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1、晚期胃癌的靶向治疗进展靶向药物为晚期胃癌患者带来新的希望1.Murad A.M, etal. Cancer 1993; 72:3741. 2.Vanhoefer U, etal.JClinOncol 2000; 18:26482657. 3.Ajani JA, etal. ASCO Gastrointestinal Cancers Symposium 2009; Abstract 8. 4.Van Cutsem E, etal.JClinOncol 2006; 24:49914997. 5 .Dank M, etal.AnnOncol 2008; 19:14501457. 6. Cunning
2、ham D, etal.N.Engl.JMed 2008; 358:3646. 7. Kang Y.K, etal.AnnOncol 2009; 20:666673. 8. Van Cutsem E, etal.JClinOncol 2009; 27:Abstract 4509. 9. Fuchs CS, et al. Lancet. 2014 Jan 4;383(9911):31-9. 10. ASCO 2014.Abstract #4003.曲妥珠单抗 X/FC*(8)EOX (6)XP (7)ECX (6)ECF (6)DCF (4)EOF (6)IF (5)CF (4)FAMTX (2
3、)BSC (1)C+S1 (3)HER2IHC2+/FISH+和IHC3+雷莫卢单抗 (9)阿帕替尼 (10)一线二线二线后细胞毒药物治疗进入平台期靶向治疗已进入临床研究的胃癌靶向药物 HER2： 曲妥珠单抗，帕妥珠单抗， TDM-1, 拉帕替尼，抗血管生成 VEGFVEGFR：贝伐珠单抗，ramcizumab, 阿帕替尼EGFR ：西妥昔单抗，帕尼单抗mTOR：依维莫司C-Met ：rilotumumab, onartumumab，AMG337PARP : olaparibFGFR: dovotinibPD-1/PDL-1: pembrolizumab已完成的晚期胃癌靶向治疗：III期研究靶
4、点药物研究人群n试验设计主要终点研究结果HER2单抗曲妥珠单抗ToGAHER2+晚期GC一线584X/F+PHerceptinOS成功HER2TKI拉帕替尼LOGiCHER2+晚期GC545XELOXLapatinibOS失败TYTANHER2+转移性GC二线261PaclitaxelLapatinibOS失败EGFR西妥昔单抗EXPAND晚期GC一线904XPCetuximabPFS失败帕尼单抗REAL3晚期GC553EOXpanitumumabOS失败mTOR依维莫司GRANITE-1晚期GC一线后648BSCEverolimusOS失败C-METRilotumumabRILOMET-1晚
5、期GC一线610ECXRilotumumabOS失败OnartuzumabMetGastricHER2-MET+晚期GC800mFOLFOX6OnartuzumabOS失败VEGF贝伐珠单抗AVAGAST晚期GC一线774XPAvastinOS失败VEGFRRamucirumabRAINBOW晚期GC一线后665PaclitaxelRamucirumabOS成功REGARD355安慰剂 vs RamucirumabOS成功阿帕替尼NCT01512745晚期GC二线后270安慰剂 vs 阿帕替尼OS成功VEGFRPDGFRRAF瑞戈非尼INTEGRATE（II期）晚期GC一二线后152BSC+瑞
6、戈非尼 vs BSC+安慰剂PFS成功www.clinicaltrials.gov 胃癌靶向治疗的现状胃癌靶向治疗的现状迄今，抗HR-2治疗最为成功抗血管生成治疗稳坐二三线，无缘一线治疗C-met抑制剂： 单抗：失败告终 TKI: 一枝独秀？新颖的免疫靶向治疗：希望之星EGFR抑制剂:全军覆没其他的靶点有待探索：parp酶抑制剂，FGFR抑制剂，ToGA研究：曲妥珠单抗HER2-阳性*晚期胃癌患者 (n=584)5-FU 或 卡培他滨a + 顺铂(n=290)Ra由研究者的判别来选择；GEJ, 胃食管连接部*通过中心实验室检测IHC(3+)和/或FISH(+)5-FU 或 卡培他滨a + 顺铂
7、+曲妥珠单抗(n=294)l分层因素局部晚期 vs 转移性 胃癌 vs 胃食管结合部癌可测量 vs 不可测量ECOG 评分 0-1 vs 2卡培他滨 vs 5-FU全球、多中心、随机、开放III期临床研究 Bang YJ,etal.Lancet2010;376:687697 3803 位患者接受筛选1 810 HER2-阳性* (22.1%)l卡培他滨1000mg/m2bidd1-14q3wx6l5-FU800mg/m2/day持续静脉滴注d1-5q3wx6l顺铂80mg/m2q3wx6l曲妥珠单抗起始剂量8mg/kg，之后6mg/kgq3w直至进展ToGA：提高肿瘤缓解率12.8%2.4%3
8、2.1%34.5%意向治疗人群（ITT）总缓解率(ORR)=完全缓解率(CR)+部分缓解率(PR)p=0.0599p=0.0145F+C +曲妥珠单抗F+Cp=0.0017患者 (%)CRPRORR12.8%6050403020100P=0.0599P=0.0145P=0.0017 Bang YJ,etal.Lancet2010;376:687697 47.3%41.8%5.4%1131.00.80.60.40.20.0363432302826242220181614121086420时间 (月)11.816.0FC + T FC事件120136HR0.6595%CI0.51,0.83中位OS
9、16.011.8事件0.10.30.50.70.940531242011170 141142 1121229610075845365395128100039202813处于风险的患者数Bang YJ,etal.Lancet2010;376:687697 在IHC2+/FISH+或者IHC3+患者中的OS 胃癌抗胃癌抗HER-2HER-2治疗：延续佳话治疗：延续佳话辅助治疗 新辅助治疗：提高病理CR率抗HER-2治疗的扩展：新药新希望 帕妥珠单抗 TDM-1曲妥珠单抗耐药的后续治疗 阿法替尼：一缕曙光 基因分型指导精准化治疗 抗抗HER-2HER-2治疗应用于胃癌的新辅助化疗：治疗应用于胃癌的新
10、辅助化疗：IIII期研究期研究研究名称人群n方案病理CR率()病理缓解率()HER-FLOTHER2+ ，胃或胃食管结合部cT2-4和/或N+,M057Her-FLOT：多西他赛，5FU, 奥沙利铂，曲妥珠单抗 21.146.1NEOHXHER2+GC/EGJ腺癌T1-2N+M0或T3-4NxM036XELOX+曲妥珠单抗 8NAASCOGeneralpostersession,Abs4073.2015ASCO-GI,GeneralPosterSession,107全球正在开展的抗全球正在开展的抗HER-2HER-2新辅助辅助治疗研究新辅助辅助治疗研究帕妥珠单抗帕妥珠单抗vsvs 曲妥珠单抗曲
11、妥珠单抗抑制不依赖配体的HER2信号传导抑制HER2ECD脱落激活ADCC抑制配体依赖的HER2信号传导抑制HER2异源二聚化激活ADCCHubbardSRCancerCell2005;MolinaMAetal.CancerRes2001;JunttilaTTetal.CancerCell2009;ScheuerWetal.CancerRes2009;FranklinMCetal.CancerCell2004;AgusDBetal.CancerCell2002帕妥珠单抗帕妥珠单抗曲妥珠单抗曲妥珠单抗二聚化域二聚化域 曲妥珠单抗曲妥珠单抗-HER2复合物复合物帕妥珠单抗帕妥珠单抗-HER2复合物
12、复合物Trastuzumab emtansine (T-DM1)：曲妥珠单抗实现DM1肿瘤靶向给药， DM1是通过抑制微管聚合导致细胞死亡的一种高效细胞毒类药物人源化单抗人源化单抗 曲妥珠单抗曲妥珠单抗HER2 高效细胞毒试剂高效细胞毒试剂(微管蛋白失稳剂) 细胞毒类药物细胞毒类药物: DM1系统稳定性系统稳定性硫醚连接体硫醚连接体: SMCC T-DM1HER+转移性转移性GEJ/GC患者患者(n=780)*帕妥珠单抗帕妥珠单抗840mg*+曲妥珠单抗曲妥珠单抗+FP/CP (n=390)安慰剂安慰剂+曲妥珠单抗曲妥珠单抗+FP/CP(n=390)RPD或无法或无法耐受的毒性耐受的毒性1:1
13、l分层： 地区 (日本 vs. 北美/西欧/澳大利亚 vs. 亚洲(除日本外) vs. 南美/东欧) 既往胃切除术 HER2 阳性 (IHC 3+ vs. IHC2+/ISH+)JACOB全球III期研究：帕妥珠单抗联合曲妥珠单抗主要终点：OS次要终点：PFS、ORR、DOR、CBR、安全性、帕妥珠单抗药代动力学和PROTabernero J, et al. 2013 ASCO Abstract TPS4150.Ongoing!* 方案选择基于药代动力学、有效性和安全性*阶段1 (阶段 2) 患者由作出方案选择决定之前（之后）招募的全部患者组成22随机化:阶段 1: 3组; 2:2:1比例阶段
14、 2: 2组; 2:1比例 阶段 1*100患者方案选择药代动力学分析T-DM13.6 mg/kg q3 wkT-DM12.4 mg/kg/wkChemotherapy (Physicians Choice)Paclitaxel 80 mg/m2/wk orDocetaxel 75 mg/m2 q3 wkFPIn=40n=40n=20方案选择药代动力学分析X最初100例患者随访过程中额外增加的T-DM13.6 mg/kg q3 wkT-DM12.4 mg/kg/wkChemotherapy (Physicians Choice)Paclitaxel 80 mg/m2/wk orDocetaxe
15、l 75 mg/m2 q3 wkn=30n=30n=15化疗化疗 ( (研究者选择研究者选择) )紫杉醇紫杉醇 80 mg/m 80 mg/m2 2/wk /wk 或或多西他赛多西他赛 75 mg/m 75 mg/m2 2 q3 wk q3 wk阶段 2*最终数据T-DM1选定的方案选定的方案*1LPIn=158n=79总样本量 n=412选定T-DM1组: 228对照组: 114 未选定T-DM1组: 70 T-DM1治疗胃癌: GATSBY III期试验二线治疗二线治疗HER2+HER2+晚期胃癌晚期胃癌既往接受过化疗既往接受过化疗 既往接受过既往接受过抗抗HER2HER2治疗治疗PS 0
16、-1PS 0-1总数总数n=412n=412( (阶段阶段 1 + 2) 1 + 2)12Ongoing!背景：阿法替尼是强效的EGFR,HER-2,HER-4的不可逆阻断剂 被批准用于晚EGFR基因突变的期非小细胞肺癌 研究目的1：阿法替尼治疗曲妥珠单抗难治性的HER2转移 性食管胃癌的反应率目标目的2：通过基因组和蛋白质组学技术明确曲妥珠单抗 耐药的机制2015ASCO-GI,GeneralPosterSession,59阿法替尼治疗曲妥珠单抗难治性的HER2转移性食管胃腺癌II期研究研究设计研究设计入组标准曲妥珠单抗治疗进展时HER2（IHC 3或 FISH ）；阿法替尼治疗前后需获取活
17、检标本，用于蛋白质组学、二代测序（NGS） 和建立异种移植瘤（PDX）；89Zr-曲妥珠单抗 PET成像技术用于基线期和治疗后活检时。2015ASCO-GI,GeneralPosterSession,59队列2：阿法替尼30 mg + 曲妥珠单抗 IV队列1：阿法替尼40 mg/d曲妥珠单抗治疗前组织存档活检活检IV期曲妥珠单抗治疗后PDHER2+ EGCT89Zr-PET89Zr-PET每8周化疗下一代测序IHC RNA序列蛋白组学018周PDX 疗效结果疗效结果队列N21最佳疗效队列1： A 40192 PRs,6 SD, 11 PD队列2：A30T21 SD, 1 PD肿瘤变化瀑布图20
18、15ASCO-GI,GeneralPosterSession,5920016012080400-40-80-120肿瘤大小相对于基线的最大百分比变化患者指数按相对于基线最大变化分类 N=21数字表示使用阿法替尼治疗月份*目前试验中患者阿发替尼中位治疗时间：5.1（1.713）PRPR患者的患者的CTCT和肿瘤和肿瘤NGSNGS分析结果分析结果 casecase 1 12015ASCO-GI,GeneralPosterSession,59EGFRHER-2扩增肿瘤NGS分析基线8周阿法替尼治疗后阿法替尼治疗前和治疗8周后的患者CT基因蛋白MAGI2p.L114VPTPRSp.V276MRUNX1
19、p.R174*CARD11p.P567TERBB3p.V104MSETD2p.A1608SKITp.W907RMYCp.R83WPTPRDp.V728GROR2p.V778MDIS3p.S458ITP53p.R175HSDHBp.M103LALKp.L1162QFAT4p.Q4475PFBXW7p.V474GFAT1p.E3880AROS1p.A1750_spliceMLL3p.Y516*RETp.Y952*MLL2p.Q2170HMLL2p.E622*GLI1p.G526VINSRp.P846S曲妥珠单抗治疗前或治疗后均异常的基因曲妥珠单抗耐药继发的基因异常PRPR患者的患者的CTCT和肿瘤
20、和肿瘤NGSNGS分析结果分析结果casecase 2 22015ASCO-GI,GeneralPosterSession,59基线8周阿法替尼治疗后扩增肿瘤NGS分析基因蛋白p53p-L798R突变EGFRHER2阿法替尼治疗前和治疗8周后的患者CT 结结 论论阿法替尼治疗曲妥珠单抗难治性的HER2转移性食管胃癌显示了一定的临床疗效。HER2基因在曲妥珠单抗耐药且阿法替尼有效的肿瘤中依旧高水平扩增；EGFR基因扩增可能与阿法替尼疗效相关。阐明曲妥珠单抗耐药机制，有助于引导耐药治疗2015ASCO-GI,GeneralPosterSession,59 胃癌靶向治疗的现状胃癌靶向治疗的现状迄今，
21、抗HR-2治疗最为成功抗血管生成治疗稳坐二三线，无缘一线治疗C-met抑制剂： 单抗：失败告终 TKI: 一枝独秀？新颖的免疫靶向治疗：希望之星EGFR抑制剂:全军覆没其他的靶点有待探索：parp酶抑制剂，FGFR抑制剂，作用于VEGF/VEGFR通路靶点的药物Apatinib23AVAGASTAVAGAST研究：贝伐珠单抗一线失守研究：贝伐珠单抗一线失守Ohtsu A, et al. J Clin Oncol. 2011;30:3968-3976. 卡培他滨*/顺铂 (XP)+安慰剂 q3w卡培他滨*/顺铂 (XP)+贝伐单抗 q3wR局部进展或转移的胃癌患者(n=774)主要研究终点：OS
22、分层因素：地理区域氟尿嘧啶药物使用疾病状态*若卡培他滨禁忌，可改用5-FU卡培他滨1000mg/m2bid,d1-14,q21d,使用至PD顺铂80mg/m2d1,顺铂最多使用6周贝伐单抗7.5mg/kgd1,使用至PD全球多中心、随机、双盲、安慰剂对照III期研究AVAGASTAVAGAST：未达到主要研究终点：未达到主要研究终点OSOS亚组分析(计划的):美洲欧洲亚洲获益PFS(6.7vs5.3mos;HR:0.80;95%CI:0.68-0.93;P=0.004)ORR(46.0%vs37.4%;P=0.03) 贝伐单抗:有疗效,但地域之间有差异肿瘤活检?生物标志物?国际, III期,
23、进展期胃癌, 一线 (n = 774)； 顺铂-卡培他滨 (or FU) + 贝伐单抗 or 安慰剂Ohtsu A, et al. J Clin Oncol. 2011;30:3968-3976. 1.00.90.80.70.60.50.40.30.20.10生存率03691215212418之研究开始时间（月）10.112.1HR: 0.8795% CI: 0.73-1.03 P = 0.1002FP+ placeboFP+ bevacizumab34335527129120423214617898104545000RamucirumabRamucirumab：二线取胜：二线取胜REGARD
24、研究1：多中心、随机、双盲、安慰剂对照III期研究 RAM (n=238)RAM (8 mg/kg IV)+BSC安慰剂 (n=117)安慰剂+BSCR经一线含铂类和/或氟嘧啶化 疗后进展的,转移性胃或胃食 管交界腺癌 N=355q2w，直至疾病进展、出现无法接受的毒性或死亡主要终点：OS次要终点：PFS，12周PFS率，ORR和安全性RAINBOW研究2：全球、随机、双盲、III期研究筛查安慰剂 d1&15+紫杉醇80mg/m2 d1,8,15 (n=335)RAM 8mg/kg d1&15+紫杉醇80mg/m2 d1,8,15;q28d (n=330)R治疗直至PD或不可耐受的毒性生存与安
25、全性随访主要终点：OS1. Fuchs CS, et al. 2013 ASCO GI Abstract LBA5. 2. Wilke H, et al. 2014 ASCO-GI Abstract LBA7.REGARDREGARD：延长主要研究终点：延长主要研究终点OSOS0123456789 10 11 1213 141516 17 18 19 2026 27 280.00.20.40.60.81.0总生存率HR (95% CI) =0.776 (0.603,0.998)P值 (分层) =0.0473Ramucirumab安慰剂患者/事件中位 (月) (95% CI)6个月OS12个月
26、OS238 / 1975.2 (4.4,5.7)42%18%117 / 993.8 (2.8,4.7)32%11%时间 (月)Ramucirumab (n=238)安慰剂 (n=117)Fuchs CS, et al. 2013 ASCO GI Abstract LBA5.RAINBOW RAINBOW ：延长主要研究终点：延长主要研究终点OSOSWilke H, et al. 2014 ASCO-GI Abstract LBA7.048121628240.00.20.40.60.81.020OSRAM+PTXn=330mOS=9.63个月PBO+PTXn=335mOS=7.36个月mOS=2
27、.3月HR=0.80795%CI:0.678-0.962分层Log-rankP=0.0169时间(月)晚期胃癌二线治疗，OS延长近2个月，达到主要研究终点RAM联合PTX组可以看到持续的生存获益Ramucirumab是一种对胃癌和胃食管结合部癌一线治疗失败后的有效新药28天为一个周期，持续治疗直至出现疾病进展或毒性反应不可难受主要终点：总生存期（OS）次要终点：无进展生存期（PFS）、客观缓解率（ORR）、疾病控制率（DCR）、生活质量评分（QoL）阿帕替尼阿帕替尼：IIIIII期研究期研究ASCO 2014.Abstract #4003随机、双盲、安慰剂对照III期研究(N=273)(n=9
28、2)A：阿帕替尼850mgPOQD主要入选标准二线治疗失败晚期胃癌患者B：安慰剂模拟片POQD(n=181)疾病进展或符合终止标准随访至死亡80%死亡事件进行统计分析R阿帕替尼延长阿帕替尼延长主要研究终点主要研究终点OSOS阿帕替尼组的mOS较安慰剂组延长1.8个月FAS：全分析方案集分组例数mOS(95%CI)月P值HR(95%CI)阿帕替尼组1766.5(4.8-7.6)0.01490.709(0.537-0.937)对照组914.7(3.6-5.4)ASCO 2014.Abstract #4003阿帕替尼组的mOS较安慰剂组延长2.6个月PPS：符合方案集分组例数mOS(95%CI)月P
29、值HR(95%CI)阿帕替尼组1367.6(6.3-8.5)0.00270.616(0.447-0.849)对照组715.0(4.3-5.9)阿帕替尼延长阿帕替尼延长次要研究终点次要研究终点PFSPFS阿帕替尼组的mPFS较安慰剂组延长0.8个月FAS：全分析方案集分组例数mPFS(95%CI)月P值HR(95%CI)阿帕替尼组1762.6(2.0-2.9)0.00010.444(0.331-0.595)对照组911.8(1.4-1.9)ASCO 2014.Abstract #4003阿帕替尼组的mPFS较安慰剂组延长0.9个月PPS：符合方案集分组例数MPFS(95%CI)月P值HR(95%
30、CI)阿帕替尼组1362.8(2.1-3.3)0.00010.455(0.332-0.624)对照组711.9(1.1-1.7)阿帕替尼有效控制肿瘤进展阿帕替尼有效控制肿瘤进展*客观缓解率（ORR）:包括CR和PR的病例*疾病控制率（DCR）:包括CR、PR和SD的病例疗效指标阿帕替尼组安慰剂组P值中心研究者评价ORR*2.84%0.00%0.1695DCR*42.05%8.79%0.0001独立影像学评价委员会评价ORR*1.70%0.00%0.5532DCR*31.82%10.99%0.0002ASCO 2014.Abstract #4003INTEGRATEINTEGRATE研究：瑞戈菲
31、尼能否最终出线？研究：瑞戈菲尼能否最终出线？全球、多中心、随机、双盲、安慰剂对照的II期临床研究1分层因素一线 VS 二线地理区域1 包括澳大利亚、新西兰、加拿大及韩国中心一、二线治疗失败的晚期胃食管癌（N=152）瑞戈菲尼160mg(4#*40mg/片) po. QD, d1-21,q28d+BSC（N=100）安慰剂4#po. QD, d1-21,q28d+BSC（N=52）2:1R瑞戈菲尼研究者决定后续治疗PDNick Pavlakis, et al. 2015 ASCO GI Abs 9主要研究终点：PFS次要研究终点：OTR(肿瘤总缓解率),2个月时的临床获益,OS,根据VEGF-A
32、水平的PFS,安全性,生活质量目的观察瑞戈菲尼在胃癌中的有效性和安全性，以期作为后续III期临床研究的依据疾病控制情况疾病控制情况疾病控制瑞格菲尼N=97安慰剂N=50最佳缓解（已确认）CR0（0%）0（0%）PR3(3%)1(2%)SD39(40%)7(14%)2个月时临床获益*N%44(45%)9(18%)95%CI35%-56%9%-31%*第10周前无进展证据（或非方案的抗癌治疗），且不早于第6周、根据RECIST标准评估为CR、PR或SD预先设定的PFS参考值过于乐观（H0）因此进行更大的分析直接两组比较2015 ASCO Oral Abstract Session, Abs 400
33、3.INTEGRATEINTEGRATE：延长主要研究终点：延长主要研究终点PFSPFS中位PFS(瑞戈非尼组 vs 安慰剂组)HR：0.40(95%CI：0.28-0.59，P0.0001)PBO 5014431100REG97604024117651.000.750.500.250.0006121824303642REGPBD周Nick Pavlakis, et al. 2015 ASCO GI Abs 9N=147INTEGRATEINTEGRATE：未显著延长次要研究终点：未显著延长次要研究终点OSOS中位OS(瑞戈非尼组 vs 安慰剂组)HR：0.74 (95%CI：0.51-1.0
34、8，P=0.11)PBO 50393227151185REG97877357442722171.000.750.500.250.0006121824303642周REGPBDN=147Nick Pavlakis, et al. 2015 ASCO GI Abs 9 胃癌靶向治疗的现状胃癌靶向治疗的现状迄今，抗HR-2治疗最为成功抗血管生成治疗稳坐二三线，无缘一线治疗C-met抑制剂： 单抗：失败告终 TKI: 一枝独秀？新颖的免疫靶向治疗：希望之星EGFR抑制剂:全军覆没其他的靶点有待探索：parp酶抑制剂，FGFR抑制剂， MET与HGF受体活化二聚化下游信号转导内吞与降解配体结合域MET
35、locus is mapped on chromosome 7q21-31 HGF主要由间充质细胞分泌，旁分泌、自分泌 AnnTranslMed2015;3(6):82 METMET通路基本原理通路基本原理NatureReviewsCancer12,89103(2012)细胞生存凋亡抑制增殖转移 粘附侵袭浸润MET当与其配体HGF结合后，M二聚化，导致生长、迁移和存活信号的产生。MET在许多肿瘤中都存在扩增、突变与过表达MET通路也与贝伐珠单抗治疗CRC以及EGFR抑制剂的耐药相关胃癌MET阳性率PLoS ONE 8(11): e79137.METIHC阳性率：2682亚洲近年IHC2/3+结
36、果：2040METISH阳性率：210MET蛋白阳性和基因扩增不是线性关系过表达与扩增存在较高的相关性MET过表达为胃癌的预后不良因素PLoS ONE 8(11): e79137.NatureReviewsClinicalOncology2012;9:314-26MET靶向药物一览RILOMET-1RILOMET-1研究：研究：RilotumumabRilotumumab未达到主要研究终点未达到主要研究终点PFSPFS在MET阴性亚组中， PFS的HR为0.99(95%CI 0.59-1.68)*IHC以50%为截点中位PFS5.95vs6.8分层HR 1.38(95%)Cl 0.60-3.2
37、0P=0.4514安慰剂+mFOLFOX6 (n=19)Onartuzumab+mFOLFOX6 (n=16)8010060402000246810121416时间(月)PFS (%)中位PFS6.77vs6.97分层HR 1.06(95%)Cl 0.71-1.63P=0.71498010060402000246810121416时间(月)PFS (%)安慰剂+mFOLFOX6 (n=61)Onartuzumab+mFOLFOX6 (n=52)ITT人群MET-阳性人群*Manish A. Shah, et al. 2015 ASCO GI Abs 2MET蛋白表达与疗效无关2015ASCOO
38、ralAbstractSession,Abs4000.0.010.110100143/3741/3944/311.531.280.841.32P值HR事件R/PcMET表达低MET组(25-45%)中MET组(45-10%的细胞中15MET拷贝剩余细胞平均MET拷贝数量5拷贝剩余细胞共计支持：rilotumumab安慰剂事件HRp因素HR：rilotumumabvs安慰剂0.010.111010010/51.790 0.302141/139 1.354 0.0126/25.034 0.150145/142 1.229 0.02011/112.781 0.032140/133 1.295 0.0
39、34151/144 1.343 0.012PFS支持：rilotumumab安慰剂事件HRp因素HR：rilotumumabvs安慰剂MET扩增MET扩增MET未扩增MET拷贝发生率在10%的细胞中15MET拷贝剩余细胞平均MET拷贝数量5拷贝剩余细胞共计FISH检测MET基因扩增（RUO MET/CEN-7 IQFISH PROBE MIX ASSAY(Dako)）血浆总HGF分析正在进行之中Onartuzumab治疗晚期胃食管癌：无生存获益ITT人群人群MET 2+/ 3+人群：有获益趋势，但统计学不显著人群：有获益趋势，但统计学不显著020406080100036912151811.01
40、1.3OS (%)时间时间(月月)0204060801000369126.76.8PFS (%)时间时间(月月)0204060801000369125.76.9PFS (%)时间时间(月月)100OS (%)0204060800369129.711.0时间时间(月月)P+mFOLFOX6(N=109)中位中位9.7个月个月O+mFOLFOX6(N=105)中位中位11.0个月个月HR(95%CI):0.64(0.40,1.03)P=0.062P+mFOLFOX6(N=283)中位中位6.8个月个月O+mFOLFOX6(N=279)中位中位6.7个月个月HR(95%CI):0.90(0.71,1
41、.16)P=0.429P+mFOLFOX6(N=109)中位中位5.7个月个月O+mFOLFOX6(N=105)中位中位6.9个月个月HR(95%CI):0.79(0.54,1.15)P=0.223P+mFOLFOX6(N=283)中位中位11.3个月个月O+mFOLFOX6(N=279)中位中位11.0个月个月HR(95%CI):0.82(0.59,1.15)P=0.24 METGastric与RILOMET-1的比较MetGastricRILOMET-1人群MET+/HER2-metastaticGECMET+/HER2-locallyadvancedormetastaticGEC化疗方案
42、FOLFOXECX样本量562609种族60白人，30亚洲人95白人，5南美人MET+IHC定义50%oftumorcellspositiveforMET(弱、中、强染色)25%oftumorcellspositiveforMETMETIHCantibodySP44(Ventana)MET-4(Dako)ORR（试验/对照）46.1%/40.6%30%/39.2%PFS6.7/6.8月5.7/5.7月OS11/11.39.6/11.5月Met阳性分析MET2/3+HR0.64P=0.062IHC及FISH+各亚组均无获益口服高选择性MET抑制剂AMG337的I期研究Eunice L Kwak,
43、etal.2015ASCOGI,Poster,abs1最佳肿瘤应答aMET扩增。bMET过度表达。E1:MET扩增GEJ/胃/食管癌患者中的剂量扩大。E3:其他MET扩增肿瘤类型患者的剂量扩大。数据截点：2014年7月23日。AMG 337 100mg QDAMG 337 300mg QD E1AMG 337 300mg QDAMG 337 200mg QDAMG 337 200mg BIDAMG 337 300mg QD E3AMG 337 150mg QDAMG 337 50mg QDAMG 337 25mg QDAMG 337 150mg BIDAMG 337 100mg BIDAMG
44、337 400mg QD806040200-20-40-60-80aaa aaaaa aaaabbPR(按照RECIST1.1)百分比变化(%)-10084个病人中有62个的肿瘤缓解数据可用RECIST1.1标准评价肿瘤缩小者肿瘤缩小者7例为例为MET扩增，仅两例为扩增，仅两例为MET过表达过表达MET扩增的GEJ/胃/食管癌患者的缓解情况Eunice L Kwak,etal.2015ASCOGI,Poster,abs113个MET扩增的GEJ/胃/食管癌患者按计划治疗，ORR8/13(62%)-100-80-60-40-20020406080PR(按照RECIST1.1)%自基线的直径总和治
45、疗终止积极接受治疗a当地阅片的截止时间为2014年12月8日。b当地阅片的截止时间为2014年9月10日。对于其他患者，中心阅片的截止时间为2014年9月18日。一例未显示有非靶病灶的患者出现临床疾病进展。至缓解时间4周9周4周4周4周4周4周4周治疗时间17周17周+9周29周25周+96周+21周+155周一例63岁男性MET扩增的GEJ患者的治疗反应Eunice L Kwak,etal.2015ASCOGI,Poster,abs1剂量RECIST 缓解既往治疗TTP既往治疗200mgCRFOLFOX9周0-20-20-60-80-100059 17 25 33 41 49 57 6589
46、 9773 81105PRCRCT%自基线的直径总和%自基线的直径总和治疗周数*第155周时，患者仍在接受治疗，但是更近期的CT中心阅片尚不可用Met 与其他细胞信号分子之间的交互关系MET亦能与Plexin, integrin, CD44等分子互动 抗HGF抗体无效的可能原因Trends in Cell Biology Vol.19 No.10Crosstalk pathways: lWnt (metastasis, EMT, CSC)lHer2/Her3 (recurrence, poor prognosis)lEGFR (西妥昔单抗)lIGFR (metastasis, angiogen
47、esis)lVEGFR (angiogenesis)lTGF-beta (metastasis)Crosstalk between MET and other signaling pathways NatureReviewsCancer12,89103(2012)为何单抗失败，TKI初步结果获益历史回顾单抗TKI胃癌抗HER2曲妥珠单抗成功拉帕替尼失败抗VEGF贝伐珠单抗无显著生存获益瑞戈菲尼阿帕替尼成功亚洲人获益明显肺癌抗EGFR西妥昔单抗成功多种TKI成功肠癌抗EGFR西妥昔单抗帕尼单抗成功厄洛替尼等失败单抗靠阻止配体受体结合及阻止受体的二聚化来抑制下游通路，但MET通路的活化同时受其他多
48、种因素的影响TKI直接结合于MET胞内激酶活化区，抑制更加直接彻底？ MET： 在胃癌 Driver gene中的权重？MET是不是胃癌的Driver gene？胃癌中存在多个RTK过表达的现象，MET的权重？TKI对MET FISH+患者取得良好ORR：MET FISH+/ MET突变可能是疗效预测因素？MET作为一个重要的旁路是其他靶向药物耐药的原因之一，抗MET治疗时其他旁路激活亦导致抗MET治疗失败？MET CNA是排他性的，但蛋白过表达不是Gut 2012;61:673684 Gastric Cancer DOI 10.1007/s10120-014-0360-4MET排他性扩增，阳
49、性率3MET扩增者预后比MET过表达者更差MET基因的扩增对胃癌起Driver作用，但蛋白表达阳性则不一定在研的AntiMET TKI在胃癌中的研究研究注册号药物题目NCT02016534AMG337Phase 2 study of AMG 337 in MET amplified gastric/esophageal adenocarcinoma or other solid tumorsNCT02344810AMG337C-Met inhibitor AMG 337, FOLFOX in treating patients with advanced stomach or esophage
50、al CancerNCT02435108crizotinibA Pilot Study of Crizotinib in Patients With c-MET Positive Gastric Adenocarcinoma as a Third-line ChemotherapyNCT02449551VolitinibStudy of AZD6094 (Volitinib) in Advanced Gastric Adenocarcinoma Patients With MET Amplification as a Third-line TreatmentNCT02447380Volitin
51、ibStudy of AZD6094 (Volitinib) in Combination With Docetaxel, in Advanced Gastric Adenocarcinoma Patients With MET Overexpression as a Second-line TreatmentNCT01611857TivantinibPhase I/II Trial of Tivantinib With FOLFOX for the Treatment of Advanced Solid Tumors and Previously Untreated Metastatic A
52、denocarcinoma of the Distal Esophagus, Gastroesophageal Junction or StomachNCT00725712foretinibA Phase 2 Study of foretinib Administered Orally to Subjects With Metastatic Gastric CancerNCT02034981CrizotinibPhase 2 Study Assessing Efficacy and Safety of Crizotinib in Patients Harboring an Alteration
53、 on ALK, MET or ROS1http:/www.vai.org/metclinicaltrialsHGF/SFMET inhibitors 联合治疗是热点一半以上处于I期研究阶段实体瘤中以肺癌，脑瘤，消化道肿瘤研究为多三分之一以上联合其他靶向药物总 结MET过表达扩增是胃癌的预后不良因素单克隆抗体在胃癌抗MET治疗中失败，TKI却展现了一线曙光抗MET治疗失败的原因十分复杂，优势人群尚未明确。MET基因扩增？ 临床中应关注MET基因的过表达和FISH检测拮抗剂与其他靶向药物联合是未来发展的方向？小结与展望lToGA研究的成功开启了胃癌靶向治疗的新纪元。抗HER-2治疗纵横深入，可望带来更多的临床益处。l抗血管生成策略拯救晚期胃癌于危难之中，Ramucirumab为二线方案；阿帕替尼获CFDA批准用于二线后进展或复发的晚期胃食管结合部腺癌。lMET通路的靶向治疗仍值得期待，寻找合适的优势人群和选择合理的药物是关键l对靶向药物而言，目标人群的选择非常重要。针对同一靶点也并非所有药物都能获得阳性结果。l免疫靶向治疗预期是下一个激动人心的突破！THANKYOU!
