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1、幽门螺杆菌与肝癌的关系幽门螺杆菌与肝癌的关系.幽门螺杆菌与胃肠外疾病幽门螺杆菌与胃肠外疾病 幽门螺杆菌与血管疾病幽门螺杆菌与血管疾病幽门螺杆菌与血管疾病幽门螺杆菌与血管疾病n n冠心病冠心病冠心病冠心病 uu最早最早最早最早MendallMendall等：冠心病等：冠心病等：冠心病等：冠心病(111(111例例例例) ) Hp-Hp-IgGIgG+ + 59% ,59% ,对照组对照组对照组对照组(74(74例例例例) ) Hp-Hp-IgGIgG+ + 29%29%，有统计，有统计，有统计，有统计学差异学差异学差异学差异 认为认为认为认为HpHp是冠心病的一个危险因素是冠心病的一个危险因素是
2、冠心病的一个危险因素是冠心病的一个危险因素uuPasceriPasceri：IHDIHD（8888例）的血清例）的血清例）的血清例）的血清HpHp抗体和抗体和抗体和抗体和cagAcagA+ +HpHp对照组（对照组（对照组（对照组（8888例）例）例）例）uuAmerisoAmeriso等在动脉粥样硬化斑块中发现等在动脉粥样硬化斑块中发现等在动脉粥样硬化斑块中发现等在动脉粥样硬化斑块中发现H.pyloriH.pylori .幽门螺杆菌与胃肠外疾病幽门螺杆菌与胃肠外疾病 幽门螺杆菌与血管疾病幽门螺杆菌与血管疾病幽门螺杆菌与血管疾病幽门螺杆菌与血管疾病n n机制机制机制机制uu影响血中脂质过氧化物
3、和载脂蛋白影响血中脂质过氧化物和载脂蛋白影响血中脂质过氧化物和载脂蛋白影响血中脂质过氧化物和载脂蛋白A A的质量的质量的质量的质量和浓度和浓度和浓度和浓度uu炎症介质导致炎症介质导致炎症介质导致炎症介质导致CRPCRP和唾液酸增加和唾液酸增加和唾液酸增加和唾液酸增加uuHpHp的热休克蛋白与动脉粥样硬化的热休克的热休克蛋白与动脉粥样硬化的热休克的热休克蛋白与动脉粥样硬化的热休克的热休克蛋白与动脉粥样硬化的热休克蛋白交互激活，促进心梗蛋白交互激活，促进心梗蛋白交互激活，促进心梗蛋白交互激活，促进心梗uu维生素维生素维生素维生素B B1212吸收减少，是心脏病的危险因素吸收减少，是心脏病的危险因素
4、吸收减少，是心脏病的危险因素吸收减少，是心脏病的危险因素uu血小板激活和聚集血小板激活和聚集血小板激活和聚集血小板激活和聚集uu但也有不同意见但也有不同意见但也有不同意见但也有不同意见.幽门螺杆菌与胃肠外疾病幽门螺杆菌与胃肠外疾病 幽门螺杆菌与血管疾病幽门螺杆菌与血管疾病幽门螺杆菌与血管疾病幽门螺杆菌与血管疾病n n原发性雷诺现象（原发性雷诺现象（PRP）uuRealdi:PRP36/46(78.26%)Hp感染，感染，抗抗cagA抗体抗体86%，抗，抗vacA抗体抗体76%uu根除者根除者5/30雷诺现象完全消失，雷诺现象完全消失，18/30减轻减轻uu机制：可能与免疫或感染产生的炎症机制：
5、可能与免疫或感染产生的炎症物质引起的血管病变有关物质引起的血管病变有关.幽门螺杆菌与胃肠外疾病幽门螺杆菌与胃肠外疾病 幽门螺杆菌与血管疾病幽门螺杆菌与血管疾病n nHpHp与脑梗死与脑梗死与脑梗死与脑梗死 组别组别组别组别 n IL-6(n IL-6(ngng/L) IL-8(/L) IL-8(ngng/L) CRP(mg/L)/L) CRP(mg/L)脑梗死脑梗死脑梗死脑梗死HP15 14.0110.45 47.87 15.78 3.71 3.37HP15 14.0110.45 47.87 15.78 3.71 3.37脑梗死脑梗死脑梗死脑梗死HpHp+ + 77 44.20 31.83 1
6、23.89 74.28 13.37 9.09 77 44.20 31.83 123.89 74.28 13.37 9.09n n对性别、年龄、民族、职业、吸烟、饮对性别、年龄、民族、职业、吸烟、饮酒、体重指数、高血压、冠心、糖尿病、酒、体重指数、高血压、冠心、糖尿病、等进行匹配，仍有差别等进行匹配，仍有差别.幽门螺杆菌与胃肠外疾病幽门螺杆菌与胃肠外疾病 幽门螺杆菌与血管疾病幽门螺杆菌与血管疾病n nMarkus等：脑梗死等：脑梗死Hp+ 58.5% vs44.5%，在纠正了其他危险因素性别、年龄、社会在纠正了其他危险因素性别、年龄、社会地位、糖尿病、吸烟、高血压等外仍有差地位、糖尿病、吸烟、高
7、血压等外仍有差别别n n机制：全身炎症反应，机制：全身炎症反应，CRP生成，诱导单生成，诱导单核细胞表达组织因子，启动凝血过程，增核细胞表达组织因子，启动凝血过程，增加血栓形成的危险性加血栓形成的危险性.幽门螺杆菌与胃肠外疾病幽门螺杆菌与胃肠外疾病 幽门螺杆菌与血管疾病幽门螺杆菌与血管疾病n n原发性头痛原发性头痛 uu23/28例头痛者例头痛者Hp治疗后，治疗后，4例症状完例症状完全消失，全消失，16例减轻例减轻 uu机制可能与机制可能与Hp所致血管功能障碍有关所致血管功能障碍有关.幽门螺杆菌与胃肠外疾病幽门螺杆菌与胃肠外疾病Hp 与自身免疫性疾病与自身免疫性疾病n n自身免疫性血小板减少性
8、紫癜（自身免疫性血小板减少性紫癜（自身免疫性血小板减少性紫癜（自身免疫性血小板减少性紫癜（PATPPATP）uuCasbarrniCasbarrni: :11/1811/18，8 8例根除后血小板明显上升例根除后血小板明显上升例根除后血小板明显上升例根除后血小板明显上升uu机制机制机制机制: :血小板和血小板和血小板和血小板和HpHp抗原之间存在交叉模拟现象抗原之间存在交叉模拟现象抗原之间存在交叉模拟现象抗原之间存在交叉模拟现象n n干燥综合征干燥综合征干燥综合征干燥综合征 HpHp感染率明显高于其他结缔组织病，感染率明显高于其他结缔组织病，感染率明显高于其他结缔组织病，感染率明显高于其他结缔
9、组织病，如类风关、如类风关、如类风关、如类风关、SLESLE等等等等n n自身免疫性甲状腺炎自身免疫性甲状腺炎自身免疫性甲状腺炎自身免疫性甲状腺炎 研究提示研究提示研究提示研究提示HpHp可能参与自身免可能参与自身免可能参与自身免可能参与自身免疫性萎缩性甲炎的发展或该病免疫低下易感染疫性萎缩性甲炎的发展或该病免疫低下易感染疫性萎缩性甲炎的发展或该病免疫低下易感染疫性萎缩性甲炎的发展或该病免疫低下易感染HpHp .幽门螺杆菌与胃肠外疾病幽门螺杆菌与胃肠外疾病皮肤病皮肤病n n寻麻疹寻麻疹寻麻疹寻麻疹 uu抗抗抗抗HpHp三联治疗后症状减轻三联治疗后症状减轻三联治疗后症状减轻三联治疗后症状减轻uu
10、一例一例一例一例1010岁男孩，反复发作岁男孩，反复发作岁男孩，反复发作岁男孩，反复发作3 3年抗过敏等治疗年抗过敏等治疗年抗过敏等治疗年抗过敏等治疗无效，根除无效，根除无效，根除无效，根除HP3HP3天后天后天后天后症状消失，一年后复发，症状消失，一年后复发，症状消失，一年后复发，症状消失，一年后复发，再治仍有效再治仍有效再治仍有效再治仍有效 中华消化杂志中华消化杂志中华消化杂志中华消化杂志,1999,19(1):47,1999,19(1):47n n酒渣鼻酒渣鼻酒渣鼻酒渣鼻 治疗治疗治疗治疗HpHp后症状缓解，但关系还待进一后症状缓解，但关系还待进一后症状缓解，但关系还待进一后症状缓解，但
11、关系还待进一步研究步研究步研究步研究 .幽门螺杆菌与胃肠外疾病幽门螺杆菌与胃肠外疾病 其他内科病其他内科病n n缺铁性贫血缺铁性贫血 机制：机制：uu胃酸减少，影响铁的吸收胃酸减少，影响铁的吸收uuHp生长需消耗铁生长需消耗铁uuHp细胞膜外侧存在铁抑制蛋白，干扰细胞膜外侧存在铁抑制蛋白，干扰铁的正常代谢铁的正常代谢n n糖尿病糖尿病 有胃肠道症状的糖尿病患者有胃肠道症状的糖尿病患者Hp感感染率染率 70-85%.幽门螺杆菌与胃肠外疾病幽门螺杆菌与胃肠外疾病 儿科儿科n n儿童生长迟缓儿童生长迟缓儿童生长迟缓儿童生长迟缓 机制机制机制机制uuHpHp感染有胃肠症状，营养不良感染有胃肠症状，营养
12、不良感染有胃肠症状，营养不良感染有胃肠症状，营养不良uu与其他慢性病一样，非特异性与其他慢性病一样，非特异性与其他慢性病一样，非特异性与其他慢性病一样，非特异性uuHpHp刺激引起免疫反应，扰乱性激素和生长激素的产刺激引起免疫反应，扰乱性激素和生长激素的产刺激引起免疫反应，扰乱性激素和生长激素的产刺激引起免疫反应，扰乱性激素和生长激素的产生和释放生和释放生和释放生和释放n n婴儿猝死综合征婴儿猝死综合征婴儿猝死综合征婴儿猝死综合征 机制机制机制机制uuHpHp激活免疫反应，导致睡眠加深激活免疫反应，导致睡眠加深激活免疫反应，导致睡眠加深激活免疫反应，导致睡眠加深uu胃食管反流的胃液尿素酶到达肺
13、泡分解血液中的尿胃食管反流的胃液尿素酶到达肺泡分解血液中的尿胃食管反流的胃液尿素酶到达肺泡分解血液中的尿胃食管反流的胃液尿素酶到达肺泡分解血液中的尿素产生氨，导致呼吸停止素产生氨，导致呼吸停止素产生氨，导致呼吸停止素产生氨，导致呼吸停止. 螺杆菌感染与肝脏疾病螺杆菌感染与肝脏疾病n n2020余种螺杆菌中至少有余种螺杆菌中至少有余种螺杆菌中至少有余种螺杆菌中至少有5 5种与动物肝病有密切关系种与动物肝病有密切关系种与动物肝病有密切关系种与动物肝病有密切关系uu幼禽螺杆菌（幼禽螺杆菌（幼禽螺杆菌（幼禽螺杆菌（H.H.pullorumpullorum) )与鸡肝炎有关与鸡肝炎有关与鸡肝炎有关与鸡肝
14、炎有关uu胆汁螺杆菌（胆汁螺杆菌（胆汁螺杆菌（胆汁螺杆菌（H.H.bilisbilis) )与仓鼠的多灶性肝炎有关与仓鼠的多灶性肝炎有关与仓鼠的多灶性肝炎有关与仓鼠的多灶性肝炎有关uu胆囊螺杆菌（胆囊螺杆菌（胆囊螺杆菌（胆囊螺杆菌（H.H.cholecystuscholecystus) )与仓鼠的胰腺炎与仓鼠的胰腺炎与仓鼠的胰腺炎与仓鼠的胰腺炎和胆管炎有关和胆管炎有关和胆管炎有关和胆管炎有关uu犬螺杆菌犬螺杆菌犬螺杆菌犬螺杆菌( (H.H.caniscanis) )与狗的肝炎有关与狗的肝炎有关与狗的肝炎有关与狗的肝炎有关uu肝螺杆菌（肝螺杆菌（肝螺杆菌（肝螺杆菌（H.H.hepaticushe
15、paticus) )与噬齿类动物慢肝、肝与噬齿类动物慢肝、肝与噬齿类动物慢肝、肝与噬齿类动物慢肝、肝硬化、肝癌有关硬化、肝癌有关硬化、肝癌有关硬化、肝癌有关. 肝螺杆菌与肝螺杆菌与 肝病肝病n n肝螺杆菌的发现肝螺杆菌的发现uu19921992年美国国家癌症研究所年美国国家癌症研究所年美国国家癌症研究所年美国国家癌症研究所Frederick Frederick 癌症癌症癌症癌症研究和发展中心发现小鼠原因不明的肝脏病研究和发展中心发现小鼠原因不明的肝脏病研究和发展中心发现小鼠原因不明的肝脏病研究和发展中心发现小鼠原因不明的肝脏病uu肝脏灶性坏死，胆管周围炎，汇管区大量单肝脏灶性坏死，胆管周围炎，
16、汇管区大量单肝脏灶性坏死，胆管周围炎，汇管区大量单肝脏灶性坏死，胆管周围炎，汇管区大量单核细胞侵润，胆管上皮细胞肿胀、变性，明核细胞侵润，胆管上皮细胞肿胀、变性，明核细胞侵润，胆管上皮细胞肿胀、变性，明核细胞侵润，胆管上皮细胞肿胀、变性，明显时出现胆管增生，同时出现多发性肝脏良显时出现胆管增生，同时出现多发性肝脏良显时出现胆管增生，同时出现多发性肝脏良显时出现胆管增生，同时出现多发性肝脏良恶性肿瘤恶性肿瘤恶性肿瘤恶性肿瘤uu是由于螺杆菌感染是由于螺杆菌感染是由于螺杆菌感染是由于螺杆菌感染,1994,1994年命名为肝螺杆菌年命名为肝螺杆菌年命名为肝螺杆菌年命名为肝螺杆菌（Helicobacte
17、r Helicobacter hepaticushepaticus, ,HhHh) ). Hh 的性状的性状n nHhHh是可运动的螺旋状细菌，长是可运动的螺旋状细菌，长是可运动的螺旋状细菌，长是可运动的螺旋状细菌，长1.5-5.01.5-5.0um, um, 直直直直径径径径0.2-0.30.2-0.3um,um,弯曲状，有一至几个螺旋弯曲状，有一至几个螺旋弯曲状，有一至几个螺旋弯曲状，有一至几个螺旋n n两端各有一根鞭毛两端各有一根鞭毛两端各有一根鞭毛两端各有一根鞭毛n n有很强的尿素酶活性，氧化酶、过氧化氢酶也有很强的尿素酶活性，氧化酶、过氧化氢酶也有很强的尿素酶活性，氧化酶、过氧化氢酶
18、也有很强的尿素酶活性，氧化酶、过氧化氢酶也阳性阳性阳性阳性n n产生产生产生产生H H2 2S, S, 将硝酸盐还原成亚硝酸盐将硝酸盐还原成亚硝酸盐将硝酸盐还原成亚硝酸盐将硝酸盐还原成亚硝酸盐n n生长于生长于生长于生长于37 37 o oC C（25-4225-42o oC C）n n对头孢菌素耐药，对甲硝唑敏感对头孢菌素耐药，对甲硝唑敏感对头孢菌素耐药，对甲硝唑敏感对头孢菌素耐药，对甲硝唑敏感n nPCRPCR技术及核酸检测可以快速诊断技术及核酸检测可以快速诊断技术及核酸检测可以快速诊断技术及核酸检测可以快速诊断. Hh 的致病性的致病性n nFrederick 研究只有几个品种小鼠发现研
19、究只有几个品种小鼠发现 Hh,且雄性占大多数且雄性占大多数n n电镜定位电镜定位Hh在肝实质细胞间和毛细胆管在肝实质细胞间和毛细胆管内，是唯一能致肝肿瘤的螺杆菌内，是唯一能致肝肿瘤的螺杆菌n nHh可生活于肠道，口粪传染可生活于肠道，口粪传染 .幽门螺杆菌幽门螺杆菌H.Pylori.幽门螺杆菌的生物性状幽门螺杆菌的生物性状-1-1n n形态学形态学形态学形态学 单极、多鞭毛、末端顿圆、螺旋形单极、多鞭毛、末端顿圆、螺旋形单极、多鞭毛、末端顿圆、螺旋形单极、多鞭毛、末端顿圆、螺旋形n n长长长长2.5-4.0 2.5-4.0 um. um. 宽宽宽宽0.5-1.00.5-1.0umumn n革兰
20、染色阴性革兰染色阴性革兰染色阴性革兰染色阴性n n有动力有动力有动力有动力n n在胃黏膜上皮细胞表面呈典型的螺旋状或狐形在胃黏膜上皮细胞表面呈典型的螺旋状或狐形在胃黏膜上皮细胞表面呈典型的螺旋状或狐形在胃黏膜上皮细胞表面呈典型的螺旋状或狐形n n在固体培养基上生长时，除典型形态外，有时在固体培养基上生长时，除典型形态外，有时在固体培养基上生长时，除典型形态外，有时在固体培养基上生长时，除典型形态外，有时可出现杆状或圆球状可出现杆状或圆球状可出现杆状或圆球状可出现杆状或圆球状.幽门螺杆菌的生物性状幽门螺杆菌的生物性状-2-2n nHpHp的生长条件：专性微需氧菌，实际应用中以的生长条件：专性微需
21、氧菌，实际应用中以的生长条件：专性微需氧菌，实际应用中以的生长条件：专性微需氧菌，实际应用中以37370 0C C和和和和pH7.0-7.2pH7.0-7.2为最适条件（有人报告为最适条件（有人报告为最适条件（有人报告为最适条件（有人报告33330 0C-C-40.5 40.5 0 0C C，pH 6.6-8.4pH 6.6-8.4）n n尿素酶是最重要的酶，使尿素分解为尿素酶是最重要的酶，使尿素分解为尿素酶是最重要的酶，使尿素分解为尿素酶是最重要的酶，使尿素分解为COCO2 2和氨和氨和氨和氨n n 还能产生氧化酶、触媒、碱性磷酸酶、还能产生氧化酶、触媒、碱性磷酸酶、还能产生氧化酶、触媒、碱
22、性磷酸酶、还能产生氧化酶、触媒、碱性磷酸酶、A-A-谷氨谷氨谷氨谷氨酰胺肽酶、亮氨酸胺肽酶和酰胺肽酶、亮氨酸胺肽酶和酰胺肽酶、亮氨酸胺肽酶和酰胺肽酶、亮氨酸胺肽酶和DNADNA酶酶酶酶n n对克拉霉素、灭滴灵等抗菌素敏感对克拉霉素、灭滴灵等抗菌素敏感对克拉霉素、灭滴灵等抗菌素敏感对克拉霉素、灭滴灵等抗菌素敏感. 幽门螺杆菌感染与肝病幽门螺杆菌感染与肝病n n流行病学流行病学流行病学流行病学 HBVHBV、HCVHCV感染者感染者感染者感染者Hp-Hp-IgGIgG抗体抗体抗体抗体+ +高高高高 病变组病变组病变组病变组 Hp+ Hp+ 对照组对照组对照组对照组Hp+Hp+范学工范学工范学工范学
23、工 (96) (96) 慢乙肝慢乙肝慢乙肝慢乙肝* * 57.3% 57.3% 42.3%42.3%*Hp+ *Hp+ 的慢乙肝其的慢乙肝其的慢乙肝其的慢乙肝其HBV -DNAHBV -DNA复制水平明显增高复制水平明显增高复制水平明显增高复制水平明显增高PellicanoPellicano(254) (254) 慢丙肝肝硬化慢丙肝肝硬化慢丙肝肝硬化慢丙肝肝硬化 89% 89% 59%59% Fan XG et alFan XG et al, , Br J Br J Biomed Sci Biomed Sci 1998;55:176-1781998;55:176-178 PellicanoPe
24、llicano R et al,J R et al,J HepatolHepatol 2000;33:648-650 2000;33:648-650.幽门螺杆菌感染与肝硬化幽门螺杆菌感染与肝硬化n n肝硬化的高氨血症与肝硬化的高氨血症与肝硬化的高氨血症与肝硬化的高氨血症与Hp HpHp Hp分泌的尿素酶活性较一般分泌的尿素酶活性较一般分泌的尿素酶活性较一般分泌的尿素酶活性较一般肠道细菌分泌的强十倍肠道细菌分泌的强十倍肠道细菌分泌的强十倍肠道细菌分泌的强十倍n nGubbinsGubbins多中心研究：酒精性肝病发生肝性脑病者多中心研究：酒精性肝病发生肝性脑病者多中心研究：酒精性肝病发生肝性脑病
25、者多中心研究：酒精性肝病发生肝性脑病者HpHp感染率显著高于无脑病者，提出了高血氨可能是门体感染率显著高于无脑病者，提出了高血氨可能是门体感染率显著高于无脑病者，提出了高血氨可能是门体感染率显著高于无脑病者，提出了高血氨可能是门体性脑病高危因素的假设，后来被证实性脑病高危因素的假设，后来被证实性脑病高危因素的假设，后来被证实性脑病高危因素的假设，后来被证实n nItoIto：2 2例肝性脑病用抗生素、乳果糖、纠正氨基酸失衡例肝性脑病用抗生素、乳果糖、纠正氨基酸失衡例肝性脑病用抗生素、乳果糖、纠正氨基酸失衡例肝性脑病用抗生素、乳果糖、纠正氨基酸失衡等仍有复发，根除等仍有复发，根除等仍有复发，根除
26、等仍有复发，根除Hp Hp 后血氨下降，肝脑完全恢复后血氨下降，肝脑完全恢复后血氨下降，肝脑完全恢复后血氨下降，肝脑完全恢复 Dis Dis Sci Dis Dis Sci,1999,44(2):229,1999,44(2):229. 幽门螺杆菌感染与肝癌幽门螺杆菌感染与肝癌n n我国肝癌的病因我国肝癌的病因uuHBV、HCV感染感染 是主要病因是主要病因uu黄曲霉素黄曲霉素uu化学致癌物质化学致癌物质uu原因不明（约原因不明（约10%）. 幽门螺杆菌与肝癌关系的研究幽门螺杆菌与肝癌关系的研究-1n nAvenaud: PCR技术技术8例肝癌或胆管癌标例肝癌或胆管癌标本中发现螺杆菌本中发现螺杆
27、菌16S rRNA基因基因n n测序与测序与Hp有有97%-99%的同源性的同源性n n对照肝组织只一例阳性对照肝组织只一例阳性 Cancer 2000;89:1431-9Cancer 2000;89:1431-9 .幽门螺杆菌与肝癌关系的研究幽门螺杆菌与肝癌关系的研究-2n nNilsson: PCR Nilsson: PCR 12/1612/16例肝癌、例肝癌、例肝癌、例肝癌、10/1210/12例胆管癌例胆管癌例胆管癌例胆管癌的螺杆菌的螺杆菌的螺杆菌的螺杆菌1616S S rRNArRNA基因阳性，对照组（基因阳性，对照组（基因阳性，对照组（基因阳性，对照组（2020例例例例肝转移癌）无
28、阳性肝转移癌）无阳性肝转移癌）无阳性肝转移癌）无阳性n n在原发性胆汁性肝硬化和硬化性胆管炎和肝癌在原发性胆汁性肝硬化和硬化性胆管炎和肝癌在原发性胆汁性肝硬化和硬化性胆管炎和肝癌在原发性胆汁性肝硬化和硬化性胆管炎和肝癌病人的肝脏标本中发现螺杆菌病人的肝脏标本中发现螺杆菌病人的肝脏标本中发现螺杆菌病人的肝脏标本中发现螺杆菌1616S S rDNArDNA存在，存在，存在，存在，测序证明与测序证明与测序证明与测序证明与HpHp有有有有98.0-99.0%98.0-99.0%的同源性的同源性的同源性的同源性 GastroenterologyGastroenterology 2001;120:323-
29、324 2001;120:323-324 .幽门螺杆菌与肝癌关系的研究幽门螺杆菌与肝癌关系的研究-3n n国内一组回顾调查国内一组回顾调查uu12/24例肝癌（例肝癌（50%）弯曲状或杆状细）弯曲状或杆状细菌存在菌存在uu提取提取DNA行行PCR扩增出螺杆菌扩增出螺杆菌16S rDNA，测序证明与测序证明与Hp的的16S rDNA有有99%-100%的同源性的同源性 世界华人消化杂志世界华人消化杂志世界华人消化杂志世界华人消化杂志 2002,10:877-882 2002,10:877-882.幽门螺杆菌与肝癌关系的研究幽门螺杆菌与肝癌关系的研究-5n n新鲜肝癌组织新鲜肝癌组织新鲜肝癌组织新
30、鲜肝癌组织uu扩增出扩增出扩增出扩增出40%(8/20)40%(8/20) 螺杆菌螺杆菌螺杆菌螺杆菌1616S S rDNArDNA基因阳基因阳基因阳基因阳性（对照组阴性）性（对照组阴性）性（对照组阴性）性（对照组阴性）uu与与与与HpHp的的的的1616S S rDNA rDNA基因的同源性高达基因的同源性高达基因的同源性高达基因的同源性高达 98.5%-99.0%98.5%-99.0%n nPCRPCR：7/87/8例例例例 26 26 kDakDa蛋白蛋白蛋白蛋白n n6/86/8例形态学和免疫组化观察到例形态学和免疫组化观察到例形态学和免疫组化观察到例形态学和免疫组化观察到HpHp存在
31、存在存在存在n n这些研究表明这些研究表明这些研究表明这些研究表明H.pyloriH.pylori不仅能定植于人类胃黏不仅能定植于人类胃黏不仅能定植于人类胃黏不仅能定植于人类胃黏膜，同样也能定植于人类肝组织膜，同样也能定植于人类肝组织膜，同样也能定植于人类肝组织膜，同样也能定植于人类肝组织 Clin Clin Infect Infect DisDis 2002;35:1555-1557 2002;35:1555-1557 J J Clin Pathol Clin Pathol 2004,57(12):1273-72004,57(12):1273-7.幽门螺杆菌与肝癌关系的研究幽门螺杆菌与肝癌关
32、系的研究-4n n肝组织未能培养出螺杆菌，可能：肝组织未能培养出螺杆菌，可能：uu细菌数量少细菌数量少uu细菌处于非可培养状态细菌处于非可培养状态uu肝内螺杆菌与肝内螺杆菌与Hp的生物学特性有差别，的生物学特性有差别，目前所用培养基不适合其生长目前所用培养基不适合其生长.H.pylori 进入肝组织可能途径进入肝组织可能途径n n胆道逆行至肝脏：研究陆续在胆汁、胆胆道逆行至肝脏：研究陆续在胆汁、胆囊黏膜、胆结石以及肝组织中检测到囊黏膜、胆结石以及肝组织中检测到H.pylori;H.pylori经诱导可耐受一定浓度经诱导可耐受一定浓度的胆汁的胆汁n n菌血症菌血症: 通过血行到达肝脏通过血行到达
33、肝脏n nDanesh等等PCR测到颈动脉粥样硬化斑块测到颈动脉粥样硬化斑块中检测出中检测出 H.pylori DNA.幽门螺杆菌致肝癌的发病机制幽门螺杆菌致肝癌的发病机制-1n nHpHp可致肝细胞病变可致肝细胞病变可致肝细胞病变可致肝细胞病变uuHpHp与与与与HepG2(HepG2(人肝胚细胞瘤细胞人肝胚细胞瘤细胞人肝胚细胞瘤细胞人肝胚细胞瘤细胞) )共同培养共同培养共同培养共同培养uuHepG2HepG2形态由贴壁的梭形变成圆形形态由贴壁的梭形变成圆形形态由贴壁的梭形变成圆形形态由贴壁的梭形变成圆形uu贴壁细胞贴壁细胞贴壁细胞贴壁细胞 悬浮细胞悬浮细胞悬浮细胞悬浮细胞 出现碎片出现碎片
34、出现碎片出现碎片uu上清液上清液上清液上清液ALTALT、LDH LDH uu肝细胞凋亡肝细胞凋亡肝细胞凋亡肝细胞凋亡 .幽门螺杆菌致肝癌的发病机制幽门螺杆菌致肝癌的发病机制-2n nHpHp可引起胃和胆管上皮细胞增殖，使胃上皮的可引起胃和胆管上皮细胞增殖，使胃上皮的可引起胃和胆管上皮细胞增殖，使胃上皮的可引起胃和胆管上皮细胞增殖，使胃上皮的COX-2COX-2和和和和 BclBcl-2-2表达增加，胆汁加强此作用表达增加，胆汁加强此作用表达增加，胆汁加强此作用表达增加，胆汁加强此作用n nHpHp对肝细胞增殖动力学的影响：对肝细胞增殖动力学的影响：对肝细胞增殖动力学的影响：对肝细胞增殖动力学
35、的影响：cagAcagA+ +HpHp上上上上调体外培养肝细胞周期素调体外培养肝细胞周期素调体外培养肝细胞周期素调体外培养肝细胞周期素D1 (cyclinD1)D1 (cyclinD1)及增殖及增殖及增殖及增殖细胞核抗原（细胞核抗原（细胞核抗原（细胞核抗原（PCNAPCNA）基因表达基因表达基因表达基因表达 世界华人杂志世界华人杂志世界华人杂志世界华人杂志 2004 2004 ；1212：93-9693-96.幽门螺杆菌致肝癌的发病机制幽门螺杆菌致肝癌的发病机制-3-3n n原癌基因原癌基因c-fos在多种恶性肿瘤中表达升在多种恶性肿瘤中表达升高，从正常肝高，从正常肝肝硬化肝硬化肝癌逐渐肝癌逐
36、渐n ncagA+Hp可诱导可诱导HepG2 c-fos mRNA 和和蛋白质表达升高蛋白质表达升高n n提示提示Hp 的的cagA毒力因子在肝癌的发生毒力因子在肝癌的发生上可能起一定作用上可能起一定作用 中华实验外科杂志中华实验外科杂志中华实验外科杂志中华实验外科杂志 1999,16:500-501 1999,16:500-501 Cancer 2001;91:106-112 Cancer 2001;91:106-112 .幽门螺杆菌致肝癌的发病机制幽门螺杆菌致肝癌的发病机制-4n n肝组织的细菌培养肝组织的细菌培养 20例肝癌肝组织例肝癌肝组织 16例肝良性肿瘤、正常肝标本例肝良性肿瘤、正
37、常肝标本 培养培养10天，细菌阴性天，细菌阴性 J Med Microbial,1997,46:354-355J Med Microbial,1997,46:354-355.幽门螺杆与肝癌关系的提示幽门螺杆与肝癌关系的提示n nHpHp可能是不明原因肝癌的一个危险因素可能是不明原因肝癌的一个危险因素可能是不明原因肝癌的一个危险因素可能是不明原因肝癌的一个危险因素, ,根除根除根除根除HpHp可能有利于肝癌的防治可能有利于肝癌的防治可能有利于肝癌的防治可能有利于肝癌的防治n n慢性肝炎、酒精肝、肝硬化等病人需常规检查慢性肝炎、酒精肝、肝硬化等病人需常规检查慢性肝炎、酒精肝、肝硬化等病人需常规检查
38、慢性肝炎、酒精肝、肝硬化等病人需常规检查HpHp有关指标，包括尿素酶依赖试验或血清抗体有关指标，包括尿素酶依赖试验或血清抗体有关指标，包括尿素酶依赖试验或血清抗体有关指标，包括尿素酶依赖试验或血清抗体检查检查检查检查n nHpHp阳性的肝病病人必须根除阳性的肝病病人必须根除阳性的肝病病人必须根除阳性的肝病病人必须根除HpHp治疗治疗治疗治疗n n临床上可以进一步观察临床上可以进一步观察临床上可以进一步观察临床上可以进一步观察HpHp与肝病甚至与肝癌的与肝病甚至与肝癌的与肝病甚至与肝癌的与肝病甚至与肝癌的关系关系关系关系.今后研究方向今后研究方向n n寻找寻找Hp存在于肝组织的证据存在于肝组织的证据n n螺杆菌属对对肝细胞的细胞毒作用螺杆菌属对对肝细胞的细胞毒作用n n螺杆菌对肝胆系统的细胞动力学作用螺杆菌对肝胆系统的细胞动力学作用n n从肝组织培养出分离出螺杆菌并建立动从肝组织培养出分离出螺杆菌并建立动物模型物模型n n前瞻性研究螺杆菌与肝癌关系中的其他前瞻性研究螺杆菌与肝癌关系中的其他共同的潜在致病因子共同的潜在致病因子.
