亲属级别降低，发病风险迅速下降四、多基因遗传病再发风险的估计四、多基因遗传病再发风险的估计（二二）家家属属中中多多基基因因病病患患者者成成员员越越多多，再再发发风险越高。风险越高。 如：生育了一个唇裂患儿，再次生育的发病风险如：生育了一个唇裂患儿，再次生育的发病风险如：生育了一个唇裂患儿，再次生育的发病风险如：生育了一个唇裂患儿，再次生育的发病风险为
20、为为为4%4%4%4%；如生育了两个唇裂患儿，再次生育的发病风险；如生育了两个唇裂患儿，再次生育的发病风险；如生育了两个唇裂患儿，再次生育的发病风险；如生育了两个唇裂患儿，再次生育的发病风险为为为为10%10%10%10%。（三）（三）患者病情越重，亲属发病风险越高。患者病情越重，亲属发病风险越高。 基基基基因因因因的的的的累累累累加加加加效效效效应应应应-因因因因为为为为病病病病情情情情严严严严重重重重的的的的患患患患者者者者必必必必定定定定带带带带有有有有更更更更多多多多的的的的易易易易患患患患基基基基因因因因，其其其其父父父父母母母母也也也也会会会会带带带带有有有有较较较较多多多多的的的
21、的易易易易患患患患基基基基因因因因使使使使易易易易患患患患性性性性更更更更接接接接近近近近阈阈阈阈值值值值。所所所所以以以以，再再再再次次次次生生生生育育育育时时时时的的的的再再再再发发发发风风风风险险险险也也也也相应地增高。相应地增高。相应地增高。相应地增高。单侧唇裂，同胞的发病风险为单侧唇裂，同胞的发病风险为单侧唇裂，同胞的发病风险为单侧唇裂，同胞的发病风险为2.46%2.46%单侧唇裂单侧唇裂单侧唇裂单侧唇裂+ +腭裂，同胞的发病风险为腭裂，同胞的发病风险为腭裂，同胞的发病风险为腭裂，同胞的发病风险为4%4%双侧唇裂双侧唇裂双侧唇裂双侧唇裂+ +腭裂，同胞的发病风险为腭裂，同胞的发病风险
22、为腭裂，同胞的发病风险为腭裂，同胞的发病风险为5.6%5.6%（四四）发发病病率率有有性性别别差差异异时时，发发病病率率低低的的性性别别患者的亲属发病风险高患者的亲属发病风险高。先先先先天天天天性性性性幽幽幽幽门门门门狭狭狭狭窄窄窄窄， 发发发发病病病病率率率率0.5%0.5%， 发发发发病病病病率率率率0.1%0.1%。 患患患患者者者者的的的的儿儿儿儿子子子子发发发发病病病病率率率率5.5%5.5%，女女女女儿儿儿儿发发发发病病病病率率率率2.4%2.4% ； 患患患患者者者者的的的的儿儿儿儿子子子子发发发发病病病病率率率率19.4%19.4%，女儿发病率，女儿发病率，女儿发病率，女儿发病
23、率7.3%7.3% 。常常见见的的慢慢性性疾疾病病：原原发发性性高高血血压压、糖糖尿尿病病、动动脉脉粥粥样硬化、冠心病样硬化、冠心病 、精神分裂症、哮喘、癫痫；、精神分裂症、哮喘、癫痫；常常见见先先天天畸畸形形：唇唇裂裂、腭腭裂裂、脊脊柱柱裂裂、无无脑脑儿儿、短短指指或或缺缺指指、先先天天性性心心脏脏病病、先先天天性性幽幽门门狭狭窄窄、先先天天性髋脱臼、先天性肾缺乏、先天性巨结肠症等。性髋脱臼、先天性肾缺乏、先天性巨结肠症等。常见多基因病举例：常见多基因病举例：先先天天畸畸形形的的病病因因既既有有遗遗传传因因素素( (单单基基因因、染染色色体体异异常常) )，也也有有环环境境因因素素，还还有有
24、两两者者共共同同的的作作用用，故故后后者者属属于于多多基基因遗传。因遗传。常见多基因病举例：常见多基因病举例：某些先天畸形：某些先天畸形：大约大约1-2%的新生儿存在严重的畸形，但多数尚能存活。的新生儿存在严重的畸形，但多数尚能存活。常见的慢性疾病常见的慢性疾病 （1）冠状动脉病冠状动脉病（coronaryarterydisease,CAD）：）：遗遗传传因因素素如如男男性性、家家族族史史、高高脂脂血血症症、高高血血压压、糖尿病、肥胖症等；糖尿病、肥胖症等；非非遗遗传传因因素素如如吸吸烟烟、不不活活动动、精精神神紧紧张张等等，因因而而增高了患该病的风险。增高了患该病的风险。CADCAD男女性先
25、证者与死亡风险关系男女性先证者与死亡风险关系亲属关系亲属关系死亡风险死亡风险男性先证者的男性亲属男性先证者的男性亲属1/121/12男性先证者的女性亲属男性先证者的女性亲属1/361/36女性先证者的男性亲属女性先证者的男性亲属1/101/10女性先证者的女性亲属女性先证者的女性亲属1/121/12常见多基因病举例：常见多基因病举例： 遗遗传传因因素素：分分子子遗遗传传学学研研究究表表明明，该该病病和和两两个个重重要要的的基基因因，即即血血管管紧紧张张素素转转化化酶酶基基因因(ACE1)(ACE1)和和血血管紧张素原基因管紧张素原基因(AGT)(AGT)有关。有关。 环环境境因因素素：在在高高
26、血血压压病病的的发发病病中中，环环境境因因素素 ( (精神紧张、高盐食物等精神紧张、高盐食物等) )也是众所周知的。也是众所周知的。常见多基因病举例：常见多基因病举例：（2 2）高血压病高血压病（hypertensionhypertension）常见多基因病举例：常见多基因病举例： 环环境境因因素素：临临床床上上患患者者多多食食、多多饮饮、随随病病程程进进展可出现心血管、肾、眼及周围神经等病变。展可出现心血管、肾、眼及周围神经等病变。 遗遗传传因因素素：近近年年用用糖糖尿尿病病大大白白鼠鼠模模型型研研究究，认认为该病可能与为该病可能与3 3个以上基因有关。个以上基因有关。（3 3）糖尿病糖尿病
27、（diabetes mellitus, DMdiabetes mellitus, DM）：）： 环环境境因因素素：妊妊娠娠期期间间病病毒毒感感染染、出出生生时时并并发发窒窒息、社会环境等。息、社会环境等。 遗遗传传因因素素：染染色色体体异异常常：脆脆性性染染色色体体、易易位位、部分三体、倒位、缺失、非整倍体；基因突变。部分三体、倒位、缺失、非整倍体；基因突变。常见多基因病举例：常见多基因病举例：(4) (4) 精神分裂症精神分裂症（schizophreniaschizophrenia）: :精神分裂症精神分裂症精神分裂症精神分裂症ZNF804A基因基因 环环境境因因素素：过过敏敏源源、呼呼吸吸
28、道道感感染染、职职业业病病、药药物、运动、神经精神因素等。物、运动、神经精神因素等。 遗传因素：多基因遗传遗传因素：多基因遗传常见多基因病举例：常见多基因病举例：(5) (5) 哮喘哮喘(bronchial asthma):(bronchial asthma):(1) 先天性心脏病（先天性心脏病（congenital heart disease, CHD） n胎儿时期心血管发育异常造成的心血管畸形胎儿时期心血管发育异常造成的心血管畸形 n美国先天性心血管病的发病率为美国先天性心血管病的发病率为8.18.1，我国约为，我国约为2 277 n最常见类型：室缺、房缺；动脉导管未闭；单纯性肺最常见类型
29、：室缺、房缺；动脉导管未闭；单纯性肺动脉狭窄；法乐氏四联症；主动脉瓣狭窄；主动脉缩动脉狭窄；法乐氏四联症；主动脉瓣狭窄；主动脉缩窄，占全部先心的窄，占全部先心的7575常见常见先天畸形先天畸形(2)(2)神经管缺陷（神经管缺陷（neural tube defect, neural tube defect, NTDNTD）: :n是一组包括无脑儿、脊柱裂等疾病的严重是一组包括无脑儿、脊柱裂等疾病的严重BDBDn我国每年约有我国每年约有8-108-10万万NTDNTD胎儿出生胎儿出生 n妊妊娠娠第第3 3周周- -第第4 4周周末末，神神经经管管形形成成和和闭闭合合期期，所所有有能能干干扰扰其其正正常常发发育育的的因因素素（遗遗传传/ /环环境境）都都可可使使神神经经管管的的闭闭合发生障碍，从而产生合发生障碍，从而产生NTDNTD课堂小结：课堂小结：课堂小结：1. 1. 多基因遗传的概念和特点多基因遗传的概念和特点2. 2. 多基因遗传病多基因遗传病思考题思考题一、名词解释：一、名词解释：1 1多基因遗传多基因遗传 2 2易患性易患性 3. 3.阈值阈值 3. 3.遗传率遗传率二二. .多基因遗传病的特点。多基因遗传病的特点。
