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1、作者单位: 510100广州市,广东省人民医院广东省心血管病研究所心内科Email: wuhandongmedmail1com1cn?临床研究?国产氯吡格雷个体化用药在经皮冠状动脉介入术患者中使用的评价乌汉东 靳立军 张斌 董太明 于汇民 严红 廖洪涛 方咸宏【 摘要 】 目的 通过观察经皮冠状动脉介入治疗(PCI)患者常规使用氯吡格雷后的血小板聚集率情况,并根据血小板聚集率以及是否存在PCI术后支架内血栓形成的高危因素来个体化调整氯吡格雷的使用剂量,以评价氯吡格雷的个体化用药在PCI术患者中使用的疗效及安全性。方法 将在我院行PCI术的冠心病患者182例随机分为个体化用药组( 88例)和常规
2、用药组( 94例) ,两组术前3天起常规服用阿司匹林100 mg/d +氯吡格雷75 mg/d或术前顿服阿司匹林300 mg +氯吡格雷300 mg,术后两组均予氯吡格雷75 mg/d。常规用药组使用氯吡格雷75 mg/d维持至术后一年。而个体化用药组则可根据患者的血小板聚集率以及是否存在PCI术后支架内血栓形成的高危因素来调整氯吡格雷的用量。结果 个体化用药组的出血并发症明显少于常规用药组(2 /88比12 /94,P 0105) ,支架内再狭窄发生率差异无统计学意义(2 /33比3 /38,P 0105)。结论 国产氯吡格雷在PCI患者中使用是有效并且安全的,而个体化调整氯吡格雷剂量能更进
3、一步减少并发症,增加安全性 。【 关键词 】 血管成形术,经腔,经皮冠状动脉;血小板聚集抑制剂;药物评价;氯吡格雷doi: 1013969 / j1issn1100428812120091041003Eva lua tion of the use of dom estic clop idogrelin patients undergo ing percut aneousin terven tion w ithind ividua lized doseWU Handong,J I N L ijun, ZHANG B in, et al1Department of cardiology, Guan
4、gdongGeneral Hospital, Guangzhou 510100, ChinaCorresponding author: WU Handong, Email:wuhandong medmail1co m1cn【Abstract】 O bjecti veTo study the rateof platelet aggregation in PCI patientwhoreceived domesticclopidogrel intiallyat a ronture dose,followed by individualizeddose adjustedaccordingto the
5、 plateletaggregation rate and the existance of other risk factors of thrombosis after the PCI1M ethodsA total of 182patients withcoronary artery disease whoreceived PCI in ourhosp ital wererandomly dividedinto theindividualizeddose group (n = 88) and the routine dose group (n = 94)1Patients in both
6、groupswere givenaspirin 100 mg/d + clopidogrel 75 mg/dfor three days prior to the operation or clopidogrel 300 mg + as p irin300 mg one2tim e right before operation1A ll patients were given clopidogrel 75 mg/dafter operation1Theroutine dose group was given clopidogrel 75 mg/dfor one year after opera
7、tion1The individualizedgroupadjusted the dose of clopidogrel according to the platelet aggregation rate and other risk factors1ResultsCompared withthe routine dose group,incidence of bleeding complicati ons in the individualizeddose groupwas significantlylower (2/88 vs12 /94,P 0105) aswell as in ter
8、m sof stent restenosis (2/33vs3 /38,P 0105)1Conclusi onThe use of domestic clopidogrelin PCI patients withindividualizeddose is safe and effectivewhich can further reduce bleeding complicati ons1【Key words】 Angiop lasty, translum inal, percutaneous coronary;Platelet aggregation inhibit ors;D rug eva
9、luation;Clop idogrel?191?中国介入心脏病学杂志2009年8月第17卷第4期 Chin J Intervent Cardiol, August 2009, Vol 17, No14名师资料总结 - - -精品资料欢迎下载 - - - - - - - - - - - - - - - - - - 名师精心整理 - - - - - - - 第 1 页，共 4 页 - - - - - - - - - 研究表明血小板聚集和活化是经皮冠状动脉介入治疗( PCI)后血管闭塞的主要原因之一 1, 2 ,因此有效地抗血小板治疗已成为防止PCI术中 、 术后发生急性 、 亚急性及晚期血栓最为
10、重要的辅助治疗。二磷酸腺苷(ADP )受体拮抗剂氯吡格雷可有效地抑制血小板聚集,预防支架内血栓形成,从而减少主要心血管不良事件(MACE, 包括心源性死亡、 再次心肌梗死 、 再发心绞痛、 继发心力衰竭及再次入院)以及冠状动脉再狭窄的发生 3。多项实验室及临床研究表明国产氯吡格雷(泰嘉 )与进口氯吡格雷(波立维 )间所有实验室数据、 临床疗效及出血并发症和不良反应发生率差异无统计学意义 4, 5。而以常规剂量使用氯吡格雷(无论进口或国产) ,均有支架内血栓形成的病例出现,这除与PCI本身的操作因素 (如支架贴壁不良等术后支架内血栓形成的高危因素 )有关外,与患者氯吡格雷用药的个体化差异及氯吡格
11、雷抵抗不无关系。为此 ,我们观察PCI术患者常规使用氯吡格雷后的血小板聚集率情况,并根据血小板聚集率及是否存在PCI术后支架内血栓形成的高危因素来调整氯吡格雷的使用剂量,以评价氯吡格雷的个体化用药在PCI术患者中使用的疗效及安全性。资料与方法一 、 病例选择2005年 1月至 2007年 8月于我院行PCI的部分冠心病患者共计402例入选 ,由于各种原因脱落220例 ,最后统计182例 ,其中男115例 ,女67例 ;急性心肌梗死46例 ,不稳定型心绞痛101例 ,稳定型心绞痛35例 。所有入选患者均置入药物涂层支架 。入选患者按随机数字表随机分为个体化用药组(n=88)和常规用药组(n= 9
12、4) 。排除标准 : ( 1)恶性肿瘤患者, (2)血液病患者, (3)肝 、 肾功能严重受损患者 , ( 4)粒细胞或血小板减少者, (5)妊娠期或哺乳期妇女, (6)精神病患者, (7)依从性差 、 随访可能性小的患者。二 、 试验方法11常规用药组:术前3天起常规服用阿司匹林100 mg/ d +氯吡格雷75 mg/ d或术前顿服阿司匹林300 mg +氯吡格雷300 mg,并可根据病情、 并发症给予硝酸酯类、 钙拮抗剂 、 受体阻滞剂等药物治疗 。术中常规予10 000 u肝素钠肝素化,术后给予标准 的 抗 凝 、 降 脂 、 血 管 紧 张 素 转 换 酶 抑 制 剂(ACE I)类
13、或血管紧张素 受体抑制剂(ARB ) 、 受体阻滞剂 、 阿司匹林100 mg/d 等治疗 ,同时予氯吡格雷 75 mg/ d,维持一年 。21个体化用药组:术前 、 术中用药治疗情况同常规用药组,术后根据患者血小板聚集率以及是否存在PCI术后支架内血栓形成的高危因素来调整氯吡格雷的用量。如血小板聚集率为25% 40% ,则使用氯吡格雷75 mg/ d;如血小板聚集率40% ,则以每次增加121525 mg幅度使用氯吡格雷 ,直至血小板聚集率降至25% 40%;存在支架内血栓形成的高危因素时,根据血小板聚集率使用氯吡格雷,直至血小板聚集率调整至20% 30%。PCI术后支架内血栓形成的高危因素
14、包括:支架贴壁不良 、 支架未完全覆盖扩张过的病变、 病变处有血管瘤 、 长病变长支架、 左主干支架等。31观察指标 :术前 、 术后1天 、 术后 1个月 、 3个月 、 6个月 、 1年分别对两组患者采血,检测血常规、凝血指标 、 血小板聚集率,并复查心电图。术后3 d及 1周复查血小板聚集率。术后1年复查平板运动心电图 ,阳性结果者复查冠状动脉造影或冠状动脉螺旋 CT (64层 ) ,以明确再狭窄率。再狭窄的诊断标准为扩张的冠状动脉狭窄超过50% 6 。41血小板聚集率检测方法: ( 1)取样方法 :采用真空干燥采血管取血415 mL, 血液以318%枸橼酸钠抗凝剂1 9 抗凝 ,不能溶
15、血,并尽快送检。分别制备富血小板血浆( PRP)和贫血小板血浆( PPP)标本 :以 8001 000 r/m in下离心10 min,吸取PRP入试样杯(0145mL /杯),加入 ADP 诱导剂 。并将吸取PRP后的标本再以4 000 r/m in离心6 10 m in,吸取 ( PPP) 0145 mL /杯 ,用PPP作空白对照。 (2)检测方法为比浊法:将标本置入美国Chrono2 LOG型自动平衡血小板聚集仪中分析,得到每份标本的血小板聚集率,结果用聚集百分率表示,正常参考值为4510% 6210%。三 、 随访入选患者采用经股动脉或经桡动脉路径行PCI术 ,均选用 药 物 涂 层
16、 支 架 。术 后 随 访 1 年 ,评 价MACE(心源性死亡、 再次心肌梗死、 再发心绞痛、 继发心力衰竭及再次入院治疗)的发生率,并观察出血并发症与不良反应发生情况。四 、 统计学方法?291?中国介入心脏病学杂志2009年8月第17卷第4期 Chin J Intervent Cardiol, August 2009, Vol 17, No14名师资料总结 - - -精品资料欢迎下载 - - - - - - - - - - - - - - - - - - 名师精心整理 - - - - - - - 第 2 页，共 4 页 - - - - - - - - - 使用SPSS 统计软件包;计量资
17、料以xs表示 ,计数资料以百分数表示,分别行t检验和 2检验 。P0105,表 1) 。表1两组基本情况比较个体化用药组(n= 88)常规用药组(n=94)男/女59 /2956 /38年龄(岁,xs)57105512高脂血症42 /8845 /94糖尿病40 /8839 /94吸烟28 /8832 /94高血压62 /8870 /94冠心病分类急性心肌梗死22 /8824 /94不稳定型心绞痛48 /8853 /94稳定型心绞痛18 /8817 /9421两组患者病变特征,平均置入支架数等差异无统计学意义(P 0105,表 2)。表2患者冠状动脉病变特征比较个体化用药组(n= 88)常规用药
18、组(n= 94)左前降支病变(% )56185211回旋支病变(% )22172415右冠状动脉病变( % )38163712左主干病变(% )314413多支血管病变(% )59115211平均置入支架数(枚,xs)118014116013531血常规 :术前及术后1个月复查血小板计数及粒细 胞 计 数 ,两 组 差 异 均 无 统 计 学 意 义 (P0105,表 3) 。41血小板聚集率:两组术后血小板聚集率均较服药前显著降低(P 0101) 。服药前 、 术后1天及术后 1周两组间血小板聚集率无明显差异。但术后1个月及术后3个月常规用药组血小板聚集率呈上升趋势 ,两组差异有统计学意义(
19、P 0101,表 4) 。表3两组PCI术前 、 后血小板 、 粒细胞计数变化( xs)血小板计数(109/L)术前术后粒细胞计数(109/L)术前术后个体化用药组(n= 88)2571018162481019157153112471211142常规用药组(n= 94)2631013122591016117124110871011125表4两组术后不同时间血小板聚集率的比较( % , xs)服药前术后1天术后1周术后1月术后3月术后6月术后12月个体化用药组(n=88)6513121232171411#29181512#281110113#291011113#281612133#2915101
20、33#常规用药组(n= 94)6312151335141113#31161213#3613915#39151015#3617919#35111018#注: #服药前比较,P 0101;3与常规用药组比较,P 0105) 。71支架内再狭窄:术后1年 ,个体化用药组和常规用 药 组 各 有33例 (33/88, 3715%) 和38例( 38/94, 4014% ) ,复查冠状动脉造影或64层螺旋CT,分别有2例 (2 /33, 611% )和 3例 ( 3/38, 719% )发生再狭窄。两组再狭窄发生率差异无统计学意义(P 0105) 。81出血并发症与不良反应:( 1) 两组穿刺部位局部出
21、血、血肿情况 : 个体化用药组5例 , 常规用药组4例 , 差异无统计学意义(P 0105)。 (2)消化道出血、血尿 、严重皮肤瘀斑、鼻出血 、口腔黏膜出血等情况: 个体化用药组2例 , 常规用药组12例 , 差异有统计学意义(P 0105) 。?391?中国介入心脏病学杂志2009年8月第17卷第4期 Chin J Intervent Cardiol, August 2009, Vol 17, No14名师资料总结 - - -精品资料欢迎下载 - - - - - - - - - - - - - - - - - - 名师精心整理 - - - - - - - 第 3 页，共 4 页 - - -
22、 - - - - - - 讨 论血小板聚集和活化是PCI术后支架内血栓形成的主要原因之一。 PCI促进血小板聚集的机制如下 :( 1)PCI时球囊扩张及支架成形术使血管内皮的完整性受到破坏,并可导致内皮下胶原暴露; ( 2)支架与血管内膜嵌合不紧密(支架贴壁不良或血管瘤 ) ,则血流通过其间易产生涡流,流速减慢;( 3)PCI过程中人体处于应激状态,儿茶酚胺大量释放等因素使血小板易于黏附、 聚集 。血小板活化、 聚集 、 黏附 ,最终可导致PCI术后急性血管闭塞、 冠状动脉微栓塞。因此有效的抗血小板治疗已成为防止PCI术中 、 术后发生急性、 亚急性及晚期血栓最为重要的辅助治疗。抗血小板药物在
23、PCI中的应用与PCI发展同步, 1977年 Gruentzig进行世界首例经皮腔内冠状动脉成形术(PTCA)时提前3天使用阿司匹林预防血栓形成,至今阿司匹林与氯吡格雷等广泛应用于临床 7 。氯吡格雷属于噻吩吡啶类衍生物 ,通过选择性地与血小板表面腺苷酸环化酶偶联的 ADP 受体结合,抑制纤维蛋白原与其血小板受体血小板膜糖蛋白( GP) b/ a结合而发挥作用。研究表明,氯吡格雷能有效地预防冠心病PCI术后急性和亚急性支架内血栓形成,减少术后支架内再狭窄以及预防MACE 的发生 3。而以常规剂量使用氯吡格雷(无论进口或国产),均有支架内血栓形成的病例出现,这除与PCI术本身的操作因素(如支架贴
24、壁不良等术后支架内血栓形成的高危因素)有关外 ,与患者氯吡格雷用药的个体化差异及氯吡格雷抵抗不无关系。本研究旨在观察PCI术患者常规使用氯吡格雷后的血小板聚集率情况,并根据血小板聚集率及PCI术是否存在有术后支架内血栓形成的高危因素来调整氯吡格雷的使用剂量,以评价氯吡格雷的个体化用药在PCI术患者中使用的疗效及安全性 。结果表明大部分患者常规剂量氯吡格雷可将血小板聚集率抑制在理想范围。部分患者抑制过度需减少氯吡格雷用量,其中一例患者术后1月复查血小板聚集率为0,将泰嘉(国产氯吡格雷)调整为 25 mg,每日一次口服,经调整后,其最大血小板聚集率波动于18% 29% ,术后6个月及14个月复查冠
25、状动脉造影未见支架内血栓形成及再狭窄 ,无出血并发症。个别患者血小板抑制不够或存在氯吡格雷抵抗,需加大氯吡格雷用量或采用三联抗血小板治疗(加用西洛他唑)。观察一例患者常规使用氯吡格雷治疗2个月后出现胸痛,回顾血小板聚集率未控制在合理范围(48% 62% ) ,复查冠状动脉造影可见支架内血栓,再次PCI术后将氯吡格雷调整至75 mg,每日 2次 ,血小板聚集率才能控制在合理范围(25% 38% ) 。术后半年再次复查冠状动脉造影未见支架内血栓,患者无出血并发症,说明部分患者调整氯吡格雷剂量的重要性,而调整的重要依据就是血小板聚集率。本研究显示个体化用药组的出血并发症发生率明显少于常规用药组,MA
26、CE的发生率两组差异虽无统计学意义,但个体化用药组却有下降趋势。研究证明国产氯吡格雷(泰嘉 )在 PCI患者中使用是有效并且安全的,而个体化调整氯吡格雷剂量能更进一步减少并发症,增加安全性 。参 考 文 献 1 Smith SC Jr, Dove JT, JacobsAK,et al.ACC /AHAguidelinesfor percutaneus coronary intervention: A report of ACC /AHA taskforce on p ractice guidelines .J Am Coil Cardiol, 2001, 37: 221522238. 2 St
27、einhubl SR, Berger P B,Mann JT,et al.Early and sustaineddual oral antiplatelet therapy following percutaneus coronary inter2vention. JAMA, 2002, 288: 241122420. 3 O rford JL, FasseasP, Melby S, et al .Safetyand effycacy of as2pirin,clopidogrel, andwarfarin after coronary stentp lacement inpatients w
28、ithan indication for anticoagulation .Am HeartJ,2004, 147: 463224637. 4 李志娟,董平栓,杨旭明,等.国产和进口氯吡格雷对经皮冠状动脉介入术后血小板功能的影响.中国介入心脏病学杂志, 2006, 14: 2082210. 5 顾俊,胡伟,肖红兵,等.国产和进口氯吡格雷对PCI近中期愈后的影响.上海交通大学学报, 2008, 28: 6082609. 6 陈军,周颖玲,杨希立,等.罗格列酮对2型糖尿病患者冠状动脉支架内再狭窄的预防作用.中国临床药学杂志, 2005,14: 2232225. 7 韩雅玲.抗血小板药物在冠心病介入治疗中的应用.中国实用内科杂志,2005, 25: 21223.(收稿日期: 2009201207)?491?中国介入心脏病学杂志2009年8月第17卷第4期 Chin J Intervent Cardiol, August 2009, Vol 17, No14名师资料总结 - - -精品资料欢迎下载 - - - - - - - - - - - - - - - - - - 名师精心整理 - - - - - - - 第 4 页，共 4 页 - - - - - - - - -
