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1、化学药品 6 类：注射用XXXX 生产申报资料编号：3.2.P. 第页，共 68页1 目录3.2.P.1 剂型及产品组成 . 53.2.P.1.1剂型和产品组成 . 53.2.P.1.2专用溶剂 . 53.2.P.1.3包装 . 53.2.P.2 产品开发 . 53.2.P.2.1 处方组成 . 93.2.P.2.1.1 原料药 . 93.2.P.2.1.2 辅料 . 113.2.P.2.2 制剂研究 . 113.2.P.2.2.1 处方开发过程 . 113.2.P.2.2.2 制剂相关特性 . 243.2.P.2.3 生产工艺的开发 . 273.2.P.2.3.1 小试工艺研究 . 273.
2、2.P.2.3.2 中试及验证生产工艺研究 . 353.2.P.2.3.3 工艺变更情况汇总 . 373.2.P.2.3.4 代表性批次汇总 . 393.2.P.2.4 包装材料 /容器 . 413.2.P.2.4.1 包材类型、来源及相关证明文件 . 413.2.P.2.4.2 包材的选择依据 . 423.2.P.2.4.3 包材选择的支持性研究 . 423.2.P.2.5 相容性 . 423.2.P.3 生产 . 433.2.P.3.1 生产商 . 433.2.P.3.2 批处方 . 433.2.P.3.3 生产工艺和工艺控制 . 443.2.P.3.3.1 工艺流程图 . 443.2.P
3、.3.3.2 工艺描述 . 453.2.P.3.3.3 主要的生产设备 . 463.2.P.3.3.4 拟定的大生产规模 . 473.2.P.3.4关键步骤和中间体的控制 . 483.2.P.3.4.1 关键步骤和工艺参数 . 48化学药品 6 类：注射用XXXX 生产申报资料编号：3.2.P. 第页，共 68页2 3.2.P.3.4.2 中间体的控制 . 493.2.P.3.5 工艺验证和评价 . 633.2.P.3.5.1 冻干粉针剂培养基模拟灌装验证 . 633.2.P.3.5.2 除菌过滤系统验证 . 643.2.P.3.5.3 内包材密封完整性验证 . 653.2.P.3.5.4 工
4、艺验证 . 653.2.P.4 原辅料的控制 . 673.2.P.5.1质量标准 . 723.2.P.5.2 分析方法 . 763.2.P.5.2.1 性状 . 763.2.P.5.2.2 鉴别 . 763.2.P.5.2.3 酸度 . 773.2.P.5.3 分析方法的验证 . 843.2.P.5.3.1 鉴别方法验证 . 853.2.P.5.3.2 有关物质方法验证 . 863.2.P.5.3.3 细菌内毒素方法验证 . 1213.2.P.5.3.4 无菌方法验证 . 1263.2.P.5.3.5 含量方法学验证 . 1333.2.P.5.4 批检验报告 . 1373.2.P.5.4.1
5、批检验报告 . 1373.2.P.5.5杂质分析 . 1403.2.P.5.5.1 注射用 XXXX 的有关物质 . 1403.2.P.5.5.2 自制品与市售品的杂质谱对比研究 . 1423.2.P.5.5.3 注射用 XXXX 特有的有关物质特性. 1453.2.P.5.5.4 注射用 XXXX 特有的有关物质产生过程. 1453.2.P.5.6 质量标准制定依据 . 1453.2.P.5.6.1 名称 . 1483.2.P.5.6.2 含量限度 . 148化学药品 6 类：注射用XXXX 生产申报资料编号：3.2.P. 第页，共 68页3 3.2.P.1 剂型及产品组成3.2.P.1.1
6、剂型和产品组成注射用 XXXX ，为 XXXX 的无菌冻干粉针，规格XXXX 。本品的处方组成见下表。表 3.2.P.1-1 注射用 XXXX处方组成成分用量（ g）比例 %（ w/w ）过量加入作用执行标准XXXX 活性成分内控标准注1XXXX 工艺中使用并最终去除的物质药用炭注2注射用水注3【注 1】 ：本品申报主体制定的内控标准。【注 2】 ：制剂终产品中没有出现，脱炭过滤期间除去。【注 3】 ：制剂终产品中没有出现，冻干期间除去。3.2.P.1.2专用溶剂不适用。3.2.P.1.3包装本品内包装为低硼硅管制注射剂瓶（XXml ） 、XXXX 丁基橡胶塞（ XX ） 、抗生素瓶用铝塑组合
7、盖（ XX ） ，外包装为纸盒。3.2.P.2 产品开发（1.产品背景介绍，应至少包含国内外上市情况，上市剂型与规格情况；2。简化学药品 6 类：注射用XXXX 生产申报资料编号：3.2.P. 第页，共 68页4 单描述我司产品剂型与规格选择依据、注册分类等；3.以列表形式呈现我司本品产品开发目标，见下表）我司本品产品开发目标如下：表3.2.P.2-3 我司本品产品开发目标产品属性（上市药商品名）目标剂型XXXX 冻干粉针剂规格XXXX XX （如相同，则写相同即可； 如下相同，则写明我司目标）性状XXXX XX 给药方式XXXX XX 内包材XXXX XX 灌装量XXXX XX 处方XXXX
8、（如不详，则不详即可）XX 酸度XXXX XX 干燥失重XXXX XX 含量XXXX XX 有关物质我司对 XXXX批 XXXX?实测值为： XXXX 杂质谱与对照药基本一致或更优有效期有效期 XX 月有效期年限不低于对照药贮藏条件XXXX XX 其他- XXXXX等指标均符合中国药典2010 年版二部注射剂项下规定。3.2.P.2.1 处方组成3.2.P.2.1.1 原料药（先简述原料药背景：主要包含内容，原料药厂家及选择依据；质量标准与原料药供应商标准区别；如同步申报原料药，还应指出制剂各阶段所使用原料药的批量）化学药品 6 类：注射用XXXX 生产申报资料编号：3.2.P. 第页，共 6
9、8页5 1. 理化性质及其对本品产品质量影响评估在开发过程中对我司研发用XXXX 的理化性质进行了研究，并分析评估了其对本品产品质量的影响，详见表3.2.P.2-4 。表3.2.P.2-4 我司研发用 XXXX 理化性质及其对本品产品质量影响评估项目性质对本品产品质量影响评估性状XXXX - 溶解性XXXX 提示 XXXX 引湿性XXXX 提示 XXXX 酸度XXXX 提示 XXXX 稳定性对高温 XXXX 提示 XXXX 对光照 XXXX 提示 XXXX 2. 有关物质的对比分析为了确保自制产品的质量，我司对进厂原料药进行严格质量控制，并将用于自制品验证批生产的三批进厂原料药的有关物质和原研
10、厂家XXXX 生产的 XXXX ?市售品（XXXX ，商品名 XXXX?，批号： XXXX ，有效期至 XXXX ）进行了对比研究，结果见表 3.2.P.2-5 ，三批进厂原料药有关物质图谱见图P.2-1-1 P.2-1-X，市售品有关物质图谱见 P.2-2-XP.2-2-X。表 3.2.P.2-5 自制 XXXX和市售品有关物质的检测结果样品有关物质（ % ）（以 RRT定位的杂质需注明RRT）杂质 A 杂质 B 杂质 C RRT XX XXXX (第一批批号 ) (第二批批号 ) (第三批批号 ) XXXX? 注1(市售品批号 ) 【注 1】： XXXX?的合法来源相关证明性文件见附件5；
11、化学药品 6 类：注射用XXXX 生产申报资料编号：3.2.P. 第页，共 68页6 结论：三批进厂原料药的杂质个数、杂质分布、相同保留时间的杂质含量基本一致，总杂含量也基本一致，即三批进厂原料药的杂质谱批间均一性较好；进厂原料药的杂质个数、杂质分布与市售品基本一致，相同保留时间的杂质（各已知杂质、其他单个杂质）的含量以及总杂质的含量与市售品基本一致或更小。3. 原辅料相容性（1.简述原辅料相容性中辅料选择来源；2.简述原辅料相容性试验过程， 简述模板见下述； 3.列表试验结果； 4.试验结论）根据原辅料的用量确定原料药相容性考察的比例。先将XXXX 分别与 XXXX 、XXXX 按 XX ：
12、 XX 的比例混合均匀制成XXXX-XXXX混匀物和 XXXX-XXXX混匀物。然后分别将XXXX 、XXXX-XXXX混匀物、 XXXX-XXXX混匀物、 XXXX 、XXXX 分成两份置于西林瓶中，充氮加塞轧盖后置于高温（60）和强光（ 4500lx）条件下考察。所有样品于10 天取样，其中前三者以性状及有关物质为考察指标；XXXX 、 XXXX 作为平行对照样品， 只以性状作为考察指标。 试验结果见表 3.2.P.2-6 ，图谱见图 P.2-2-1P.2-2-9 。表 3.2.P.2-6 原辅料相容性试验结果样品名称考察条件性状有关物质（ % ）（以 RRT定位的杂质需注明 RRT）杂质
13、 A 杂质 B 杂质 C RRT XX 杂质 D RRT XX 其他最大单杂总杂XXXX XXXX XXXX XXXX XXXX XXXX XXXX 化学药品 6 类：注射用XXXX 生产申报资料编号：3.2.P. 第页，共 68页7 样品名称考察条件性状有关物质（ % ）（以 RRT定位的杂质需注明 RRT）杂质 A 杂质 B 杂质 C RRT XX 杂质 D RRT XX 其他最大单杂总杂试验结果表明， XXXX 与 XXXX 、XXXX 混合后经高温和强光考察10 天，与相同考察条件下的原料药相比，性状变化程度基本一致；有关物质项下，各已知杂质和总杂质均比相同考察条件下的同期原料药的杂质
14、略小；且 XXXX 与 XXXX 混合考察后的样品性状和有关物质情况与XXXX 与 XXXX 混合考察后的样品性状和有关物质情况基本一致。 即加有 XXXX 剂 （XXXX 、 XXXX 混合）的样品与原料药XXXX相比，对高温和光照更稳定；同时两种XXXX 剂（XXXX 、XXXX 混合）对原料药的稳定性情况基本一致，因此可认为XXXX 或 XXXX 与 XXXX 相容性均良好。3.2.P.2.1.2 辅料（1.简述辅料选择依据； 2.将自制品与市售品辅料进行列表对比；3.对比结论）将我司研发的注射用XXXX和 XXXX的处方辅料进行对比，对比结果见表3.2.P.2-4 。表 3.2.P.2
15、-4 处方辅料对比表辅料名称原研产品自制产品辅料在静脉注射剂中的最大参考用量【4】处方中辅料用量辅料在临床使用时最大浓度【5】辅料在处方中的作用- 3.2.P.2.2 制剂研究根据原料药的性质及对对照药的质量剖析，拟定处方研究的思路如下：（1）对原研市售品重要指标进行研究考察，确定处方研究目标；化学药品 6 类：注射用XXXX 生产申报资料编号：3.2.P. 第页，共 68页8 （2）进行预实验，初步确定进行本品处方研究时的处方工艺；（3）XXXX 的选择；（4）XXXX 筛选，确定 XXXX ；（5）XXXX 用量筛选，确定 XXXX 用量；（6）小试放大三批，并进行小试稳定性考察；（7）中
16、试放大三批，并同时进行处方工艺验证，确定本品最终处方。3.2.P.2.2.1 处方开发过程1. 对照药研究（1）对照药信息对照药为 XXXX 公司生产的同规格的注射用XXXX （商品名： XXXX ?） ，详细信息见表 3.2.P.2-6 。表 3.2.P.2-6 对照药信息品名商品名规格批号生产厂家生产日期有效期至注射用 XXXX【注1】XXXX? XX XXXX XXXX XXXX XXXX【注 1】：市售品合法来源相关证明性文件见附件5-8XXXX市售品（批号：XXXX ）（2）对照药主要指标考察为开展本品研究，首先对对照药进行了初步考察 （含初始和强制降解10天考察） 。考察指标：性状
17、、内包材（只考察初始）、装量（只考察初始） 、干燥失重（只考察XXXX? 初始） 、酸度、有关物质；考察结果见表3.2.P.2-7和 3.2.P.2-8 ，有关物质图谱见 P.2-2-1 P.2-2-14 。表 3.2.P.2-7 对照药初始主要指标检测结果考察指标检测结果名称注射用 XXXX （XXXX?）规格批号性状内包材装量干燥失重酸度化学药品 6 类：注射用XXXX 生产申报资料编号：3.2.P. 第页，共 68页9 表 3.2.P.2-8 对照药强制降解考察主要指标检测结果产品名称考察条件性状有关物质（ %）（以 RRT定位的杂质需注明 RRT）杂质 A 杂质 B 杂质 C RRT
18、XX 杂质 D RRT XX 其他最大单杂总杂注射用 XXXX （XXXX?）对上述检测结果分析讨论如下：（对对照药检测结果分析讨论，得出其对产品研发的启示）根据原料药理化性质、原研市售品主要指标检测结果、以及冻干粉针剂剂型特点，我司选择 XXXX 、XXXX 、XXXX 、XXXX 等质量指标作为本品处方工艺研究的重点指标，同时以市售品各指标检测结果作为本品处方摸索的依据。3. 小试处方研究我司在小试处方工艺研究前进行了本品处方工艺预试验及主要指标分析检测方法初步确认。根据处方工艺预试验及分析检测方法初步确认结果，拟定并在此列出小试处方工艺研究时的制备工艺及主要指标分析检测方法，如无特殊情况
19、，将不再在各处方工艺筛选项下重复描述。（1）制备工艺（2）主要指标检测方法（3）小试设备表 3.2.P.2-9 小试主要设备表设备名称型号（4）XXXX 筛选化学药品 6 类：注射用XXXX 生产申报资料编号：3.2.P. 第页，共 68页10 一般来说， pH 值对冻干粉针产品的稳定性影响较大。因此我司对本品中间体药液的 pH 值进行了重点筛选。注射用 XXXX 国家标准中指出 XXXX? 产品的 pH 值按 XXXXg 加 XXXXml 水溶解后 pH 应为 XXXX XXXX 。 我司对 XXXX? 产品 XXXX 批的 pH 值检测结果为：XXXX 。根据上述信息，我司选取中间体pH
20、值分别为不调 pH 值（pH 约为 XX） 、XX 、XX 三个水平，平行制备样品，批量XX 瓶/批，处方设计具体见表3.2.P.2-11 。表 3.2.P.2-11 中间体 pH 值筛选处方设计成份（批号 1）（批号 2）（批号 3）XXXX XXXX 不调 pH 值， 实测值为 XX 适量，控制药液在pHXX XX 范围内适量，控制药液在pHXX XX 范围内注射用水加至将上述制备的成品进行高温60考察 10 天，检测 0 天和 10 天样品的性状、 pH及有关物质，结果见表3.2.P.2-12 ，有关物质图谱见图P.2-3-1 P.2-3-14 。表 3.2.P.2-12 中间体 pH
21、值筛选样品考察检测结果批号考察条件性状pH 有关物质（ % ）上述检测结果也表明，. （4）XXXX 考察（5）小试重现性样品的制备及稳定性考察化学药品 6 类：注射用XXXX 生产申报资料编号：3.2.P. 第页，共 68页11 通过以上处方的研究，已经初步确定了本品小试的处方和工艺。按小试初步确定的处方工艺制备三批小试重现性样品，批量 XXXX 瓶/批，以验证小试处方工艺的可行性和重现性。A. 三批小试重现性样品的处方表 3.2.P.2-16 三批小试重现性样品的处方表成份（批号 1）（批号 2）（批号 3）B. 工艺和主要工艺参数三批小试重现性样品的制备工艺一致，工艺参数基本一致。工艺：
22、 三批小试重现性样品的主要工艺参数见表3.2.P.2-17 。表 3.2.P.2-17 三批小试重现性样品的主要工艺参数关键参数（批号 1）（批号 2）（批号 3）C. 质量检查对三批小试样品进行主要指标的检测，并和市售品的指标进行对比。检测指标： XXXX 、XXXX 、XXXX 、XXXX 和 XXXX 。质量检查结果见表3.2.P.2-18 ，有关物质图谱见图P.2-5-1 P.2-5-7 。表 3.2.P.2-18 小试重现性样品质量检查结果检查项目（批号 1）（批号 2）（批号 3）（市售品商品名&批号）化学药品 6 类：注射用XXXX 生产申报资料编号：3.2.P. 第页，共 68
23、页12 检查项目（批号 1）（批号 2）（批号 3）（市售品商品名&批号）上述检测结果表明，三批小试重现性样品各项主要指标均符合拟定的注射用XXXX质量标准草案，且三批小试样品的杂质谱基本一致，说明三批样品的批间差异小。与市售品 XXXX 比较，本品三批小试样品单个已知杂质、单个未知杂质和总杂的大小均小于或不明显大于市售品；其它指标如性状、干燥失重及含量与市售品基本一致，表明自制品和市售品的质量基本一致。D. 小试稳定性考察将 XXXX 批小试重现样品进行强制降解试验和加速试验以考察小试样品初步的稳定性。强制降解：高温（ 60）和光照（ 4500lx）加速： 40 2，RH75% 5% 包装条
24、件：高温 （60） 考察为最小拟市售包装 （低硼硅玻璃管制注射瓶和XXXX胶塞包装后，再压铝塑组合盖密闭） ，光照考察为去标签后的最小拟市售包装，加速为拟市售包装（低硼硅玻璃管制注射瓶和XXXX 丁基橡胶塞包装后，再压铝塑组合盖密闭，外置小纸盒中放置） 。考察时间：高温（ 60）考察 10 天；强光（ 4500lx）考察 10 天；加速 XX 个月考察指标： XXXX 、XXXX 、XXXX 、XXXX 和 XXXX 。结果见表 3.2.P.2-19 ，强制条件试验有关物质图谱见图P.2-5-8 P.2-5-12；加速XX 月有关物质图谱见图P.2-5-13 P.2-5-15 。表 3.2.P
25、.2-19 小试稳定性考察结果检查项目考察条件化学药品 6 类：注射用XXXX 生产申报资料编号：3.2.P. 第页，共 68页13 0 天光照 10 天高温 6010 天加速 XX 月由试验结果可知，与0 天的结果进行比较，高温（60）10 天、光照（ 4500lx）10 天以及加速 XX 月样品的各项检测指标均无显著性变化，均符合质量标准草案的规定；有关物质的变化趋势与同期的市售品相比均更小。即该处方工艺下的样品稳定性能良好。小试确定的处方通过小试重现性三批样品的制备和检测，表明小试确定的处方和工艺可行；按照小试的处方和工艺进行本品小试生产，能有效保证产品质量，且对小试样品进行了稳定性考察
26、，小试样品经过强制降解和加速XX 个月的考察后，各项检测指标符合规定。小试确定的处方工艺可进行中试放大。确定小试的处方见表3.2.P.2-20 。表 3.2.P.2-20 小试确定的处方表成份单位制剂用量4. 中试XXXX 年 XX 月，按照小试确定的处方工艺在XXXX 公司冻干粉针剂车间进行了本品连续三批的中试放大生产，批号分别为XXXX 、XXXX 和 XXXX ，批量为XXXX 瓶/批，三批中试样品均进行了全检，其中一批（XXXX ）用于方法学研究、强制降解试验、包材相容性试验，其中包材相容性试验见3.2.P.2.4包材相容性。中试处方化学药品 6 类：注射用XXXX 生产申报资料编号：
27、3.2.P. 第页，共 68页14 表 3.2.P.2-21 中试处方和小试处方对比成份单位制剂用量小试中试结论：中试处方和小试确定的处方完全一致。工艺和主要工艺参数详见 3.2.P.2.3 生产工艺的开发。强制条件试验选择中试第一批（ XXXX ）的样品进行强制条件试验，市售品XXXX （批号：XXXX ）同时进行强制条件试验，试验考察内容及检测结果详见3.2.P.7部分。结果表明：本品对高温XXX 敏感性 /耐受性、对光照XXX 敏感性/耐受性，且目前选用的包装能有效防潮，同时结合中国药典对注射剂的要求和已有标准的贮藏条件，提示样品需要XXXX 保存。结论在小试确定的处方工艺基础上进行了三
28、批连续中试放大生产。三批中试放大生产处方与小试确定的处方完全一致。制备出的中试样品批间差异小，均符合注射用XXXX质量标准的规定。且与市售品相比，杂质谱一致（杂质分布一致，杂质个数基本一致，相同保留时间的杂质比市售品略小） ， 各重要指标的检测结果也基本一致，表明自制品与市售品质量相当。同时对中试第一批样品和市售品同时进行强制条件试验，结果表明自制品与所选择的包材具有较好的相容性，所选择的包材进行包装后在运输过程中能保证产品质量。市售品与自制品在相同的考察条件下表现出相同的变化趋势。即最终本品中试确定的处方工艺能有效的保证产品的质量，从而再次验证并确定了该产品的最终处方。3.2.P.2.2.2
29、 制剂相关特性本品代表性的批次为在XXXX 公司冻干粉针剂车间进行的三批中试放大试生产化学药品 6 类：注射用XXXX 生产申报资料编号：3.2.P. 第页，共 68页15 及三批工艺验证试生产。在样品制备后按照拟定的注射用XXXX 质量标准草案对各批样品进行全检，并和原研市售品的主要指标进行对比分析，同时三批工艺验证样品和市售品 XXXX ?冻干粉针同时进行配伍试验的对比研究，得到本品特性。1. 杂质谱的对比样品：三批中试样品，批号分别为XXXX 、XXXX 和 XXXX ；三批工艺验证样品，批号分别为XXXX 、XXXX 和 XXXX ；市售品 XXXX ?冻干粉针，批号为XXXX ；对比
30、条件： 0 月或初始考察结果见表 3.2.P.2-22。表 3.2.P.2-22 有关物质的对比结果样品名称样品批号有关物质（ % ）放行标准限度中试批XXXX XXXX XXXX 工艺验证批XXXX XXXX XXXX XXXX ?冻干粉针（批号： XXXX ）杂质谱对比结论： 本品三批中试样品、六批工艺验证样品有关物质检测均符合本品放行质量标准草案的规定，且各批样品的杂质个数、杂质位置、各单杂量和总杂量也基本一致。与市售品XXXX ?冻干粉针相比，自制品与市售品的杂质谱基本一致，且自制品各已知杂质、其他单个杂质和其他总杂质的含量与市售品基本一致或更小。（2）配伍试验市售品 XXXX ?冻干
31、粉针药品说明书2【用法用量】的使用指导项下中指出：“ XXXX 。” 该资料提示本品配伍试验的配伍溶剂是XXXX 。本品配伍试验考察内容化学药品 6 类：注射用XXXX 生产申报资料编号：3.2.P. 第页，共 68页16 及检测结果详见 3.2.P.7部分。配伍试验考察结论： XXXX 。（3）其它指标样品：三批中试样品，批号分别为XXXX 、XXXX 和 XXXX ；三批工艺验证样品，批号分别为XXXX 、XXXX 和 XXXX ；对比条件： 0 月或初始。考察指标： XXXX 。对比结果见表 3.2.P.2-23 。表 3.2.P.2-23 其它指标的对比结果样品名称样品批号放行标准限度
32、中试批XXXX XXXX XXXX 工艺验证批XXXX XXXX XXXX XXXX ?冻干粉针（批号： XXXX ）其他指标对比结论：.综上， XXXX 为本品需关注的特性指标。3.2.P.2.3 生产工艺的开发根据原料药理化性质、市售品相关信息以及冻干粉针剂剂型特点，拟定本品工艺研究的思路如下：（1）在小试处方研究同时也对小试制备工艺进行研究，并在处方确定之后对质量影响较大的工艺参数进行考察，确定本品的部分工艺参数和工艺中控指标及限度；化学药品 6 类：注射用XXXX 生产申报资料编号：3.2.P. 第页，共 68页17 （2）中试放大及试生产验证时批量增大，采用生产设备，因此对放大过程中
33、的XXXX 等主要步骤的关键工艺参数进行优化研究，确定适合放大生产的工艺参数；（3）进行三批工艺验证放大生产，最终确定本品的工艺参数。3.2.P.2.3.1 小试工艺研究本品在小试处方研究的同时也对小试制备工艺进行了研究，确定本品的部分工艺参数，具体如下：小试工艺参数汇总表表 3.2.P.2-24 小试工艺参数汇总表工艺步骤工艺参数 /质量中控控制范围支持性研究关键工艺参数是否制定依据?溶配工艺本品溶配工艺直接采用常规的稀配法，即XXXX ，因此 XXXX 。由于溶配温度可能会影响产品稳定性，因此在溶配工艺中重点对溶配温度进行了筛选。分别选取了 XX 、XX和 XX 三个温度水平， 平行制备三
34、批恒温药液， 然后置于普通日光灯下恒温 （与溶配温度相同） 考察，并于 0h、XXh 取样检测性状、 pH、有关物质，检测结果见表3.2.P.2-25 ，有关物质图谱见图P.2-6-1 P.2-6-7。表 3.2.P.2-25 不同溶配温度时中间体药液稳定性考察结果样品批号考察条件性状pH有关物质（ % ）化学药品 6 类：注射用XXXX 生产申报资料编号：3.2.P. 第页，共 68页18 样品批号考察条件性状pH有关物质（ % ）从上表检测结果可知： XXXX 。XXXX 考察3.2.P.2.3.2 中试及验证生产工艺研究小试时处方批量较小，基本采用实验室设备或手工操作。中试放大及试生产工
35、艺验证时批量增大，采用生产设备，因此对放大过程中的XXXX 、XXXX 等主要步骤的关键工艺参数进行了优化研究。XXXX 小试时采用手工灌装，中试与试生产验证时则采用灌装机进行灌装，灌装速度明显加快。小试与中试及试生产验证的理论中心装量和装量差异控制的要求是一致的，即理论中心装量均为XXg；装量差异控制在 XX% 内。在中试与试生产验证对灌装时间也进行了要求，即要求在XX 小时内完成 XXXX 、XXXX 、XXXX 等工序。表 3.2.P.2-32表明中试与试生产验证时的灌装工艺参数能够符合产品质量要求。表 3.2.P.2-32 灌装工艺参数对比批号小试中试工艺验证工艺参数控制质量控制XXX
36、X 3.2.P.2.3.3 工艺变更情况汇总化学药品 6 类：注射用XXXX 生产申报资料编号：3.2.P. 第页，共 68页19 表 3.2.P.2-34 工艺变更及设备变更情况汇总表工艺步骤 /工艺参数小试中试工艺验证主要变化支持依据批量- - 溶配设备烧杯配料罐配料罐批量的变化导致所使用的设备变化关键工艺属性（搅拌结束判断标准）是一致的即搅拌至溶解澄清搅拌方式手动搅拌机械搅拌机械搅拌设备变化导致搅拌方式变化搅拌时间约 20min 约 20min 约 20min 3.2.P.2.3.4代表性批次汇总本品代表性的批次为在XXXX公司冻干粉针剂车间进行的三批中试放大试生产、三批工艺验证试生产。
37、在样品制备后按照拟定的注射用XXXX 质量标准草案对各批样品进行全检，并和原研市售品的主要指标进行对比分析，代表性批次样品主要指标检测结果汇总表见表3.2.P.2-35 。化学药品6 类：注射用XXXX 生产申报资料编号：3.2.P. 第页，共 68页20 表 3.2.P.2-35 代表性批次样品主要指标检测结果汇总表批号（中试第一批）（中试第二批）（中试第三批）（验证第一批）（验证第二批）（验证第三批）（市售品商品名 & 批号）试制地点XXXX 公司冻干粉针剂车间XXXX公司试制目的全检、方法学验证、强制条件试验全检全检全检、工艺验证、配伍试验、稳定性考察（加速、长期试验、包材相容性）全检、
38、工艺验证、稳定性考察（加速、长期试验、包材相容性）杂质谱对比、加速试验、长期试验生产日期投料批量实际产量收率指标放行标准限度检测结果性状有关物质（%）含量化学药品 6 类：注射用XXXX 生产申报资料编号： 3.2.P. 第页，共 68页21 经检测，三批中试样品和三批工艺验证样品的各项指标均符合拟定的注射用XXXX质量标准草案，且六批样品杂质个数、杂质分布、相同保留时间的杂质含量基本一致，总杂量也基本一致，说明样品的批间差异小；与市售品比较，本品六批样品杂质个数、杂质分布均与市售品基本一致，相同保留时间的杂质与市售品相当或略小，其他总杂也略小于市售品；其它重要指标，如干燥失重、含量与市售品基
39、本一致，表明自制品和市售品的质量一致。综上，我司开发的注射用XXXX 的处方和工艺适合大生产的要求，按照我司开发的处方和工艺进行本品的生产能有效保证产品的质量，能生产出和市售品质量一致的产品。3.2.P.2.4 包装材料 /容器3.2.P.2.4.1 包材类型、来源及相关证明文件表 3.2.P.2-36 包材情况表项目内包装容器配件包材类型包材生产商包材注册证号包材注册证有效期包材质量标准编号包材及配件的证明性文件和检测报告见附件4。附件 4-1 低硼硅玻璃管制注射瓶合法来源证明性文件附件 4-2 抗生素瓶用铝塑组合盖合法来源证明性文件附件 4-3 XXXX 丁基橡胶塞合法来源证明性文件3.2
40、.P.2.4.2 包材的选择依据本品属注射剂，内包材必须确保产品在有效期内甚至更长时间内完全密封，从而保证产品无菌检查合格。因此本品包材选择的首要要求就是密闭，同时包材材质还不应对产品质量产生影响。结合原研市售品的包装材料（管制玻璃瓶、硬纸盒包装）、本品强制降解考察结化学药品 6 类：注射用XXXX 生产申报资料编号： 3.2.P. 第页，共 68页22 果以及参照国家药品监督管理局药品包装、标签盒说明书管理规定（局令第24号）的要求，我司针对注射用 XXXX 产品选择低硼硅玻璃管制注射瓶和XXXX 丁基橡胶塞包装，再压铝塑组合盖密封，贴签后置硬纸盒中包装。3.2.P.2.4.3 包材选择的支
41、持性研究针对注射用 XXXX 那所选用的包材，我司进行了内包材密封完整性验证和包材相容性试验，以验证选择的包材适合注射用XXXX 样品的保存。（1）内包材密封完整性验证注射用 XXXX 内包材密封完整性验证方案，编号：XXXX ，版本号： XX ，详见附件 4；注射用 XXXX 内包材密封完整性验证报告，编号：XXXX ，版本号： XX ，详见附件 4；验证时间：验证地点： XXXX 公司验证方式：验证简介： （2）包材相容性试验结果3.2.P.2.5 相容性不适用。化学药品 6 类：注射用XXXX 生产申报资料编号： 3.2.P. 第页，共 68页23 3.2.P.3 生产3.2.P.3.1
42、 生产商生产商名称： XXXX 公司地址： XXXX 联系电话： XXXX 传真： XXXX 生产场所地址： XXXX GMP 申明：我司注射用XXXX 验证三批样品是在XXXX 公司冻干粉针剂车间制备，该车间的 GMP 证书有效期从 XXXX 年 XX 月 XX 日至 XXXX 年 XX 月 XX日。即我司注射用XXXX验证三批样品的生产（生产时间为XXXX年 XX 月）在GMP 车间进行，车间环境和管理严格按照GMP 的要求，生产过程严格执行GMP 的管理规定。3.2.P.3.2 批处方表 3.2.P.3-1 批处方列表成分用量（ kg）比例 %（w/w）过量加入作用执行标准XXXX瓶（最
43、小批量，常为中试批量）XXXX瓶（商业化最大批量）内控标准注1中国药典2010年版工艺中使用到并最终去除的物质药用炭注2注射用水注3【注 1】 ：本品申报主体制定的内控标准。【注 2】 ：制剂终产品中没有出现，脱炭过滤期间除去。【注 3】 ：制剂终产品中没有出现，冻干期间除去。3.2.P.3.3 生产工艺和工艺控制3.2.P.3.3.1 工艺流程图(此工艺流程图为参考模板，具体的工艺流程图应以生产车间模板化学药品 6 类：注射用XXXX 生产申报资料编号： 3.2.P. 第页，共 68页24 为准)化学药品 6 类：注射用XXXX 生产申报资料编号： 3.2.P. 第页，共 68页25 洁净级
44、别工艺流程中间质量控制点图 3.2.P.3-1-1 注射用 XXXX工艺流程图XXXX一般控制区D 级区B*A 级区XXXXXXXX XXXX原辅料XXXX*XXXX*XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXC 级区XXXX*XXXX XXXX XXXX XXXX*XXXX XXXXXXXX*XXXXXXXX XXXX XXXX XXXX*XXXX 中间产品检测（XXXX 、 XX 、XX 、XXXX ）XXXX XXXX化学药品 6 类：注射用XXXX 生产申报资料编号： 3.2.P. 第页，共 68页26 3.2.P.3.3.2 工艺描述（1）瓶、塞和铝盖前处理冻干瓶：按洗瓶岗位SOP清洗
45、、烘干灭菌（隧道烘箱灭菌温度为XXXX ；隧道烘箱灭菌时间应 XXXXmin ）置于 B 级环境下 A 级层流下，验证性检测不溶性微粒和可见异物，备用。胶塞：按胶塞清洗灭菌岗位SOP进行清洗、灭菌（ XX 湿热 XXmin ） 、干燥（XX 干燥 XXmin ） ，验证性检测不溶性微粒和胶塞干燥失重，控制胶塞干燥失重 XXXX ，备用。铝塑组合盖：按铝塑组合盖清洗灭菌岗位SOP 进行清洗、灭菌（ XX湿热XXmin ） 、干燥后备用。（2）XXX 3.2.P.3.3.3 主要的生产设备表 3.2.P.3-2 主要设备列表序号名称设备型号关键技术参数用途厂家1 2 3 4 5 3.2.P.3.3
46、.4 拟定的大生产规模本品为无菌制剂，我司在XXXX 公司冻干粉针剂车间进行了三批中试放大试生产以及三批工艺验证试生产， 批量分别为 XXXX 瓶和 XXXX 瓶。根据大生产设备的生产能力，拟定大生产规模的批量为XXXXXXXX瓶。3.2.P.3.4关键步骤和中间体的控制化学药品 6 类：注射用XXXX 生产申报资料编号： 3.2.P. 第页，共 68页27 3.2.P.3.4.1 关键步骤和工艺参数根据 3.2.P.2.3 生产工艺的开发，本品的关键步骤为XXXX 、XXXX 、XXXX 和XXXX ，各关键步骤的参数见表3.2.P.3-4 。表 3.2.P.3-4 关键步骤和工艺参数关键步
47、骤工艺参数控制范围关键工艺参数制定依据支持性研究配液pH 调 pH 值至 XX XX 中间体pH 值过高或过低均会导致产品杂质降解加快，影响产品稳定性。中间体 pH值筛选研究 . 3.2.P.3.4.2 中间体的控制本品的中间体为除炭过滤后的XXXX 配制液，为了保证成品的质量，对中间体的 XXXX 、XXXX 、XXXX 和 XXXX 进行了控制。1. 中间体质量标准和分析方法表 3.2.P.3-5 中间体质量标准中间体质量标准项目检测方法标准限度主要指标分析方法含量：试验方法：高效液相色谱法（Ch.P2010 二部附录V D）仪器：电子天平、高效液相色谱仪色谱柱： C18（ XXmmXXm
48、m ，XX m ）流动相：XXXX-0.3mol/L XXXX盐缓冲液（称取 XXXX钠 XXg ， 加入 XXXX化学药品 6 类：注射用XXXX 生产申报资料编号： 3.2.P. 第页，共 68页28 酸 XXml ，加水稀释至1000ml，搅拌均匀） （XX ：XX ）稀释剂： XXXX盐缓冲液（ pHXX ） （称取 XXgXXXX钾，加 0.1mol/L 氢氧化钠 XXml ，加水稀释至2000ml）检测波长： XXnm 流速： XXml/min 柱温： XX 进样量： XX l 溶液配制：对照品溶液的制备：取XXXX对照品约XXmg ，精密称定，置XXml量瓶中，加水溶解并稀释至刻
49、度，摇匀，作为对照品溶液。供试品溶液的制备：精密称取本品约XXg （约含 XXXX0.5g ） ，置 XXml 量瓶中，加水稀释至刻度，摇匀，精密量取XXml ，置 XXml 量瓶中，加水稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液。测定法XXXX 。计算公式：对对对对ASPMF%1001000MAF%样样样含量S式中：F 为 XXXX对照品浓度与XXXX峰面积的比值M对为 XXXX对照品称样量，mg P对为 XXXX 对照品含量，%A对为对照品中XXX 的峰面积S对为 XXXX 对照品的稀释倍数A样为供试品中XX 的峰面积S样为 XXXX 供试品的稀释倍数M样为供试品称样量，g 2.中间体含量方法验证表
50、 3.2.P.3-6 间体的含量测定方法验证结果汇总考察项目验证结果化学药品 6 类：注射用XXXX 生产申报资料编号： 3.2.P. 第页，共 68页29 (1) 方法选择已有标准的重现XXXX色谱条件的优化XXXX （2）方法验证XXXX 3.中间体质量标准制定依据表 3.2.P.3-19 中间体检测结果和质量标准制定依据质量研究项目是否订入质量标准分析方法检测结果标准限度性状是中试三批和验证三批中间体的性状均为XXXX XXXX pH 值是（数批中间体pH值均在 XX XX 范围内）XXXX ：XX XXXX ：XX XXXX ：XX XXXX ：XX XXXX ：XX XXXX ：XX
51、 XX XX 细菌内毒素是中试三批和验证三批的细菌内毒素均符合规定每 1gXXXX含细菌内毒素的量应小于XXEU 含量是（按照本品理论处方投料，中间体溶液含量应为 XX% ， 内控标准按照偏差的 XX% 进行控制，中试和验证数批中间体的含量均在XXXX% 范围内）XXXX ：XX XXXX ：XX XXXX ：XX XXXX ：XX XXXX ：XX XXXX ：XX 22.5%27.5% 注：中间体含量检测图谱见P.3-1-XX P.3-1-XX 。化学药品 6 类：注射用XXXX 生产申报资料编号： 3.2.P. 第页，共 68页30 3.2.P.3.5 工艺验证和评价为确保本品安全、有效
52、、稳定以及质量可控，我司在XXXX 公司冻干粉针剂车间分别从本品生产环境、制备工艺特别是无菌生产工艺、交叉污染、内包材密封性等方面进行了全面系统的验证，主要包括冻干粉针剂培养基模拟灌装验证、除菌过滤系统验证、连续三批同步工艺验证（批号：XXXX 、XXXX 、XXXX ，批量 XX 万瓶/批） 、清洁验证以及内包材密封完整性验证；除内包材密封完整性验证内容和评价已在“ 3.2.P.2.4 包装材料 /容器”项下介绍外，其他具体验证内容和评价如下：3.2.P.3.5.1 冻干粉针剂培养基模拟灌装验证冻干粉针剂车间培养基模拟灌装试验方案，编号： XXXX ，版本号： XX，详见附件 XX；冻干粉针
53、剂车间培养基模拟灌装试验报告，编号： XX ，版本号： XX ，详见附件 XX ；验证时间：验证地点：验证简介：3.2.P.3.5.2 除菌过滤系统验证冻干粉针剂车间（注射用XXXX ）除菌过滤系统验证方案，编号： XXXX ，版本号： XX ，详见附件 XX；冻干粉针剂车间（注射用XXXX ）除菌过滤系统验证报告，编号： VR44009，版本号： XX ，详见附件 XX；验证时间：验证地点：验证方式：验证简介：3.2.P.3.5.3 工艺验证注射用 XXXX 工艺验证方案 ，编号： XXXX ，版本号： XX ，详见附件 XX ；化学药品 6 类：注射用XXXX 生产申报资料编号： 3.2.
54、P. 第页，共 68页31 注射用 XXXX 工艺验证报告 ，编号： XXXX ，版本号： XX ，详见附件 XX ；验证时间：验证地点：验证批号： XXXX 、XXXX 、XXXX 验证批量 ：XXXX 万瓶/批关键步骤： XXXX 、XXXX 、XXXX 和 XXXX 验证的关键工艺参数： XXXX 、XXXX 、XXXX 和 XXXX 结论：关键步骤验证结果验证结果显示 XXXX 。化学药品 6 类：注射用XXXX 生产申报资料编号： 3.2.P. 第页，共 68页32 3.2.P.4 原辅料的控制表 3.2.P.4-1 原辅料的来源、批准文号及执行标准信息表成分生产商批准文号执行标准注
55、射用 XXXX 原辅料合法来源证明性文件见附件2和附件 3：化学药品 6 类：注射用XXXX 生产申报资料编号： 3.2.P. 第页，共 68页33 3.2.P.5 注射用 XXXX 的质量控制3.2.P.5.1质量标准表 3.2.P.5-1 注射用 XXXX质量标准检查项目方法放行标准限度货架期标准限度【性状】【鉴别】【检查】【含量】标示含量附：注射用XXXX 杂质杂质名称化学名称、杂质结构、分子式、分子量化学药品 6 类：注射用XXXX 生产申报资料编号： 3.2.P. 第页，共 68页34 杂质名称化学名称、杂质结构、分子式、分子量化学名：结构式：分子式：分子量：附：进行了质量研究但未定
56、入质量标准的项目项目方法化学药品 6 类：注射用XXXX 生产申报资料编号： 3.2.P. 第页，共 68页35 国家食品药品监督管理局标准注射用 XXXX （草案）Zhusheyong XXXX XXXX for Injection 本品为 XXXX 的无菌冻干品， 按平均装量计， 含 XXXX(C5H12N2O2C4H7NO4) 应为标示量的90.0%110.0%。【性状】 本品为 XXXX 。【鉴别】 （1）XXXX 。(2) XXXX 。【检查】 XX 取 XXXX 。XXX 取 XXX 。有关物质取 XXXX 。XXXX 取 XXXX 。不溶性微粒取 XXXX 细菌内毒素取 XXXX
57、 。无菌 XXXX 。其他 应符合注射剂项下有关的各项规定( 中国药典 2010 年版二部附录 B)。【含量测定 】 XXXX 。【类别】 XXXX 类药【规格】【贮藏】【有效期】 暂定 XXXX 个月附：杂质 A(XXXX) (化学名、英文名、结构式、分子式、分子量) 化学药品 6 类：注射用XXXX 生产申报资料编号： 3.2.P. 第页，共 68页36 3.2.P.5.2 分析方法3.2.P.5.2.1性状试验方法：目测法试验操作过程：取本品内容物适量，置于白色瓷盘上观察，记录样品性状。3.2.P.5.2.2鉴别1. 化学鉴别试验方法：试验操作过程：2. 液相鉴别试验方法：高效液相色谱法
58、（Ch.P2010二部附录 V D ）仪器：电子天平、高效液相色谱仪色谱条件：同有关物质测定法： XXXX 。3.2.P.5.2.3酸度试验方法： pH 测定法（ Ch.P2010二部附录H）试验仪器： pH 计试验操作过程： XXXX 。3.2.P.5.2.6有关物质试验方法：高效液相色谱法（Ch.P2010二部附录 V D ）仪器：电子天平、高效液相色谱仪色谱条件：色谱柱： XXXX （XXmm XXmm ，XX m ）流动相： XXXX-XXXX盐缓冲液（取 XXXX 钾 XXg ，加水 XXml 溶解后，加水稀释至 1000ml，混匀后用 XXXX 调 pH 至 XXX XX ） （X
59、X ：XX ）检测波长： XXnm 流速： XXml/min 化学药品 6 类：注射用XXXX 生产申报资料编号： 3.2.P. 第页，共 68页37 柱温： XX 进样量： XX l 采集时间： XXXX试验操作过程 ：杂质对照品溶液的配制：XXXX 。供试品溶液的配制： XXXX 。对照溶液的配制： XXXX 。测定法： XXXX 。计算公式： XXXX 式中： XXXX 3.2.P.5.2.7 XXXX 3.2.P.5.3 分析方法的验证结合本品生产工艺和产品剂型特点，我司采用了连续生产的中试三批样品和原研市售品进行对比质量研究，并对其中的部分指标进行了方法验证。具体的样品信息见表 3.
60、2.P.5-2，质量研究项目及方法验证情况汇总见表3.2.P.5-3 。表 3.2.P.5-2 方法验证用样品信息药品名称商品名批号规格批量(瓶) 生产日期试制地点用途注射用XXXX - XXXX XXXX XXXX公司冻干粉针剂车间方法验证、全检、强制条件试验XXXX XXXX 全检XXXX XXXX 全检XXXX注1XXXX - XXXX 有限公司杂质谱对比 （有关物质专属性）、强制条件试验【注 1】XXXX合法来源证明性文件见附件1。表 3.2.P.5-3 质量研究项目及方法验证情况的汇总化学药品 6 类：注射用XXXX 生产申报资料编号： 3.2.P. 第页，共 68页38 项目方法是
61、否进行方法验证注1【注 1】 ： ：表示不进行方法验证； ：表示进行方法验证。3.2.P.5.3.1鉴别方法验证1.化学鉴别表 3.2.P.5-4 化学鉴别方法验证总结项目验证结果（1） 专属性2高效液相色谱鉴别表 3.2.P.5-5 液相鉴别方法验证总结项目验证结果（1）专属性3.2.P.5.3.2有关物质方法验证化学药品 6 类：注射用XXXX 生产申报资料编号： 3.2.P. 第页，共 68页39 表 3.2.P.5-6 有关物质方法学验证结果验证项目验证结果化学药品 6 类：注射用XXXX 生产申报资料编号： 3.2.P. 第页，共 68页40 我司直接采用 XXXX 原料药供应商提供
62、的有关物质测定的方法进行测定，并且为了进一步对制剂中的有关物质进行深入系统的研究，我司对原料药中可能存在的XXXX 、XXXX 、XXXX 和XXXX ，在注射剂中的情况作进一步的确认，并根据研究的结果制定科学合理的杂质控制思路。上述杂质的基本信息如下：杂质名称杂质来源杂质结构、分子式、分子量工艺杂质、降解杂质结构式：分子式：分子量：1. 方法选择(叙述方法选择来源与依据 ) 2. 方法验证（1）系统适用性试验A、理论板数及分离度考察XXXX ，见图 P.5-2-11 P.5-2-14 。B、进样重复性试验XXXX 。结果见表 3.2.P.5-8 3.2.P.5-9 ，见图 P.5-2-15
63、P.5-2-17 。表 3.2.P.5-8 对照液进样重复性测定结果进样次数主峰保留时间（min ）1 2 3 4 化学药品 6 类：注射用XXXX 生产申报资料编号： 3.2.P. 第页，共 68页41 5 平均值RSD（%）表3.2.P.5-9 杂质对照品进样重复性测定结果进样次数主峰保留时间（min ）主峰面积杂质 A保留时间 （min ）杂质 A面积杂质 B保留时间 （min ）杂质 B面积杂质 C保留时间 （min ）杂质 C面积1 2 3 4 5 平均值RSD（%）试验结果表明：主峰保留时间的相对标准偏差和主峰面积和的相对标准偏差均小于 XXXX% ；各已知杂质主峰保留时间和主峰面
64、积相对标准偏差均小于XXXX% ，即进样重复性好，表明仪器性能稳定，符合测定要求。综上，本品在该系统下主峰与各已知杂质的分离良好，主峰理论板数高，进样重复性好，色谱系统稳定，即表明本品采用该系统测定有关物质系统适用性好。（2）专属性考察（采用二极管阵列检测器检测）本品及本品中潜在杂质的定位分离考察取流动相作空白溶剂；另按处方量比例取稀盐酸适量，加流动相稀释制成空白辅料溶液；取杂质A、杂质 B、XXXX各适量，分别加流动相溶解制成一定浓度的溶液，作为定位溶液；另取XXXX 原料药及本品（批号： XXXX ）内容物适量，分别加流动相制成每1ml 中约含 4mg 的溶液，作为原料药供试品溶液和制剂供
65、试品溶液，分别精密量取上述溶液各20l，注入液相色谱仪，记录色谱图。另取上述杂质化学药品 6 类：注射用XXXX 生产申报资料编号： 3.2.P. 第页，共 68页42 A、杂质 B、XXXX 和注射用 XXXX 供试品溶液混合后，进样，记录色谱图。试验结果见表 3.2.P.5-10，见图 P.5-2-18 P.5-2-28 。表 3.2.P.5-10 定位分离考察结果样品名称单独进样RT （min ）混合进样RT（min ）RRT【注1】分离度XXXX原料药注射用 XXXX 空白溶剂空白辅料注 1：RRT 以 XXXX 保留时间为 1.0 进行计算。定位分离试验表明，供试品溶液中杂质A、杂质
66、 B、XXXX均能与其他杂质有效分离，且主峰与相邻杂质峰的分离良好；混合进样显示杂质A、杂质 B、XXXX能与主峰良好分离，分离度均大于1.5，表明该方法专属性好。降解试验A.正常样品分别取 XXXX 、注射用 XXXX（批号：XXXX ）和市售品（XXXX ，批号：XXXX ）各约 XXXXmg ，精密称定，分别置XXml 量瓶中，加流动相溶解并稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液；同时以流动相为空白溶剂；另称取处方量辅料适量，同法配制，作为空白辅料溶液。取各供试品溶液、空白溶剂及空白辅料溶液各20l进样，记录色谱图，见图 P.5-2-29 P.5-2-33 。B.氧化降解分别取 XXXX 、
67、注射用 XXXX（批号：XXXX ） 和市售品（XXXX ， 批号：XXXX ）各约 100mg，精密称定，分别置 25ml 量瓶中，加 XX 双氧水 XXml ，室温放置 XX小时后，加流动相溶解并稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液；同时做空白降解试验，分别取以上溶液各20l 进样，记录色谱图，见图P.5-2-34 P.5-2-38 。化学药品 6 类：注射用XXXX 生产申报资料编号： 3.2.P. 第页，共 68页43 C.酸降解D.碱降解E.水解F.高温降解G.光照降解H.定位溶液和混合样品另取杂质 A、杂质 B、XXXX适量，加流动相分别制成一定浓度的溶液，作为杂质定位溶液， 分别取各
68、杂质定位溶液进样检测，记录色谱图，结果杂质 A、 杂质 B、XXXX 保留时间分别为 XXmin 、XX min 、XXmin 、XX min ，见图 P.5-2-59 P.5-2-62 。同时将自制品和市售品正常样品、杂质A、杂质 B、XXXX定位溶液及自制品和市售品降解溶液（注：氧化降解溶液重新配制）混合后，取该混合溶液进样检测，记录色谱图，见图 P.5-2-63。将以上所有正常样品及各降解样品的杂质进行统计，以正常样品的含量为100%，作为对照品计算各降解样品的含量。统计结果见表3.2.P.5-113.2.P.5-13 。化学药品 6 类：注射用XXXX 生产申报资料编号： 3.2.P.
69、 第页，共 68页44 表 3.2.P.5-11 注射用 XXXX 降解试验数据（1）降解类型面积归一化法杂质含量(%) 主峰分离度主峰纯度因子杂质A（RR T XX）杂质A（RR T XX）杂质A（RR T XX）杂质A（RR T XX）杂质A（RR T XX）杂质A（RR T XX）杂质 A（ RR T XX）杂质A（RR T XX）R1 原料正常样自制品正常样品市售正常样品原料酸降解自制品酸降解市售品酸降解原料碱降解自制品碱降解市售品碱降解原料氧化降解自制品氧化降解市售氧化降解原料水解自制品水解市售品水解化学药品 6 类：注射用XXXX 生产申报资料编号： 3.2.P. 第页，共 68页
70、45 原料高温降解自制品高温降解市售品高温降解原料光降解自制品光降解市售品光降解【注 1】 ：化学药品 6 类：注射用XXXX 生产申报资料编号： 3.2.P. 第页，共 68页46 表 3.2.P.5-12 注射用 XXXX降解杂质的归属数据（2）表 3.2.P.5-13 注射用 XXXX降解杂质试验数据（3）杂质名称（以相对保留时间表示）杂质归属RRT XX （XX ）工艺杂质、碱、高温、水解杂质试验数据表明，注射用XXXX 在酸、碱、氧化、高温、水解的条件下均有不同程度的降解杂质产生，相比而言，自制品及市售品对碱、高温和水解降解条件比较敏感。对酸、氧化和光照相对比较稳定。原料药在酸、碱、
71、氧化、水解和光照条件下的降解趋势与注射用XXXX 一致，在高温条件下比注射用XXXX 更稳定，但各降解条件下自制品与市售品的降解情况均基本一致。使用本色谱条件检测分别经酸、 碱、 氧化、高温、水解、光照降解的注射用XXXX自制品与市售品，降解行为基本一致，降解的杂质谱基本一致，自制品和市售品的主成份峰峰形好，主峰与相邻杂质及各降解杂质均能有效分离，空白辅料降解峰均不干扰主峰及降解杂质的测定；降解后原料药主峰含量在XXXX% XXXX% 之间，自制品主峰含量在 XXXX XXXX% 之间，市售品主峰含量在XXXX% XXXX%之间，主峰含量下降的量与总杂质（各已知杂质与其他总杂质含量之和）增加的
72、量差异小于 XXXX% ，即物料平衡；且通过PDA 检测，各降解条件下的主峰纯度因子大于 0.999，主峰及各降解杂质均能在选取的检测波长XXXXnm 处有效检出。该方杂质名称 （以相对保留时间表示）混合样分离度RRT XX （XX ）化学药品 6 类：注射用XXXX 生产申报资料编号： 3.2.P. 第页，共 68页47 法测定本品的有关物质专属性良好。（3）各杂质及成品的低浓度线性、相对校正因子的考察杂质 A 的低浓度线性XXXX ，低浓度线性关系图见图3.2.P.5-1-1 。表 3.2.P.5-14 杂质 A 线性范围考察结果名称编号123456杂质A 浓度（ g/ml ） ，x 峰面
73、积， y 线性方程： y = 720.9x - 199.09 ，相关系数： =0.9995 结论：杂质 A 在 XXXX XXXX g/ml浓度范围内， 相关系数为 0.9995，即线性关系良好。图 3.2.P.5-1-1 杂质 A 低浓度线性关系图XXXX 的低浓度线性各已知杂质对 XXXX 的相对校正因子取线性考察项下的XXXX 的斜率与各已知杂质斜率的比值作为各已知杂质的相对校正因子，见表 3.2.P.5-19 。表 3.2.P.5-19 各已知杂质校正因子杂质名称各已知杂质及成品斜率各已知杂质校正因子结论： XXXX 。（4）定量限、检测限定量限XXXX 。结果见表 3.2.P.5-2
74、0 ，见图 P.5-2-71P.5-2-75 。表 3.2.P.5-20 定量限检测结果化学药品 6 类：注射用XXXX 生产申报资料编号： 3.2.P. 第页，共 68页48 名称杂质 A 杂质 B 杂质 C 杂质 D XXXX【注1】浓度（ g/ml ）S/N 平均值以产品中存在浓度表示（ %）1 2 3 4 5 6 平均值RSD(%) 结论： XXXX 。检测限XXXX (5) 检测限加入试验XXXX （6）精密度试验A.重复性XXXX 。数据见表 3.2.P.5-23，代表性图谱见图P.5-2-81 P.5-2-85 。表 3.2.P.5-23 重复性测定结果编号杂质 A 杂质 B 杂
75、质 C 杂质 D 总杂质（%）1 2 3 化学药品 6 类：注射用XXXX 生产申报资料编号： 3.2.P. 第页，共 68页49 4 5 6 平均值RSD（%）试验数据表明： XXXX 。B.中间精密度XXXX (7) 溶液稳定性XXXX （8）各已知杂质的回收率各杂质回收率计算公式：回收率（ %）= 实际测得杂质量 -样品中相应杂质量 100% 理论杂质含量（加入量）化学药品 6 类：注射用XXXX 生产申报资料编号： 3.2.P. 第页，共 68页50 杂质限度溶液的制备： XXXX 。供试品溶液的制备： XXXX 。对照品溶液的制备： XXXX 。分别精密量取供试品溶液和对照品溶液各2
76、0l，注入液相色谱仪，记录色谱图，按 外 标 法 分 别 计 算XXXX 、 XXXX和XXXX的 回 收 率 。 结 果 见 表3.2.P.5-273.2.P.5-29 ，代表性图谱见图P.5-2-92 P.5-2-93 。表 3.2.P.5-27 XXXX回收率检测结果项目样品中XXXX含量（g）XXXX加入量（ g）XXXX测得量（ g）回收率（ %） 平均回收率（% ）RSD（ % ）80%回收94.76 1.18 100%回收120%回收（9）耐用性考察A新柱的耐用性考察分别使用正常色谱条件（XXXX ，XXXXmmXXXXmm ，XXXX m ） 、不同批号色谱柱、不同流速（ XX
77、 XXml/min ） 、不同柱温（ XX XX ） 、不同流动相比例（XX XX% ） 、不同缓冲盐浓度（ XXmol/l 、XXmol/l ） 、不同缓冲盐 pH（XX XX ）进行测试，按外标法分别计算XXXX 、XXXX 、XXXX 和 XXXX 的大小，按自身对照法计算其他单个杂质和其他总杂质的大小，同时考察主峰的理论板数、各已知杂质与相邻杂质间的分离度以及主峰与相邻杂质的分离度。另取各杂质对照品和注射用XXXX 适量， 加流动相使溶解并稀释制成每1ml 中分别约含 XXXX 20g、 XXXX 4g、XXXX 4g、XXXX 4g 和 XXXX 40g 的混合溶液，作为系统适用性溶液，照上述色
