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1、细胞衰老的遗传机制细胞衰老的遗传机制-制作人制作人 郝美玲郝美玲细胞衰老的概念细胞衰老的概念是细胞是细胞内部结构内部结构的衰变而导致的细胞的衰变而导致的细胞生理生理功能功能出现衰退性出现衰退性在正常情况下随着年龄的增加，机能减退，在正常情况下随着年龄的增加，机能减退，内环境稳定性降低，细胞的生理功能减退内环境稳定性降低，细胞的生理功能减退或是丧失，细胞趋向死亡，机体衰老死亡。或是丧失，细胞趋向死亡，机体衰老死亡。这是一个这是一个不可逆不可逆的过程。的过程。细胞衰老的特征细胞器：核膜内陷，细胞器：核膜内陷，线粒体老化，粗面内线粒体老化，粗面内质网量减少，溶酶体质网量减少，溶酶体活性降低活性降低细
2、胞细胞骨架骨架的改的改变变细胞内生化细胞内生化改变改变致密体致密体的生成的生成细胞细胞 衰老衰老膜流动性减小，选膜流动性减小，选择透性降低，最后择透性降低，最后细胞膜崩解细胞膜崩解细胞水分减少，细胞水分减少，体积缩小体积缩小细胞外基质大分子细胞外基质大分子交联增加交联增加老年斑：溶酶体活性降低，对各种外来物不能及时消化分解，使之蓄积在细胞内，形成衰老色斑。关于细胞衰老的假说关于细胞衰老的假说细细胞胞衰衰老老的的假假说说损伤积累学说损伤积累学说遗传学说遗传学说端粒学说端粒学说神经内分泌免疫调节学说神经内分泌免疫调节学说衰老基因及衰老相关基因抗衰老基因或长寿基因代谢废物积累学说自由基学说线粒体DN
3、A突变学说MORF4P16P53P21sirt家族家族衰老相关基因-p16 19941994年美国冷泉实验室年美国冷泉实验室KambKamb等发现的等发现的新抗癌基因新抗癌基因 这是一种细胞周期中的基本基因，直这是一种细胞周期中的基本基因，直接参予细胞周期的调控，接参予细胞周期的调控，负调节负调节细胞增殖细胞增殖及分裂，在人类及分裂，在人类50%50%肿瘤细胞株纯发现有纯肿瘤细胞株纯发现有纯合子缺失，突变，认为合子缺失，突变，认为P16P16是比是比P53P53更重要更重要的一种新型抗癌基因的一种新型抗癌基因. . 有人把它比作细胞周期中的有人把它比作细胞周期中的刹车装置，刹车装置，一旦失灵则
4、会导致细胞恶性增殖，导致恶性一旦失灵则会导致细胞恶性增殖，导致恶性肿瘤发生肿瘤发生.P16.P16基因已经在肺癌、乳腺癌、脑基因已经在肺癌、乳腺癌、脑肿瘤、骨肿瘤、皮肤癌、膀胱癌、肾癌、卵肿瘤、骨肿瘤、皮肤癌、膀胱癌、肾癌、卵巢癌和淋巴瘤、黑色素瘤中发现纯合子缺失巢癌和淋巴瘤、黑色素瘤中发现纯合子缺失以及无义，错义及移码突变，表明以及无义，错义及移码突变，表明P16P16基因以基因以缺失，突变方式广泛参予肿瘤形成缺失，突变方式广泛参予肿瘤形成P16P16基因基因E1E3E2内含子内含子内含子内含子转录翻译转录翻译8.5kb8.5kb，3 3个外显子和个外显子和2 2个内含子个内含子16kDa的
5、蛋白质P16P16蛋白蛋白：是作：是作用于细胞分裂周用于细胞分裂周期关键酶之一的期关键酶之一的CDK4CDK4抑制因子，抑制因子，它的缺失与大部它的缺失与大部分肿瘤有关。分肿瘤有关。我国童坦君院士领导的研究团队发现我国童坦君院士领导的研究团队发现p16p16在人在人体细胞衰老过程中的表达持续增高，甚至较体细胞衰老过程中的表达持续增高，甚至较年轻细胞高年轻细胞高10-2010-20倍。倍。细胞增殖力增强，增细胞增殖力增强，增强强DNADNA损伤修复力与损伤修复力与减慢端粒缩短速度，减慢端粒缩短速度，衰老表征延迟出现衰老表征延迟出现抑制表达抑制表达导入导入细胞衰老加快细胞衰老加快检测检测P16P1
6、6基因的临床意义基因的临床意义P16P16基因参予了基因参予了各种组织各种组织的肿瘤形成的肿瘤形成. .因此因此检测检测P16P16基因的突变与缺失，是判断肿瘤的基因的突变与缺失，是判断肿瘤的性质及预后的一项重要指标性质及预后的一项重要指标. .P16P16基因是一个新发现的基因，它如何参予基因是一个新发现的基因，它如何参予肿瘤发生发展，以及与肿瘤的分期，分级肿瘤发生发展，以及与肿瘤的分期，分级相关性如何目前尚不清楚相关性如何目前尚不清楚.P16.P16基因体积小，基因体积小，只有只有P53P53的的1/101/10，用于基因诊疗、更易操作，用于基因诊疗、更易操作，对临床肿瘤治疗更具有现实意义
7、，研究对临床肿瘤治疗更具有现实意义，研究P16P16基因正是目前及今后一段时期的热基因正是目前及今后一段时期的热衰老相关基因衰老相关基因-p53p53人体抑癌基因人体抑癌基因该基因编码一种分子量为该基因编码一种分子量为53kDa53kDa的蛋白质，的蛋白质，命名为命名为P53P53。p53p53基因的失活对肿瘤形成起基因的失活对肿瘤形成起重要作用。重要作用。正常正常P53P53的生物功能好似的生物功能好似“基因组卫士基因组卫士（guardian of the genomeguardian of the genome）”，在，在G1G1期期检查检查DNADNA损伤点，监视基因组的完整性。损伤点，
8、监视基因组的完整性。 p53p53蛋白具有特异的转录激活作用。在蛋白具有特异的转录激活作用。在DNADNA损损伤时，细胞的主要反应之一便是伤时，细胞的主要反应之一便是p53p53蛋白的增蛋白的增加。加。 P53P53蛋白主要集中于蛋白主要集中于核仁区核仁区，能与，能与DNADNA特异结特异结合，合，其活性受磷酸化调控其活性受磷酸化调控。如有如有损伤损伤，P53P53蛋白阻止蛋白阻止DNADNA复制，以提供足复制，以提供足够的时间使损伤够的时间使损伤DNADNA修复；修复；如果如果修复失败修复失败，P53P53蛋白则引发细胞凋亡蛋白则引发细胞凋亡; ;如果如果p53p53基因的基因的两个拷贝两个
9、拷贝都发生了都发生了突变突变，对，对细胞的增殖失去控制，导致细胞癌变。细胞的增殖失去控制，导致细胞癌变。p21 p21 是细胞周期抑制子家族重要成员之一是细胞周期抑制子家族重要成员之一, ,此家族还有此家族还有p27 p27 和和p57p57。研究发现细胞周期。研究发现细胞周期抑制子通过抑制细胞周期蛋白依赖激酶抑制子通过抑制细胞周期蛋白依赖激酶(CDKs) ,(CDKs) ,诱导细胞生长停滞。它们通常不诱导细胞生长停滞。它们通常不是单独发挥作用是单独发挥作用, ,而是几个基因共同调控信而是几个基因共同调控信号传导号传导, ,构成不同的抑制细胞增殖周期的信构成不同的抑制细胞增殖周期的信号通路。号
10、通路。p53 p53 等抑癌基因对细胞周期停滞等抑癌基因对细胞周期停滞的诱导就是通过的诱导就是通过诱导表达诱导表达p21p21 实现的。实现的。p21 p21 诱导细胞衰老还可能与活性氧簇诱导细胞衰老还可能与活性氧簇(ROS) (ROS) 有有关。关。衰老相关基因衰老相关基因-p21p21P53P53与与P21P21之间的关系之间的关系p21p21是转录因子是转录因子p53p53的下游产物，的下游产物，p53p53是著名的肿瘤是著名的肿瘤抑制因子，通过诱导细胞凋亡或生长停止，避免抑制因子，通过诱导细胞凋亡或生长停止，避免细胞因为细胞因为DNADNA的损伤而发生癌变。的损伤而发生癌变。DNADN
11、A的损伤会诱的损伤会诱导导p53p53的表达的表达。研究发现端粒的缩短（可视做。研究发现端粒的缩短（可视做DNADNA的一种损伤）也会使细胞中的的一种损伤）也会使细胞中的p53p53含量明显增加。含量明显增加。因此推测因此推测p53p53通过识别失去功能的端粒，继而诱导通过识别失去功能的端粒，继而诱导p21p21的表达，抑制的表达，抑制CDKCDK（细胞周期重要调控（细胞周期重要调控因子因子cyclincyclin依赖性的激酶）的活化，使得依赖性的激酶）的活化，使得RbRb不能被不能被磷酸化，磷酸化，E2FE2F处于持续失活状态，最终引发细胞衰处于持续失活状态，最终引发细胞衰老。实验证明在培养
12、的人成纤维细胞接近衰老时，老。实验证明在培养的人成纤维细胞接近衰老时，确实表现出确实表现出p53p53的活化。的活化。衰老相关基因衰老相关基因-MORF4MORF4MORF4(mortality factor 4) MORF4(mortality factor 4) 位于染色体位于染色体4q33-34.1 ,4q33-34.1 ,属于人体基因组中属于人体基因组中6 6 个个MORF MORF 相关基因相关基因(MRG) (MRG) 家族。家族。MORF4 MORF4 可能通过可能通过负负性性途径抑制了途径抑制了MRG15 MRG15 的作用的作用, ,使细胞增殖减使细胞增殖减少而开始衰老。少而
13、开始衰老。衰老相关基因衰老相关基因-SirtSirt基因家族基因家族Sirt1 Sirt1 通过抑制通过抑制PPAR-PPAR-，以及参与，以及参与P53 P53 和和FOXO3FOXO3信号通路可影响哺乳动物细胞的寿信号通路可影响哺乳动物细胞的寿命。命。哺乳动物有哺乳动物有7 7 个个Sirt Sirt 基因，目前对基因，目前对Sirt1 Sirt1 研究得较多，研究得较多，Sirt2 Sirt2 与细胞分裂有关，与细胞分裂有关，Sirt3 Sirt3 是线粒体蛋白，其他几个是线粒体蛋白，其他几个Sirt Sirt 基因基因的功能目前还不了解。的功能目前还不了解。综上所述综上所述, ,现有的
14、对衰老相关基因的研究在细胞水现有的对衰老相关基因的研究在细胞水平基因的鉴定及其表达产物的功能方面已取得一平基因的鉴定及其表达产物的功能方面已取得一定成果。定成果。通过对主导细胞衰老基因的调控通过对主导细胞衰老基因的调控, , 为延缓衰老、为延缓衰老、延长人类寿命的实践开拓了广阔前景。延长人类寿命的实践开拓了广阔前景。研究细胞衰老有助于肿瘤治疗的研究。研究细胞衰老有助于肿瘤治疗的研究。随着研究的深入，细胞衰老的有关基因指随着研究的深入，细胞衰老的有关基因指标及生物标记物将来可应用到临床作为肿标及生物标记物将来可应用到临床作为肿瘤的诊断及治疗标志物，为肿瘤防治、诊瘤的诊断及治疗标志物，为肿瘤防治、诊断、预后和疗效预测等提供新的思路和方断、预后和疗效预测等提供新的思路和方法。所以，研究细胞衰老相关基因的作用法。所以，研究细胞衰老相关基因的作用机制，具有很好的发展潜力机制，具有很好的发展潜力
