地坛医院针对艾滋病的抗病毒治疗及抗病毒药物毒副作用的处理

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1、2009 艾滋病的抗病毒治疗及抗病毒药物毒副作用的处理北京地坛医院郜桂菊北京地毯医院 感染中心2009 北京地坛医院 感染中心2009 治疗目标：最大程度地减少病毒载量，将其维持在不可检测水平的时间越长越好保存和恢复免疫功能降低病死率和HIV相关性疾病的发病率延长生命并提高生活质量减少艾滋病的传播北京地坛医院 感染中心2009 EuroSIDA：引入高效抗逆转录病毒治疗后的艾滋病发病率和死亡率欧洲、以色列和阿根廷的发病率和死亡率：约10,000名患者Mocroft A, et al. Lancet. 2003;362:22-29.1996年9月 -1997年3月1999年9月 -2000年3月

2、1995年3月 - 1995年9月1995年9月 - 1996年3月1996年3月 - 1996年9月1999年3月 -1999年9月2000年3月 -2000年9月2000年9月 -2001年3月2001年3月 -2001年9月110100总体艾滋病发病率和死亡率1994年9月2001年9月以后1998年9月 -1999年3月1997年3月 -1997年9月1997年9月 -1998年3月1995年3月1998年3月 -1998年9月020406080100患者（）患者接受高效抗逆转录病毒治疗的百分比总体艾滋病发病率和死亡率北京地坛医院 感染中心2009 高效抗逆转录病毒治疗取得长期成功的相

3、关因素治疗方案 疗效 不良反应 便利性 毒性患者 社会（年龄、营养、社会心理状况） 疾病分期（CD4+细胞计数） 关怀的可及性 服药依从性 共病（心血管、乙型肝炎/丙型肝炎、营养、肾脏疾病） 病毒 HIV-1 RNA 耐药性医生专业知识和技能北京地坛医院 感染中心2009 不断改善的治疗反应（美国）HIV-1 RNA 50拷贝/mL的男性（）年份Lampe FC, et al. Arch Intern Med 2007;167:692-700. Adapted with permission from The American Medical Association. 051015202530

4、35404550556065非白人异性恋者199920002001200220032004白人异性恋者男男性行为者HIV-1 RNA 50拷贝/mL的女性（）年份05101520253035404550556065199920002001200220032004非白人异性恋者白人异性恋者北京地毯医院 感染中心2009 开始抗病毒治疗的时机北京地坛医院 感染中心2009 中国国内抗病毒治疗手册指南的更新：何时启动抗病毒治疗年份建议立即启动治疗考虑立即启动治疗建议延迟治疗2005艾滋病期尚未进入艾滋病期，但 CD4+细胞计数 200/mm3尚未进入艾滋病期，但CD4+细胞计数为200-350/mm

5、3,但1年内CD4+细胞计数快速下降超过30%、活动性肺结核CD4+细胞计数 350/mm32007艾滋病期尚未进入艾滋病期，但CD4+细胞计数 200/mm3急性感染期,不管CD4+细胞计数水平多少 CD4+细胞计数为200-350/mm3,但1年内CD4+细胞计数快速下降超过30%、，或 HIV-1 RNA 100,000拷贝/mL、或患者有治疗意愿,并能保证良好的依从性CD4+细胞计数 350/mm3北京地坛医院 感染中心 2009 国际艾滋病协会 - 美国指南的更新：何时启动抗病毒治疗年份建议立即启动治疗考虑立即启动治疗建议延迟治疗2006艾滋病期尚未进入艾滋病期，但 CD4+细胞计数

6、 200/mm3尚未进入艾滋病期，但CD4+细胞计数为200-350/mm3CD4+细胞计数 350/mm3，但CD4+细胞计数快速下降、HIV-1 RNA 100,000拷贝/mL、心血管风险高、其他非艾滋病风险因素* CD4+细胞计数 350/mm32008艾滋病期尚未进入艾滋病期，但CD4+细胞计数 350/mm3CD4+细胞计数 350/mm3，但CD4+细胞计数快速下降、 HIV-1 RNA 100,000拷贝/mL、心血管风险高、其他非艾滋病风险因素* CD4+细胞计数 350/mm3Hammer SM, et al. JAMA. 2008;300:555-570.*非艾滋病风险因

7、素包括HIV相关肾病、丙型肝炎、乙型肝炎国际艾滋病协会 - 美国指南的更新：何时启动抗病毒治疗北京地坛医院 感染中心2009 2008年欧洲指南：何时启动抗病毒治疗指南建议立即启动治疗尚不能确定最佳时间EACS 20081症状性HIV或艾滋病期机会性感染CD4+细胞计数 100,000拷贝/mL，CD4+ 每年下降 50-100/mm3，年龄 55岁，或合并感染丙型肝炎CD4+细胞计数 500/mm3BHIVA 20082症状性HIV或艾滋病期CD4+细胞计数 350/mm3CD4+细胞计数为350-500/mm3，合并感染乙型肝炎（如果需要开展乙型肝炎治疗），合并感染丙型肝炎（如果丙型肝炎的

8、治疗被延迟），CD4百分比低（ 500/mm31. EACS. 网址：http:/www.eacs.eu/guide/1_Treatment_of_HIV_Infected_Adults.pdf. 2. British HIV Association. 网址：http:/www.bhiva.org/cms1222226.asp. 北京地坛医院 感染中心2009 NA-ACCORD：早期启动与延迟启动高效抗逆转录病毒治疗NA-ACCORD研究项目开始于2006年，包括22个HIV研究队列两项分析比较两类患者：一类患者在首次出现CD4+细胞计数为351-500/mm3的1.5年内启动高效抗逆转录病

9、毒治疗；另一类患者在首次出现CD4+细胞计数为351-500/mm3的1.5年内没有启动高效抗逆转录病毒治疗1比较两类患者：一类患者在首次出现CD4+细胞计数 500/mm3的1.5年内启动高效抗逆转录病毒治疗；另一类患者在首次出现CD4+细胞计数 500/mm3的1.5年内没有启动高效抗逆转录病毒治疗，而是在首次出现CD4+细胞计数 500/mm3的1.5年内启动高效抗逆转录病毒治疗2 初步结果：任何原因的死亡1. Kitahata MM, et al. ICAAC/IDSA 2008. Abstract 896b.2. Kitahata MM, et al. CROI 2009. Abst

10、ract 71.北京地坛医院 感染中心2009 NA-ACCORD：早期启动与延迟启动高效抗逆转录病毒治疗对存活的影响1. Kitahata MM, et al. ICAAC/IDSA 2008. Abstract 896b.2. Kitahata MM, et al. CROI 2009. Abstract 71.死亡风险相关参数相对危害性（95 CI）1.02.50.1P值直到 350/mm3才开始启动高效抗逆转录病毒治疗（与350-500/mm3时启动治疗相比）11.7 .001 女性1.1.290 年龄大（每10年）1.6 .001 基线CD4+细胞计数*0.9.083直到 500/m

11、m3才开始启动高效抗逆转录病毒治疗（与 500/mm3时启动治疗相比）21.6 .001 女性1.2.117 年龄大（每10年）1.6 500351-500201-35051-200 350 200201-3506北京地坛医院 感染中心2009 关于何时启动高效抗逆转录病毒治疗的观测队列分析小结NA-ACCORD1：与CD4+细胞计数 350/mm3 时，观察到较小的艾滋病或死亡绝对风险以及较低的死亡率1. Kitahata MM, et al. CROI 2009. Abstract 71. 2. Sterne J, et al. CROI 2009. Abstract 72LB.北京地坛医

12、院 感染中心2009 小结：何时启动治疗各种指南都赞同应当对CD4+细胞计数 100,000拷贝/mL）、CD4+细胞计数下降速度快（ 50-100/mm3/年）、CD4+细胞百分比低（ 55岁、合并感染丙型肝炎、合并感染乙型肝炎（如果需要开展乙型肝炎治疗）、心血管事件风险高观测队列分析的汇总数据表明在CD4+细胞计数为350-500/mm3时启动治疗有许多益处提高存活率，艾滋病特征性事件较少NA-ACCORD数据表明在CD4+细胞计数更高（ 500/mm3）时启动抗病毒治疗能提高存活率北京地毯医院 感染中心2009 抗病毒治疗方案的选择北京地坛医院 感染中心2009 抗病毒药物的分类核苷类逆

13、转录酶抑制剂非核苷类逆转录酶抑制剂蛋白酶抑制剂融合抑制剂整合酶抑制剂侵入抑制剂北京地坛医院 感染中心2009 国内市场提供的抗病毒药物核苷类逆转录酶抑制剂:AZT,3TC,D4T,DDI,ABC,TDF非核苷类逆转录酶抑制剂:EFV,NVP蛋白酶抑制剂:ATV,IDV,LPV/RTV北京地坛医院 感染中心2009 目前国家免费抗病毒治疗推荐的一线方案2NRTI+NNRTIAZT/D4T+3TC+NVP含AZT的方案:AZT 300MG+3TC 150MG+NVP 200MG BID含D4T的方案:D4T 30MG+3TC 150MG+NVP 200MG BID对NVP不能耐受或禁忌的患者,选择

14、下述两种方案之一:AZT/D4T+3TC+EFV(600MG,QD)北京地坛医院 感染中心 2009两版国内免费抗病毒治疗手册一线方案的更新第一版：国家免费提供的抗逆转录病毒药物5种：DDI,D4T,3TC,NVP,IDV,非免费的药物包括EFV,RTV第一版：初治病人的一线抗病毒治疗方案为：D4T+3TC+NVP,D4T的剂量依体重而定：60kg,D4T30mg,bid,60kg,D4T40mg,bid第二版：国家免费提供的抗逆转录病毒药物目录中增加依非韦仑（EFV）和克力芝(LPV/r)；非免费的药物目录中增加了阿巴卡韦（ABC）和替诺福韦（TDF）的信息。第二版：一线抗病毒治疗方案中建议

15、首选AZT+3TC+EFV/NVP方案，司他夫定（d4T）建议作为齐多夫定（AZT）的替代药物，在AZT 不能耐受的时候使用，并且使用剂量上调整为30mg，每日两次。北京地坛医院 感染中心2009 IAS-USA推荐用于未曾接受过抗病毒治疗的患者的治疗方案，2008年IAS-USA指南推荐的治疗方案含NNRTI的治疗方案EFV*+TDF/FTCABC/3TC含PI的治疗方案LPV/RTVATV/RTVFPV/RTVDRV/RTVSQV/RTVHammer SM, et al. JAMA. 2008;300:555-570.*第一个妊娠三月期的妇女或怀孕可能性较大的妇女除外。 或3TC. 可能会

16、增加心血管病风险；可能会增加由于高HIV-1 RNA导致治疗失败的风险。或FTC.北京地坛医院 感染中心2009 2008年推荐用于未曾接受过治疗的患者的治疗方案：US-DHHSNNRTI + 2种NRTI或 增强型PI + 2种NRTIDHHS指南。网址：http:/www.aidsinfo.nih.gov。 2009年1月12日访问。 推荐方案NNRTIPINRTI首选方案EFV*ATV/RTV QDDRV/RTV QDFPV/RTV BIDLPV/RTV BID或 QDTDF/FTC替代方案NVPATV QDFPV/RTV QDFPV BIDSQV/RTV BIDABC/3TCddI +

17、 3TCZDV/3TC*第一个妊娠三月期的妇女或怀孕可能性较大的妇女除外。精神疾病病情不稳定的患者慎用。或3TC。 仅用于CD4+细胞计数 250/mm3的女性或CD4+细胞计数 100,000拷贝/mL的患者慎用。北京地坛医院 感染中心2009 2008年欧洲指南EACS 20081BHIVA 20082推荐方案NNRTIEFV,* NVPEFV*PIFPV/RTV、LPV/RTV、SQV/RTV、ATV/RTV不适用NRTIABC/3TC、TDF/FTCABC/3TC、 TDF/FTC替代方案NNRTIN/A不适用PIDRV/RTVLPV/RTV、FPV/RTV、ATV/RTV、SQV/R

18、TVNRTIZDV/3TC、ddI/3TC（FTC）ZDV/3TC、ddI/3TC（FTC）1. EACS. 网址：http:/www.eacs.eu/guide/1_Treatment_of_HIV_Infected_Adults.pdf。 2. British HIV Association. 网址：http:/www.bhiva.org/cms1222226.asp。*怀孕妇女或怀孕可能性较大的妇女除外。CD4 250的女性和 400的男性慎用。心血管风险高和/或HIV-1 RNA 100,000拷贝/mL的患者慎用，HLA B*5701为阳性时禁用。可能会转换成EMEA批准的一线推荐药

19、物。北京地坛医院 感染中心2009 整合酶抑制剂治疗方案雷特格韦:raltegravir北京地坛医院 感染中心2009 STARTMRK III期：RAL与EFV在未曾接受过治疗的患者中的应用未曾接受过治疗的HIV感染者， HIV-1 RNA 5000拷贝/mL，对EFV、TDF或FTC不耐药（N = 563）EFV 600 mg QHS + TDF/FTC（n = 282）RAL 400 mg BID + TDF/FTC（n = 281）Lennox J, et al. ICAAC/IDSA 2008. Abstract 896a.第96周 规划的随访第48周 当前分析主要终点：第48周的H

20、IV-1 RNA 105拷贝/mL；47的患者为CD4+细胞计数 200/mm3随机安慰剂对照试验北京地坛医院 感染中心2009 STARTMRK：第48周的病毒学和免疫学疗效与EFV相比，RAL的病毒学应答时间要短得多（P .001）与EFV相比， RAL的CD4+细胞计数增加要多得多+189与+163/mm3；：26/mm3（95 CI：4-47） Lennox J, et al. ICAAC/IDSA 2008. Abstract 896a.0204060801000163248周数HIV RNA 50拷贝/mL的患者（）2 481224408682RAL n = 281 279 281

21、 279 281 279 278 280 280EFV n = 282 282 282 282 281 282 280 281 281：4（95 CI：-2至10）非劣性P .001RALEFVITT、NC = FAdapted with permission of Merck & Co., Inc., Whitehouse Station，new Jersey, USACopyright 2008 Merck & Co., Inc., Whitehouse Station，nJ, USA. All Rights Reserved.北京地坛医院 感染中心2009 CCR5侵入抑制剂治疗方案马拉

22、韦罗:MVC北京地坛医院 感染中心2009 MERIT：MVC与EFV在未曾接受过治疗的患者中的应用严格的非劣性界值：单侧97.5 CI下限的-10感染CCR5亲嗜性HIV-1且未曾接受过抗病毒治疗的患者，HIV-1 RNA 2000拷贝/mL（N = 740）MVC 300 mg BID + ZDV/3TC（n = 360）EFV 600 mg QD + ZDV/3TC（n = 361）第48周主要终点根据HIV-1 RNA 或 100,000拷贝/mL和北半球或南半球分层由于在IIB期结束时（第16周）未能显示出不劣于EFV，MVC 300 mg QD组很早就终止了治疗第96周Saag M

23、, et al. IAS 2007. Abstract WESS104. 北京地坛医院 感染中心2009 MERIT：第48周病毒载量 400拷贝/mL和 50拷贝/mL的患者 （ITT）MVC在病毒载量 400拷贝/mL终点不劣于EFV，但在病毒载量 50拷贝/mL终点没有满足该标准 与EFV组相比，MVC组患者的CD4+细胞计数增加要高得多（+170 /mm3 与+144/mm3）HIV-1 RNA 400拷贝/mLHIV-1 RNA 50拷贝/mL患者（）患者（）周数周数02040608010024 8162432404824 8162432404870.673.169.365.3020

24、406080100EFV（n = 361）MVC（n = 360）00Saag M, et al. IAS 2007. Abstract WESS104. Reproduced with permission.北京地坛医院 感染中心2009 小结：启动治疗方案应包括哪些药物DHHS、IAS-USA、EACS和BHIVA指南认为EFV优于NNRTI， BHIVA指南认为EFV优于PI最新数据显示DRV/RTV和ATV/RTV至少不劣于 LPV/RTV尽管LPV/RTV有长期应用的相关资料，但其血脂或胃肠道不良反应率比DRV/RTV或ATV/RTV要高FPV/RTV和SQV/RTV与DRV/RTV

25、或ATV/RTV相比没有明显的益处美国和欧洲指南认为ABC/3TC和TDF/FTC优于NRTIABC关注事宜：基线HIV-1 RNA高的患者更容易出现病毒学失败，与其他NRTI相比心血管风险更高，需要开展HLA B*5701检测TDF关注事宜：患有肾病或肌酐升高的患者应慎用目前不推荐在一线治疗方案中应用新药物组的药物（RAL或MVC）北京地毯医院 感染中心2009 抗病毒治疗的监测北京地坛医院 感染中心 2009病毒学监测监测病毒载量 ：如果有条件，在治疗前做基线病毒载量检测是必要的，便于观测抗病毒治疗后病毒抑制的效果。治疗的目的是完全抑制病毒复制，即病毒载量低于检测下限到治疗的第30天，病毒

26、载量下降至少0.51.0 log10拷贝/ml 预示着24 周病毒被完全抑制。抗病毒治疗4 个月（16周）时，所有患者的病毒载量应该低于检测下限。如果治疗6个月时，病毒载量还没有低于检测下限，应该仔细寻找可能的原因，包括依从性、药物的相互作用。有条件地区推荐在1个月后应该重复检测病毒载量，以观察是否仍高于检测下限。患者在抗病毒治疗46个月时病毒载量还没有低于检测下限时，均应报告临床AIDS专家，以便决定下一步治疗。北京地坛医院 感染中心 2009免疫学监测患者接受抗病毒治疗后的第1年CD4+T淋巴细胞计数平均增长150/mm3.治疗前基线CD4+ T淋巴细胞计数较低者（100/mm3）抗病毒治

27、疗后CD4+ T淋巴细胞计数增加缓慢，这反映了疾病晚期CD4+ T淋巴细胞显著减少。但是抗病毒治疗仍可以使基线CD4+ T淋巴细胞计数低至5或更少的患者获得免疫重建，使CD4+ T淋巴细胞计数恢复到200/mm3 以上，这说明无论疾病为何种状态，都应该适时地开始抗病毒治疗。北京地坛医院 感染中心 2009免疫学监测开始抗病毒治疗后每3个月复查1次CD4+ T淋巴细胞计数。在不能检测病毒载量情况下，可以根据CD4+T淋巴细胞计数和临床反应（体重增加，HIV相关症状改善）来判断免疫系统恢复的情况。如果CD4+ T淋巴细胞计数上升程度比预计缓慢的话，医生应该寻找引起治疗反应不好的原因，包括依从性，药

28、物的相互作用。许多患者会因为CD4+ T淋巴细胞上升速度不够迅速而产生担心，此时需要进行依从性重要性的咨询，并告知患者不同的个体对治疗的反应差异可能很大，同时计划短期内复查CD4+ T淋巴细胞计数。北京地坛医院 感染中心 2009临床症状的监测反映抗病毒治疗效果的最敏感的一个指标是体重的增加。当患者恶心症状消失，能保持食物正常摄入的情况下，体重应该增加。每次复诊时都应该监测体重，并记录机会性感染或疾病进展的症状和体征。开始抗病毒治疗后最初的3个月，出现机会性感染或者全身症状可能提示免疫重建综合征。抗病毒治疗3个月后，如果再次出现这些症状或者持续的低水平CD4+T淋巴细胞计数，则需要警惕是否是由

29、于治疗效果不佳造成的。应该根据CD4+T淋巴细胞计数（或者在有条件时检测病毒载量），评价是否出现了治疗失败。北京地坛医院 感染中心 2009药物毒副作用的监测血常规肝功能尿常规、肾功能血脂、血糖血淀粉酶尿妊娠试验皮疹神经障碍的临床观测北京地毯医院 感染中心2009 抗病毒治疗的结果北京地坛医院 感染中心2009 尽管实现病毒抑制，但CD4+细胞计数越低，艾滋病和死亡风险越高对MACS队列实现病毒抑制的249名患者开展前瞻性纵向研究，基线CD4+细胞计数 200/mm3通过高效抗逆转录病毒治疗实现HIV-1 RNA 50拷贝/mL后仍然观察到疾病进展（绝大部分患者维持病毒抑制状态）17名（6.8

30、）患者出现新的艾滋病特征性疾病25名（10.0） 患者死亡在高效抗逆转录病毒治疗有效抑制病毒期间，CD4+细胞计数的显著增加可以减少艾滋病特征性疾病风险或死亡风险Taiwo B, et al. IAC 2008. Abstract TUPE0090.高效抗逆转录病毒治疗期间的CD4+细胞计数（HIV-1 RNA 50拷贝/mL）艾滋病特征性疾病风险死亡风险HRP 值HRP 值 350/mm30.25.0380.09 .001北京地坛医院 感染中心2009 终止一线高效抗逆转录病毒治疗的原因ICONA研究组 （1997年3月至1999年6月）随访时间中位数：45周研究对象：862名未曾接受过抗病

31、毒治疗的患者84.3接受非增强型PI + 2种NRTI治疗终止治疗的人数：n = 312（36）5814820终止治疗的原因dArminio Monforte A, et al. AIDS. 2000;14:499-507.毒性失败依从性差其他北京地坛医院 感染中心2009 现行一线治疗方案的安全性和耐受性非常好研究项目时间 药物治疗方案不良反应导致的治疗终止，GS934196周EFV + TDF + FTCEFV + ZDV/3TC511KLEAN248周FPV/RTV + ABC/3TC LPV/RTV + ABC/3TC1210ARTEMIS396周DRV/RTV + TDF/FTCLP

32、V/RTV + TDF/FTC49CASTLE496周ATV/RTV + TDF/FTCLPV/RTV + TDF/FTC35HEAT596周LPV/RTV + ABC/3TC LPV/RTV + TDF/FTC66M05-730648周LPV/RTV QD + TDF/FTC LPV/RTV BID + TDF/FTC53GEMINI748周SQV/RTV + TDF/FTCLPV/RTV + TDF/FTC471. Pozniak AL, et al. J Acquire Immune Defic Syndr. 2006;43:535-540. 2. Eron J Jr, et al. L

33、ancet. 2006;368:476-482. 3. Mills A, et al. ICAAC/IDSA 2008. Abstract 1250c. 4. Molina JM, et al. ICAAC/IDSA 2008. Abstract 1250d. 5. Smith K, et al. IAC 2008. Abstract LBPE1138. 6. Gathe J, et al. CROI 2008. Abstract 775. 7. Walmsley SL, et al. EACS 2007. Abstract PS1.4. 北京地毯医院 感染中心2009 抗病毒治疗依从性北京地

34、坛医院 感染中心2009 多少依从性才能保证良好的疗效？主要的非增强型PI疗法患者依从性，MEMS瓶盖法数据（）Paterson D, et al. Ann Intern Med. 2000;133:21-30.0102030405060708090HIV-1 RNA 9590-9580-90 7070-80100北京地坛医院 感染中心2009 一线治疗方案失败的原因之一:依从性依从性可能是高效抗逆转录病毒治疗取得成功的最重要的单一因素高依从性应该成为所有高效抗逆转录病毒治疗方案的目标非依从的模式可能对治疗方案失败起重要作用应该等依从性问题得到妥善解决后再更换治疗方案北京地坛医院 感染中心20

35、09 一线治疗方案失败的原因之一:耐受性耐受性和毒性是终止或中断一线治疗方案的最常见原因与依从性和依从性模式紧密相关应答者与非应答者在第一月的依从性通常差不多 1而非应答者从第二个月开始的依从性逐渐下降建议从第二个月开始密切评估依从性耐受性可能与个人密切相关，一些患者比其他人更能够耐受药物副作用Gross R, et al. AIDS. 2001;15:2109-2117.北京地坛医院 感染中心2009 通过复合制剂简化NRTI的剂量药物联合单一药物的药物负担，片数/天固定剂量复合制剂ABC/3TC41片 QDTDF/FTC21片 QDTDF/FTC/EFV31片 QDZDV/3TC41片 B

36、IDZDV/ABC/3TC61片 BID北京地坛医院 感染中心2009 877477490102030405060708090100AI455135：患者对每日服药1次与每日服药多次的依从性AI455135：320名HIV-1 RNA 50拷贝/mL达到 90天的患者接受每日服药2次（或更多次）的高效抗逆转录病毒治疗随机分组到每日服药1次的治疗方案（d4T + 3TC + EFV）或继续接受每日服药2次或更多次的治疗方案每日服药1次的治疗方案在第48周的病毒抑制优于每日服药2次或更多次的治疗方案每日1次：80.0每日2次或更多次：75.8依从性监控ACTG依从性问卷MEMS瓶盖法药丸计数 Bo

37、yle BA, et al. HIV Clin Trials. 2008;9:164-176. 服药百分比按时服药百分比*QD BID+*在规定间隔3小时内服药。第48周的依从性（根据MEMS Caps） 达到依从性标准的患者（）P .01P .01北京地坛医院 感染中心2009 影响吸毒者抗病毒治疗依从性的因素生活方式不稳定住房、贫困缺乏社会支持对医疗体系的不信任临床医生不能定期地给注射吸毒者提供治疗眼前的成瘾需求大过长期健康需求成瘾相关医学并发症（感染、营养不良）合并感染丙型肝炎OConnor PG, et al. N Engl J Med. 1994;331:450-459. 北京地坛医

38、院 感染中心2009 美国和欧洲当前对抗病毒治疗关怀的建议成功的关键是一开始就选择最优的个体化一线治疗方案 必须熟悉治疗方案和患者特征始终开展基因型筛查，确定是否存在基线耐药性充分关注依从性和耐受性，两者可能会相互关联抗病毒药物的毒副作用及处理北京地坛医院 感染中心2009 抗病毒药物的毒副作用及其处理近期副作用线粒体毒性代谢异常北京地坛医院 感染中心 2009胃肠道副作用几乎所有的抗病毒药物都会发生，最普遍，尤其在治疗早期腹部不适、腹泻、恶心、呕吐，还可发生烧心、腹痛、腹胀、便秘严重的可以影响日常生活，还造成脱水、营养不良、随后体重下降，以及血药浓度下降，出现耐药毒株的危险。通常在治疗4到6

39、周后缓解北京地坛医院 感染中心 2009胃肠道副作用的处理与餐同服，对症药物，恶心持续2个月以上的，应该考虑更换治疗方案燕麦麸片治疗蛋白酶抑制剂相关腹泻有效且廉价钙可缓解蛋白酶抑制剂相关腹泻北京地坛医院 感染中心 2009肝毒性NNRTI通常在治疗的前12周内导致超敏反应NRTI导致肝脂肪变性，通常出现在治疗6个月以上蛋白酶抑制剂在治疗过程的任何阶段都可以发生伴慢性病毒性肝炎患者尤其危险北京地坛医院 感染中心 2009抗病毒治疗后出现肝功能异常肝毒性分级1级（轻度） 2级（中度）3级（重度） 4级（潜在生命危险）ALT/AST（正常值上限的倍数）12.52.5551010TBIL（正常值上限的

40、倍数）11.51.52.52.555北京地坛医院 感染中心 2009抗病毒治疗后出现肝毒性的处理原则肝毒性1或2级查找肝功能损害的原因（如甲乙丙戊肝抗体监测，中草药，是否服用ATV以及其他药物间相互作用）继续保肝治疗，密切监测肝毒性3级查找肝功能损害的原因（如甲乙丙戊肝抗体监测，中草药，是否服用ATV以及其他药物间相互作用）。可以考虑停用抗病毒药物，保肝治疗肝毒性4级停用抗病毒药物，转诊到指定医院进行处理北京地坛医院 感染中心 2009使用NVP注意事项基线CD4细胞计数400的男性患者，以及基线CD4细胞计数250的女性患者，NVP会增加肝毒性的危险，通常出现在治疗的16周以内，因此应避免使

41、用，女性患者，如果使用NVP，建议推迟到CD4细胞计数250再开始治疗。对用利福平治疗艾滋病合并结核病的患者应避免同时使用NVP对过去6个月使用过单剂量NVP进行母婴阻断的妇女，开始新的抗病毒治疗时应避免使用NVP.北京地坛医院 感染中心 2009皮疹许多抗病毒药物可引起皮疹，以非核苷类药物最明显，尤其是NVP。一般发生在治疗的前3 个月。北京地坛医院 感染中心2009 皮疹皮疹程度分级皮疹程度分级(1) 轻度轻度中度斑丘疹中度斑丘疹，瘙痒性皮疹，红斑，干性脱屑，一般位于面部, 躯干和/或四肢末端。 处理：如果在NVP导入期出现因药物造成的轻、中度（1或2级）皮疹，应延长导入期（每日200mg

42、），直到皮疹改善，然后增加到全剂NVP。如果在NVP导入期后出现轻中度（1或2级）皮疹，继续抗病毒治疗并同时用抗组胺药，如氯苯那敏 。(2) 重度皮疹重度皮疹/严重超敏反应严重超敏反应 ：起疱、湿性脱屑、溃疡、严重瘙痒、黏膜受累、S-J综合征、毒性上皮坏死溶解、多形性红斑、坏疽、脱落性皮炎。如果出现，通常是在ARV治疗的最初6-8周内 处理：应停止所有抗病毒治疗药物，并立即转诊给HIV临床专家处理。S-J综合征是NVP毒性的一种严重表现。待皮疹问题解决后开始将NVP替换为含有PI的新的抗病毒治疗方案。北京地坛医院 感染中心2009 NVP的毒副作用及处理主要的毒副作用是皮疹主要的毒副作用是皮疹

43、，发生率约17%，有的甚至报告发生率是34%，严重皮疹的发生率是7%。通常是伴有或不伴有瘙痒的斑丘疹，位于躯干、面部和四肢，多数在服药后的第一个月发生，严重者需停药，甚至需要住院治疗停药指征停药指征：严重的皮疹，皮疹伴有发热、水疱、结膜炎、水肿、关节痛。渗出性多形性红斑（Stevens-Johnson ） 综合症曾有报告其他副作用：发热、恶心、头痛等北京地坛医院 感染中心2009 NVP的毒副作用及处理另一个主要副作用是肝炎，轻重不一当肝功能中到重度损伤时，应停止用药肝功能恢复正常时，可重新用药，如再次发生肝炎时，永不得再次使用北京地坛医院 感染中心2009 患者用NVP治疗一个月北京地坛医院

44、 感染中心2009 北京地坛医院 感染中心2009 Steven-Johnson 综合征北京地坛医院 感染中心 2009肾脏问题替诺福韦：血清肌酐上升，近端肾小管酸中毒，血糖正常尿糖阳性，低磷血症，低血钾，低尿酸，全氨基酸尿以及蛋白尿，发生在治疗数月後，停药后肾功能可恢复茚地那韦：肾结石北京地坛医院 感染中心 2009多发性外周神经病主要是由于导致线粒体损伤的ddI和d4T的毒性表现，通常出现在治疗3个月以后。对于基线CD4+T淋巴细胞计数较低的患者在抗病毒治疗最初几个月内出现周围神经损害，要考虑由潜在的HIV疾病或CMV感染所致临床表现：远端对称分布的感觉运动障碍，治疗数月后逐渐出现其他危险

45、因素：维生素B12缺乏，酗酒，糖尿病，营养不良，或者应用其他神经毒药物对于严重的34级外周神经炎，要停用引起神经炎的药物，同时给与大量的维生素B12或神经生长激素，有条件可以请神经科医师会诊，协助诊治。出现难治性周围神经损害的患者可使用加巴喷丁、苯妥英或卡马西平等药物进行治疗。北京地坛医院 感染中心 2009中枢神经系统毒性头晕、失眠、梦魇，甚至可出现情绪波动，抑郁，人格解体，妄想、思维混乱和自杀倾向，患者诉持续回忆梦境及晨起後不振治疗开始最初几天或几周出现，EFV较常见如果持续超过两到四周，调整EFV的剂量，晚上400mg,早上200mg,这样50%的患者的中枢神经系统毒性可减少，如分次服药

46、后甚至超过6周仍有症状的，应该换掉EFV劳拉西泮可以减少中枢神经系统副作用，氟哌啶醇可用于恐慌发作和梦魇，但以上两种药物禁用于重症患者北京地坛医院 感染中心 2009EFV的注意事项由于致畸作用，EFV在妊娠的前3个月是禁忌，在妊娠中晚期（13周以后），可以应用所有用EFV抗病毒治疗的妇女，必须进行妊娠试验监测，必须采取适当的避孕措施，接受服用EFV对妊娠潜在危险的咨询北京地坛医院 感染中心2009 EFV的毒副作用及处理的毒副作用及处理不良反应：主要的毒付作用是中枢神经毒性，发生率约40%。主要有头晕、失眠等。建议睡前服药。通常用药两周后缓解。其它还有皮疹，发生率为13%，严重皮疹在5%之内

47、。与NVP的皮疹无交叉反应动物试验显示可有先天畸形发生，孕妇应避免使用。北京地坛医院 感染中心2009 北京地坛医院 感染中心 2009血液系统改变HIV本身可以引起血细胞的减少抗病毒药物（尤其是AZT）引起骨髓抑制，通常发生在治疗的前3个月白细胞减少也可以发生于应用茚地那韦、阿巴卡韦或替诺福韦的患者北京地坛医院 感染中心 2009AZT使用注意事项AZT仅用于血色素高于90g/l的患者，对于贫血患者（血色素小于或等于90g/l），或基线中性粒细胞数低于750/mm3的患者，可以选择D4T代替，待上述情况好转后，再尽快换成AZT北京地坛医院 感染中心 2009骨髓抑制的处理前3个月密切监测血象

48、变化严重贫血（血红蛋白7.5g/l,或比基础值减少25%以上），粒细胞减少（中性粒细胞数750/mm3,或比基础值减少50%以上），应考虑停药待血象恢复后考虑重复使用，如再出现血象变化，需永久停药情况严重的病例，需要输血，注射促红素，补充叶酸、铁剂，注射GCSF等北京地坛医院 感染中心 2009出血事件的增加伴有血友病甲或乙的HIV感染者应用蛋白酶抑制剂治疗数周后，其关节内和软组织自发出血情况增加。北京地坛医院 感染中心2009 超敏反应所有NNRTI抗病毒药物,NRTI中的ABC以及蛋白酶抑制剂中的安泼那韦、阿扎那韦、替拉那韦、darunavir都可发生不推荐同时使用ABC和NNRTI临床表

49、现和处理 皮疹, 肝炎, 黏膜炎症发热和不适NNRTI引起的超敏反应经常自限处理：可以用抗组织胺药物北京地坛医院 感染中心2009 线粒体毒性全身症状：进行性体重下降、疲乏、血乳酸升高肌肉：可以发生肌病、肌痛、肌肉消耗、疲乏心脏：可以发生心肌病神经系统：疼痛、感觉消失、反射消失和肌无力肝脏：肝肿大、转氨酶升高胰腺：胰腺炎、血淀粉酶升高脂肪组织：周围脂肪减少北京地坛医院 感染中心2009 乳酸酸中毒发生率 1.3/1000人年，死亡率50%所有的NRTI类药物均会发生各种代谢性酸中毒最为多见的一种类型原因：线粒体毒性 北京地坛医院 感染中心2009 乳酸酸中毒临床表现找不出原因的倦怠感，通常十分

50、严重不舒服(呕吐)和恶心腹部、胃、肝疼痛找不出原因的体重减轻呼吸困难血液循环不良：手脚冰凉皮肤变青突然出现周围神经病变北京地坛医院 感染中心 2009乳酸酸中毒正常休息条件下静脉血浆乳酸浓度约1.0mmol/L,当血浆乳酸浓度达2mmol/L 时为高乳酸血症超过5mmol/L伴有pH18mmol/L,而能排除其他酸中毒(尿毒症、酮症酸中毒、水杨酸中毒等),则提示乳酸性酸中毒。北京地坛医院 感染中心2009 乳酸酸中毒化验检查正常值： 0.41.4mmol/L乳酸浓度大于 5mmol/L时可诊断血气分析中 HCO3- 10mmol/L乳酸/丙酮酸 10时可除外其它酸中毒的原因PH 明显下降AG增

51、大北京地坛医院 感染中心2009 乳酸酸中毒的处理原则l目前尚无满意的治疗方法，最重要的处理措施是立即停止抗病毒治疗；并予以吸氧；补充维生素，包括维生素B1、B2、B6，烟酰胺、辅酶Q10等；给予碳酸氢钠或二氯醋酸纠正酸中毒等措施l有条件者试用不含乳酸钠的透析液进行血液或腹膜透析治疗,可加速乳酸排泄，多用于不能耐受钠过多的老年患者和肾功能不全患者l多在停药后的36个月可纠正l待患者完全恢复后,再重新开始抗病毒治疗,治疗方案可包括加强的PI 类药物(PI 加利托那韦)，和一种NNRTIs药物,还可以包括TDF或ABCl避免危险因素：妊娠、同时使用二甲双胍、酗酒北京地坛医院 感染中心 2009胰腺

52、炎多见于服用d4T或ddI的患者。虽然不常见，但可能出现非常严重的后果，特别是服用ddI+d4T组合的患者。对于出现严重上腹痛、恶心和呕吐的患者，需检查淀粉酶。但应注意当出现急性胰腺炎时，血清淀粉酶水平一般在正常范围内。如果有疑似胰腺炎，应将患者转诊到专家组成员进行评估。可以使用腹部超声波扫描或CT、MRI进行放射性检查，确定肿胀、变大的胰腺。如果确诊胰腺炎，所有抗病毒药物应立即停止（不可逐渐减量）。当患者临床恢复并且淀粉酶下降后，考虑恢复采用NRTIs的ART，但不要再使用ddI或d4T。北京地坛医院 感染中心2009 代谢异常成分的变化：中心脂肪堆积/肥胖 周围脂肪萎缩/脂肪消耗高脂血症胰

53、岛素抵抗/2型糖尿病北京地坛医院 感染中心2009 脂肪萎缩包括面部的、腿的、臀部的、上肢的脂肪萎缩。静脉显露，呈假性恶液质脂肪萎缩主要见于应用NRTIs、特别是d4T的患者。AZT或ddI引起脂肪萎缩的概率要小一些。其机理可能为药物抑制了线粒体多聚酶，导致线粒体DNA耗竭。发生脂肪萎缩的危险因素包括应用胸腺嘧啶类核苷类似物（如d4T、AZT等）、CD4+T淋巴细胞最低值小于200/mm3 和老年人。北京地坛医院 感染中心2009 北京地坛医院 感染中心2009 脂肪萎缩北京地坛医院 感染中心2009 Lipodystrophie10Lipoatrophy 北京地坛医院 感染中心2009 脂肪

54、堆积-肥胖腹内脂肪堆积、颈背部的脂肪堆积（水牛背）、乳房增大脂肪堆积多见于应用包含蛋白酶抑制剂的抗病毒治疗的患者，但其发病机理不明，没有接受过蛋白酶抑制剂治疗的HIV/AIDS患者也可出现脂肪沉积。脂肪沉积有时候也可以不伴有高血脂。发生脂肪堆积的危险因素包括肥胖、基线CD4+T淋巴细胞计数低的患者或者老年人北京地坛医院 感染中心2009 脂肪堆积北京地毯医院 感染中心2009 Lipohypertrophie mammaire et abdominaleLipohypertrophie mammaire et abdominale 11高脂血症甘油三酯，极低密度脂蛋白，低密度脂蛋白的升高常见于

55、蛋白酶抑制剂（ATV除外），D4T北京地坛医院 感染中心 2009胰岛素抵抗/糖尿病常见于蛋白酶抑制剂尤其是茚地那韦,糖尿病家族史者发病率高监测服药前血糖,3个月后测一次血糖,然后每36个月一次 北京地坛医院 感染中心 2009北京地坛医院 感染中心 2009诊断和监测典型的身体组成的变化化验的指标： CT检查 血脂、血糖及尿液分析 其他测量指标北京地坛医院 感染中心 2009发生脂肪代谢异常的危险因素年龄大于40岁PI类药物应用的时间和种类 ritonavir的发生率更高核苷类药物应用的时间和种类d4T更容易发生晚期的病人 北京地坛医院 感染中心2009 处理代谢综合征显著增加发生心脑血管疾

56、病的风险但是目前对脂肪代谢异常还没有理想的治疗方法低脂饮食和有氧运动可以改善脂肪堆积，但会加重脂肪萎缩。生长激素、生长激素释放激素、噻唑烷二酮类药物、睾酮等曾用于治疗脂肪堆积，但并没有得出公认的结果。初步研究表明二甲双胍可以改善胰岛素敏感性、减少腹腔内脂肪，整形手术也可以用来治疗脂肪堆积和脂肪萎缩。用NNRTIs 替换PI 可能会对脂肪堆积有部分疗效，用TDF 或ABC 替换d4T 会逐渐改善脂肪萎缩。也有研究表明用AZT替换d4T也会改善脂肪萎缩，但只有小于40%的患者有效。高脂血症的治疗服药前监测空腹血脂水平，每36个月监测一次，然后每年查一次在HAART过程中小心使用阿伐他汀、氟伐他汀和

57、帕伐他汀。洛伐他汀和辛伐他汀因与PI类药物可能有相互作用，应避免使用纤维酸类似物如吉非贝齐或非诺贝特对降低甘油三酯非常有效，可降低50%，在严重高甘油三酯血症患者（1000mg/dl)中可考虑应用北京地坛医院 感染中心 2009胰岛素抵抗/糖尿病的处理饮食和运动,必要时口服二甲双胍或罗格列酮(与蛋白酶抑制剂无相互作用)必要时注射胰岛素可更换治疗方案为NNRTI北京地坛医院 感染中心 2009北京地坛医院 感染中心2009 无血管性坏死多见于多见于PI类药物类药物血供较差组织骨坏死（0.3%-1.3%），股骨头坏死最为常见，如果首次出现臀部疼痛都应该密切监测，出现中度骨或关节疼痛的患者应尽早行核

58、磁检查，早期诊断和治疗可缓解患者疼痛，避免活动障碍和外科手术。高危因素酗酒、高脂血症、应用类固醇激素 、凝血速度过快骨量减少/骨质疏松多见于PI类药物骨密度降低,介于-1至-2.5SD值示骨量减少,-2.5SD值以上为骨质疏松骨量减少和骨质疏松常常没有症状,骨质疏松主要发生于椎骨,手臂及髋部次之北京地坛医院 感染中心 2009北京地坛医院 感染中心2009 小结l目前我国推荐的对于初治成年人患者的一线抗病毒方案为AZT/D4T+3TC+NVP/EFVlAZT的主要毒副作用是骨髓抑制作用，需每月监测血常规，若中性粒细胞 750/mm3 ，血色素7.5g/dL换药lddI 、d4T的主要毒副作用是

59、外周神经炎，胰腺炎，需定期监测淀粉酶，若淀粉酶超过正常1.52倍时，停药；若发生严重的外周神经炎，停药。ddI需空腹服用。lEFV的主要毒副作用是中枢神经毒性与皮疹，需睡前服用北京地坛医院 感染中心2009 小结lNVP的主要毒副作用是皮疹与肝炎，需连续14天服用200毫克/天后改为400毫克/天，分两次服用，注意监测肝功与皮疹l佳息患的主要毒副作用是消化道反应，药疹，肾结石，肝功的损伤，脂肪异常分布等，需在原入量基础上饮用1500毫升水 ，预防肾结石发生北京地坛医院 感染中心2009 药物不良反应时的换药方案药物主要不良反应可更换的药物 AZT骨髓抑制 、严重胃肠道反应 d4T d4T外周神经炎、胰腺炎 AZT脂肪消失或脂肪重新分布 AZT/ABC/TDF NVP严重的肝损害 EFV或LPV/RTV重症（非致命性的皮疹）致命性皮疹（高敏反应） EFV中枢神经系统毒性 NVP北京地坛医院 感染中心2009 谢谢