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1、多重耐多重耐药菌感染的合菌感染的合理用理用药1.定义多重耐药菌（multi-drugresistancebacteria,MDRO）指对通常敏感的常用的3类或3类以上抗菌药物同时呈现耐药的细菌。2.常见类型临床常见的MDRO有耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）、耐万古霉素肠球菌（VRE）、耐碳青霉烯类肠杆菌科细菌（CRE）、多重耐药铜绿假单胞菌（MDR-PA）、多重耐药鲍曼不动杆菌（MDR-AB）等。MRSAVRECREMDR-PA合理用合理用药MDR-ABMRSA的抗感染治疗01对异恶唑青霉素如甲氧西林、苯唑西林和氟氯西林耐药的金黄色葡萄球菌株，称之为MRSA。MRSA对目前已经批准的所有
2、-内酰胺类抗菌药物有交叉耐药性。耐药机制：基因介导的药物作用靶位的改变（主要）、灭活酶的产生、细胞壁通透性的改变、主动外排泵等。定定义2016CHINET耐耐药监测2012重重庆耐耐药监测2013-2015重重庆三大片区二三大片区二级及以下医院耐及以下医院耐药监测（一）皮肤及（一）皮肤及软组织MRSA感染感染l脓疱病：社区获得性MRSA所致的脓疱病，建议局部应用夫西地酸或莫匹罗星进行治疗（B）。l蜂窝组织炎/外科伤口感染1：较严重或有菌血症高度风险的患者，建议静脉应用糖肽类、利奈唑胺或达托霉素治疗（B类）如果考虑存在混合感染，且MRSA为主要病原体，可以考虑单独应用替加环素进行治疗（B类）1A
3、rbeitRD,MakiD,TallyFP,etal.Thesafetyandefficacyofdaptomycinforthetreatmentofcomplicatedskinandskin-struc-tureinfections.ClinInfectDis,2004,38:167321681.（二）泌尿系（二）泌尿系MRSA感染感染l单纯泌尿系感染：建议根据药敏结果来选用呋喃妥因、甲氧氨苄嘧啶、复方新诺明等口服药物进行治疗（类）。l复杂泌尿系感染：建议应用糖肽类或达托霉素进行治疗（类）。l达托霉素2经肾脏排泄，其中2/3为原型药物，治疗革兰氏阳性菌引起的复杂泌尿系感染，有效率高；替加
4、环素、利奈唑胺等仅少部分经尿液排除，不能在尿液中达到有效浓度。2WagenlehnerFM,LehnN,WitteW,etal.Invitroactivityofdaptomycinversuslinezolidandvancomycinagainstgram2positiveuropathogensandampicillinagainstenterococci,causingcomplicatedurinarytractinfections.Chemotherapy,2005,51:64269.（三）骨、关（三）骨、关节MRSA感染感染l建建议静脉静脉应用用糖糖肽类单独治独治疗或或联合合经静
5、脉静脉应用利福平或夫西地酸用利福平或夫西地酸钠。（四）菌血症和心内膜炎（四）菌血症和心内膜炎（MRSA）l建议应用糖肽类或利奈唑胺治疗MRSA菌血症，疗程不少于14d。（类）l并发感染性心内膜炎或具有发生感染性心内膜炎高危因素者应延长疗程至6W。（类）l利奈唑胺疗程一般不超过4W，如需延长疗程需注意其不良反应。达托霉素可作为万古霉素的替代选择。（类）（五）呼吸道（五）呼吸道MRSA感染感染l建议应用糖肽类或利奈唑胺治疗MRSA引起的肺部感染。（类）l万古霉素治疗失败与剂量不足有关，建议血清谷浓度要在（1520）mg/L以上。利奈唑胺治疗MRSA引起的呼吸机相关性肺炎优于万古霉素。l利奈唑胺具有
6、较好的肺组织穿透力；达托霉素可被肺表面活性物质灭活，不建议用于呼吸道感染。（六）眼部及中枢神（六）眼部及中枢神经系系统MRSA感染感染l对MRSA引起的深部眼睛感染或中枢神经系统感染，建议应用万古霉素单独或联合利福平治疗，也可选用利奈唑胺或复方新诺明。 （类）l对静脉治疗无效的MRSA脑膜炎，可考虑万古霉素鞘内注射。（七）外科手（七）外科手术感染的感染的预防性用防性用药l对有MRSA定植史或感染史且未清除者，在接受外科手术时需接受糖肽类预防感染。VRE的抗感染治的抗感染治疗02耐药机制：肠球菌通过合成低亲和力的黏肽前体，使细菌的黏肽链末端成分发生改变，D-丙氨酰-D-乳酸或D-丙氨酰-D-丝氨
7、酸代替了D-丙氨酰-D-丙氨酸，改变了万古霉素的作用位点，消除了与万古霉素结合的靶位，导致VRE的产生。VRE可分为vanA、vanB、vanC、vanD、vanE、vanF、vanG不同表型和基因型，不同分型决定了对万古霉素和替考拉宁的不同耐药性。同时，VRE耐药基因可转移给金黄色葡萄球菌等革兰阳性菌。2016CHINET耐耐药监测2012重重庆耐耐药监测肠球菌耐球菌耐药情况情况VRE抗感染治疗原则：检测细菌对所有可获得抗菌药物的敏感度，根据药敏结果选择敏感的抗菌药物治疗。对于不同部位感染VRE，综合抗菌药物敏感性和抗菌药物在该组织的聚集浓度，决定使用何种抗菌药物。（一）腹腔（一）腹腔VRE
8、感染感染对万古霉素和替考拉宁均耐万古霉素和替考拉宁均耐药对万古霉素耐万古霉素耐药，对替考拉宁敏感或部分敏感替考拉宁敏感或部分敏感l大剂量氨苄西林（812g/d，q4hq6h（-3）l氨苄西林舒巴坦3g/次，q6h+链霉素（0.51g/次，q12h）（-2）l利奈唑胺600mgqd或q12h（-1）l替加环素首剂100mg，之后50mgq12（-2）l替考拉宁替考拉宁0.4g/d，bid（-1）l替考拉替考拉宁宁0.4g/d+庆大霉素大霉素（1-1.7）mg/kg）（-2）l替考拉宁替考拉宁0.4g/d+环丙沙星丙沙星（200-400）mg/次，次，q12h（-2）l利奈利奈唑胺胺600mgqd
9、或或bid（-1）l替加替加环素素首首剂100mg，之后，之后50mgq12h）（-2）（二）泌尿系（二）泌尿系VRE感染感染氨氨苄西林在尿道西林在尿道组织呈高呈高浓度，因而度，因而对于于VRE所致尿路感染，可所致尿路感染，可单独用氨独用氨苄西西林治林治疗，亦可，亦可联合用合用药（-1）l氨氨苄西西林林/他他唑巴坦巴坦3g/次次q6hl氨氨苄西林西林/他他唑巴坦巴坦3g/次次q6h+庆大霉素大霉素（1-1.7）mg/kgl对替考拉宁敏感者，可考替考拉宁敏感者，可考虑替考拉宁替考拉宁0.4g/d+庆大霉素大霉素/环丙沙星丙沙星l利奈利奈唑胺胺600mgqd或或q12hl呋喃妥喃妥因因100mgq
10、8h，磷霉素，磷霉素（2-4g/d），），疗程程2-4周周（三）菌血症和心内膜炎（三）菌血症和心内膜炎（VRE）国内推荐的治国内推荐的治疗总原原则是根据是根据药敏敏结果果选用敏感抗菌用敏感抗菌药物，及物，及时、足量、足、足量、足疗程。程。l替考拉宁替考拉宁400mgq12h+庆大霉素大霉素（1-1.5）mg/kgq8h，疗程程46周周）（-2）l利奈利奈唑胺胺600mgq12h，疗程原程原则上小于上小于4周周（-1）l达达托霉素托霉素6mg/kg/d）（-2）l奎奴普奎奴普丁丁/达福普丁达福普丁7.5mg/kg，经中心静脉中心静脉导管管（-2）CRE的抗感染治的抗感染治疗03碳青霉碳青霉烯类是
11、治是治疗肠杆菌科杆菌科细菌最有效的菌最有效的药物，但近年来随着碳青霉物，但近年来随着碳青霉烯类的广的广泛和不合理使用，不断出泛和不合理使用，不断出现耐碳青霉耐碳青霉烯的的肠杆菌科杆菌科细菌（菌（carbapenem-resistantEnterobacteriaceae,CRE），其中最常），其中最常见的是的是大大肠埃希菌和肺炎克埃希菌和肺炎克雷伯菌雷伯菌，其次，其次为产酸克雷伯、阴沟酸克雷伯、阴沟肠杆菌等。杆菌等。耐耐药机制：机制：l产碳青霉碳青霉烯酶（主要机制）（主要机制）l膜膜孔蛋白缺失或改孔蛋白缺失或改变l外排外排泵过度表达度表达治治疗CRE感染的抗菌感染的抗菌药物包括替加物包括替加环
12、素、多粘菌素、磷霉素及氨基素、多粘菌素、磷霉素及氨基糖苷糖苷类。目前。目前临床多采用以床多采用以碳青霉碳青霉烯类为基基础的的联合治合治疗方案方案/采用采用高高剂量或者延量或者延长输注的方式注的方式给予碳青霉予碳青霉烯类药物。物。替加替加环素素l通通过结合合30s核糖体核糖体亚基干基干扰细菌蛋白菌蛋白质合成。合成。l血血药浓度度较低，目前主要用于低，目前主要用于CRE引起的腹腔、皮肤及肺部感染引起的腹腔、皮肤及肺部感染3。l对CRE具有具有较高的体外敏感率，推荐与多粘菌素、碳青霉高的体外敏感率，推荐与多粘菌素、碳青霉烯、氨基糖苷、氨基糖苷类联合合应用用4。多粘菌素多粘菌素l竞争性争性结合革合革兰
13、阴性菌外膜中的磷脂酸部分，可引起外膜通透性改阴性菌外膜中的磷脂酸部分，可引起外膜通透性改变，导致致细菌死亡。菌死亡。l对CRE具有良好的体外活性，研究表明，与替加具有良好的体外活性，研究表明，与替加环素、素、亚胺培南等胺培南等联用均具有很好的用均具有很好的协同作用，能延同作用，能延缓耐耐药菌株的出菌株的出现5。3TarchiniGTigecyclineandbacteremiathedangersofposthocanalysisofpooleddataJClinInfectDis，2010，51(7)：8678684SaderHS，Farrel1DJJonesRNTigecyclineact
14、ivitytestedagainstmultidrugresistantEnterobacteriaceaeandAcinetobactersppisolatedinusmedicalcenters(20052009)JDiagnMicrobiolInfectDis，20l1，69(2):2232275Cant6nRAk6vaMCarmelietalRapidevolutionandspreadofcarbapenemasesamongEnterobacteriaceaeinEuropeJClinMicrobiolInfect，2012，18(5)：413-431磷霉素磷霉素l对80%的的CR
15、E有抗菌活性，其中包括有抗菌活性，其中包括对粘菌素和替加粘菌素和替加环素敏感性降低的菌株素敏感性降低的菌株6。l研究研究表明，磷霉素静脉制表明，磷霉素静脉制剂与多粘菌素、替加与多粘菌素、替加环素、碳青霉素、碳青霉烯类及氨基糖苷及氨基糖苷类联合治合治疗CRE所致的各种感染，所致的各种感染，总体有效率体有效率80%。CRE新型治新型治疗药物物l新一代新一代-内内酰胺胺酶抑制抑制剂（阿（阿维巴坦），与多种巴坦），与多种-内内酰胺胺酶长效可逆效可逆结合，使合，使酶失活。失活。l头孢他他啶/阿阿维巴坦已巴坦已获批准上市，用于成人复批准上市，用于成人复杂性腹腔感染及复性腹腔感染及复杂性尿路感染，但性尿路感
16、染，但对于于CRE感染治感染治疗的的临床数据有限。床数据有限。6KaaseMSzabadosFAndersAeta1FosfomycinsusceptibilityincarbapenemresistantEnterobacteriaceaefromGeriuanyJJClinMicrobiol，2014，52(6)：18931897MDR-PA的抗感染治的抗感染治疗04假假单胞菌属胞菌属为需氧、有鞭毛、无芽胞及无需氧、有鞭毛、无芽胞及无荚膜的革膜的革兰阴性杆菌，阴性杆菌，和和不不动杆菌属、黄杆菌属、嗜麦芽窄食杆菌属、黄杆菌属、嗜麦芽窄食单胞菌、洋葱伯克霍胞菌、洋葱伯克霍尔德德菌菌等共同构成等
17、共同构成非非发酵革酵革兰阴性杆菌阴性杆菌。是常。是常见的条件致病菌，也是的条件致病菌，也是医院感染的主要病原之一。医院感染的主要病原之一。2016CHINET耐耐药监测2012重重庆耐耐药监测对铜绿有效的抗菌有效的抗菌药物物对多重耐多重耐药铜绿（包括耐碳青霉（包括耐碳青霉烯铜绿）引起的下呼吸道感染）引起的下呼吸道感染，指南，指南7 推荐推荐联合用合用药l-内内酰胺胺类+氨基糖苷氨基糖苷类/喹诺酮类l碳青霉碳青霉烯类+喹诺酮类/氨基糖苷氨基糖苷类l喹诺酮类+氨基糖苷氨基糖苷类l双双-内内酰胺胺类（哌拉西林他拉西林他唑巴坦巴坦+氨曲南氨曲南）l多粘菌素多粘菌素+ -内内酰胺胺类/碳青霉碳青霉烯类7
18、铜绿假假单胞菌下呼吸道感染胞菌下呼吸道感染诊治治专家共家共识（2014）.中中华结核和呼吸核和呼吸杂志志J.2014,37(1):9-15MDR-AB的抗感染治的抗感染治疗05鲍曼不曼不动杆菌院内感染最常杆菌院内感染最常见的部位是的部位是肺部肺部，是院内，是院内获得性肺炎，得性肺炎，尤其是呼吸机相关肺炎的重要致病菌。尤其是呼吸机相关肺炎的重要致病菌。2016CHINET耐耐药监测2012重重庆耐耐药监测药物物选择l舒巴坦及含舒巴坦的舒巴坦及含舒巴坦的内内酰胺胺类的复合制的复合制剂：舒巴坦的：舒巴坦的剂量不超量不超过4.0g/d，国外指南推荐可增，国外指南推荐可增至至6.0g，甚至，甚至8.0g
19、 8-9l碳青霉碳青霉烯类：亚胺培南，美胺培南，美罗培南，培南，1g，q6h或或q8hl多粘菌素多粘菌素类：多粘菌素：多粘菌素E 2.55mg/kg/dl替加替加环素：首素：首剂100mg ，之后，之后50mg q12h（组织分布广泛，血分布广泛，血药浓度、度、脑脊液脊液浓度低，常需度低，常需与其他与其他药物物联合合应用用10）l四四环素素类：米：米诺环素素100mg q12h8FishbainJ，PelegAYTreatmentofAeinetobacterinfectionsClinInfectDis，20I051：79-849GarnachoMonteroJ，AmayaVill”RMuh
20、iresistantAcinetobacterbaurnanniiinfections：epidemiologyandmanagementCurrOpinInfectDis，201023：33233910WaitesKB，DuffyLB，DowzickyMJAntimicrohialsusceptibilityamongpathogenscollectedfromhospitalizedpatientsintheUnitedStatesandinvitroactivityoftigecycline，anewglycyleyclinantimierobialAntimierobAgentsChe
21、mother，2006，50：34793484对多重耐多重耐药鲍曼（包括耐碳青霉曼（包括耐碳青霉烯鲍曼）引起的感染，推荐曼）引起的感染，推荐联合用合用药11l舒巴坦或含舒巴坦的复合制舒巴坦或含舒巴坦的复合制剂+碳青霉碳青霉烯类/氨基糖苷氨基糖苷类/米米诺环素素/多粘菌素多粘菌素l多粘菌素多粘菌素E+含舒巴坦的复合制含舒巴坦的复合制剂/碳青霉碳青霉烯类l替加替加环素素+含舒巴坦的复合制含舒巴坦的复合制剂/碳青霉碳青霉烯类/多粘菌素多粘菌素E/喹诺酮类/氨基糖苷氨基糖苷类11陈佰佰义,何何贤礼礼,等等.中国中国鲍曼不曼不动杆菌感染杆菌感染诊治与防控治与防控专家共家共识.中中华医学医学杂志志J.2012，92(2):76-85谢谢观赏！2020/11/534
