核酸代谢PPT课件

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1、核酸的降解和核苷酸代谢核酸的降解和核苷酸代谢(Degradation of nucleic acid and nucleotides metabolism)一、核酸和核苷酸的分解代谢一、核酸和核苷酸的分解代谢二、核苷酸的生物合成二、核苷酸的生物合成三、辅酶核苷酸的生物合成三、辅酶核苷酸的生物合成Nitrogenous BasesPlanar, aromatic, and heterocyclicDerived from purine or pyrimidineStructure of Nucleotide BasesSugars D-Ribose and 2-Deoxyribose*Lacks

2、 a 2-OH groupNucleosidesResult from linking one of the sugars with a purine or pyrimidine base through an N-glycosidic linkage Purines bond to the C1 carbon of the sugar at their N9 atoms Pyrimidines bond to the C1 carbon of the sugar at their N1 atomsPhosphate GroupsMono-, di- or triphosphatesPhosp

3、hates can be bonded to either C3 or C5 atoms of the sugarNucleotidesResult from linking one or more phosphates with a nucleoside onto the 5 end of the molecule through esterificationNucleotidesDNA (deoxyribonucleic acid) is a polymer of deoxyribonucleotidesBoth deoxy- and ribonucleotides contain Ade

4、nine, Guanine and CytosineRibonucleotides contain UracilDeoxyribonucleotides contain ThymineMonomers for nucleic acid polymersNucleoside Triphosphates are important energy carriers (ATP, GTP)Important components of coenzymesFAD, NAD+ and Coenzyme ANaming ConventionsNucleosides:Purine nucleosides end

5、 in “-sine” Adenosine, GuanosinePyrimidine nucleosides end in “-dine”Thymidine, Cytidine, UridineNucleotides:Start with the nucleoside name from above and add “mono-”, “di-”, or “triphosphate”Adenosine Monophosphate, Cytidine Triphosphate, Deoxythymidine Diphosphate体外体外实验资料：料：1909-19341909-1934年年，美美

6、国国生生物物化化学学家家OwenOwen证证明明，核核酸酸的的分解单位是核苷酸。分解单位是核苷酸。19611961年年，美美国国生生化化学学家家Juan Juan OroOro模模拟拟大大气气放放电电，在在有有氰氰化化氢氢参参加加的的反反应应体体系系中中发发现现有有氨氨基基酸酸和和腺腺嘌呤生成。嘌呤生成。19631963年，年，PonnamperumaPonnamperuma在类似的实验中也得到了腺在类似的实验中也得到了腺嘌呤。后来，他又与嘌呤。后来，他又与Ruth MarinerRuth Mariner、Carl SaganCarl Sagan将将腺嘌呤与核糖连接成为腺苷；再连接磷酸，得到了

7、腺嘌呤与核糖连接成为腺苷；再连接磷酸，得到了腺苷三磷酸腺苷三磷酸(ATP)(ATP)。体内实验资料：体内实验资料：早早在在演演绎绎核核苷苷酸酸生生物物合合成成前前，生生物物化化学学家家就就已已经经发发现现动动物物会会排排泄泄3 3种种不不同同的的含含氮氮废废物物，即即NHNH3 3、尿尿素素和和尿尿酸酸。尿酸就是嘌呤化合物的代谢产物。尿酸就是嘌呤化合物的代谢产物。在在 19501950年年 间间 ， John John M.BuchananM.Buchanan和和 G.RobertG.Robert GreenbergGreenberg采采用用同同位位素素示示踪踪结结合合嘌嘌呤呤核核苷苷酸酸降降

8、解解物物尿尿酸酸分分析析证证明明，嘌嘌呤呤分分子子的的原原子子N N1 1来来自自门门冬冬氨氨酸酸，N N3 3和和N N9 9来来自自谷谷氨氨酰酰胺胺等等，完完成成了了嘌嘌呤呤生生物物合合成成过过程程的的演演绎绎。更更为为重重要要的的是是，他他们们还还发发现现嘌嘌呤呤不不是是以以游游离离含含氮碱，而是以核苷酸形式在体内合成的。氮碱，而是以核苷酸形式在体内合成的。19641964年年，科科学学家家确确定定Lesch-NyhanLesch-Nyhan综综合合征征与与次次黄黄嘌嘌呤呤- -鸟鸟嘌嘌呤呤磷磷酸酸核核糖糖转转移移酶酶（HGPRTHGPRT）缺缺陷陷有有关关。至至今今已已发发现现，核核苷

9、苷酸酸的的合合成成和和分分解解代代谢谢障障碍与很多遗传性、代谢性疾病有关。碍与很多遗传性、代谢性疾病有关。模模拟拟核核苷苷酸酸组组成成成成分分，如如取取代代碱碱基基、核核苷苷和和核核苷苷酸酸的的类类似似物物已已发发展展为为在在临临床床上上常常用用、有有效效的的抗代谢药物。抗代谢药物。核苷酸的功能核苷酸是核酸生物合成的前体核苷酸衍生物是许多生物合成的活性中间物，例如：UDP-葡萄糖和CDP-二酯酰甘油分别是糖原和磷酸甘油酯合成的中间物ATP是生物能量代谢中通用的高能化合物腺苷酸是三种重要辅酶的组分某些核苷酸是代谢的调节物质。如：cAMP和cGMP是许多激素引起的胞内信使 1 1 核酸的酶促降解核

10、酸的酶促降解 核糖核酸酶核糖核酸酶、脱氧核糖核酸酶脱氧核糖核酸酶、限制性内切酶限制性内切酶 2 2 核苷酸的降解核苷酸的降解 3 3 核苷酸的核苷酸的合成代谢合成代谢 （1 1）核糖核苷酸的生物合成）核糖核苷酸的生物合成 嘌呤核苷酸的合成：从头合成和补救途径嘌呤核苷酸的合成：从头合成和补救途径 嘧啶核苷酸的合成：从头合成和补救途径嘧啶核苷酸的合成：从头合成和补救途径 （2 2）脱氧核苷酸的生物合成）脱氧核苷酸的生物合成 核糖核苷酸的还原核糖核苷酸的还原 脱氧胸腺嘧啶核苷酸的合成脱氧胸腺嘧啶核苷酸的合成核酸的降解和核苷酸代谢一、核酸和核苷酸的分解代谢 动物和异养型微生物可以分泌消化酶类来分解核蛋

11、白和核酸类物质，以获得各种核苷酸。u核酸的核酸的酶促降解促降解核酸核酸核酸酶核酸酶单单核苷酸核苷酸磷酸单脂酶磷酸单脂酶核苷核苷嘧啶嘧啶/嘌呤嘌呤核糖核糖/脱氧核糖脱氧核糖核苷酶核苷酶核苷磷酸化酶核苷磷酸化酶嘧啶（嘌呤）嘧啶（嘌呤）核糖核糖-1-1-磷酸磷酸脱氧核糖脱氧核糖-1-1-磷酸磷酸核糖核糖-5-5-磷酸磷酸磷酸戊糖途径磷酸戊糖途径醛醛缩酶缩酶乙醛乙醛甘油醛甘油醛-3-3-磷酸磷酸核 酸 酶1、核酸酶的分类、核酸酶的分类（1 1）根据对底物的根据对底物的 专一性分为专一性分为（2 2）根据切割位点分为）根据切割位点分为核糖核酸酶核糖核酸酶( (RNaseRNase) )脱氧核糖核酸酶脱氧

12、核糖核酸酶( (DNaseDNase) )非特异性核酸酶非特异性核酸酶核酸内切酶核酸内切酶核酸外切酶核酸外切酶核酸外切酶核酸外切酶：作用于核酸链的末端（作用于核酸链的末端（3 3端或端或5 5端），逐端），逐个水解下核苷酸。个水解下核苷酸。脱氧核糖核酸外切酶：只作用脱氧核糖核酸外切酶：只作用DNADNA核糖核酸外切酶核糖核酸外切酶: :只作用于只作用于RNARNA核酸内切酶：核酸内切酶：从核酸分子内部切断从核酸分子内部切断3 3,5,5- -磷酸二酯键。磷酸二酯键。限制性内切酶：限制性内切酶：在细菌细胞内存在的一类能识别并水解外在细菌细胞内存在的一类能识别并水解外源双链源双链DNADNA的核酸

13、内切酶，可用于特异切割的核酸内切酶，可用于特异切割DNA,DNA,常作为常作为工具酶。工具酶。核酸核酸酶：作用于核酸的磷酸二：作用于核酸的磷酸二酯酶外切核酸酶对核酸的水解位点5 p p p pOHB p p p p3BBBBBBB牛牛脾磷酸二酯酶脾磷酸二酯酶（ 5 5端外切得端外切得3 3核苷酸）核苷酸）蛇毒磷酸二酯酶蛇毒磷酸二酯酶（ 3 3端外切得端外切得5 5核苷酸）核苷酸）2 2、核酸核酸酶的作用特点的作用特点限制性内切酶 类型 命名 意义 原核生物中存在着一类能识别外源原核生物中存在着一类能识别外源DNADNA双螺旋中双螺旋中4-84-8个碱基对所组成的特异的具有二重旋转对称性个碱基对

14、所组成的特异的具有二重旋转对称性的的回文序列回文序列，并在此序列的某位点水解，并在此序列的某位点水解DNADNA双螺旋双螺旋链，产生粘性末端或平末端，这类酶称为限制性内链，产生粘性末端或平末端，这类酶称为限制性内切酶切酶（ristriction endonuclease）。 限限制制性性内内切切酶酶名名称称的的第第一一个个字字母母取取自自获获得得此此内内切切酶的细菌属名的第一个字母，用大写酶的细菌属名的第一个字母，用大写 名名称称的的第第二二、三三个个字字母母取取自自该该细细菌菌种种名名的的头头二二个个字母，用小写字母字母，用小写字母 如如果果该该细细菌菌还还有有不不同同的的株株系系，则则另另

15、加加第第四四个个代代表表株株系系的的字字母母或或数数字字；最最后后是是用用罗罗马马字字大大写写的的数数字字，代表同一菌株中不同限制性内切酶的编号。代表同一菌株中不同限制性内切酶的编号。 限制性内切酶的命名和意义Eco R I序号序号序号序号属名属名属名属名种名种名种名种名株名株名株名株名例：例：例：例：Eco R IEco R I，这是从大肠杆菌（这是从大肠杆菌（这是从大肠杆菌（这是从大肠杆菌（EcoliEcoliEcoliEcoli）R R R R菌珠中分离出菌珠中分离出菌珠中分离出菌珠中分离出的一种限制性内切酶的一种限制性内切酶的一种限制性内切酶的一种限制性内切酶如如Hind Hind 代

16、表从流感噬血杆菌代表从流感噬血杆菌d d株（株（haemophilushaemophilus influenzaeinfluenzae）中分离到的第三种内切酶。）中分离到的第三种内切酶。二. 核苷酸的降解嘌呤碱的分解Purine Catabolism不同动物嘌呤代谢的产物不同动物嘌呤代谢的产物 灵长类、鸟类：灵长类、鸟类： 尿酸尿酸其他哺乳动物、软体动物：其他哺乳动物、软体动物： 尿囊素尿囊素 硬骨鱼：硬骨鱼： 尿囊酸尿囊酸 软骨鱼和两栖类：软骨鱼和两栖类： 尿素尿素 大多数海洋无脊椎动物：大多数海洋无脊椎动物： 氨和氨和COCO2 2 （如甲壳类动物）（如甲壳类动物）All purine d

17、egradation leads to uric acid (but it might not stop there)嘌呤碱的分解首先是在各种脱氨酶的作用下水解脱去氨基。脱氨反应也可以在核苷或核苷酸的水平上进行，在动物组织中腺嘌呤脱氨酶的含量极少，而腺嘌呤核苷脱氨酶和腺嘌呤核苷酸脱氨酶的活性极高。嘌呤碱基的脱氨嘌呤的降解 腺嘌呤腺嘌呤 鸟嘌呤鸟嘌呤 H H2 2O HO H2 2O O NH NH3 3 NH NH3 3 次黄嘌呤次黄嘌呤 黄嘌呤黄嘌呤 H H2 2O+OO+O2 2 H H2 2O O2 2 H H2 2O+OO+O2 2 H H2 2O O2 2 尿囊素尿囊素 尿酸尿酸 H

18、 H2 2O COO CO2 2+H+H2 2O O2 2 2H 2H2 2O+OO+O2 2 尿囊酸尿囊酸 尿素尿素 + + 乙醛酸乙醛酸 H H2 2O O 4NH4NH3 3 + 2CO + 2CO2 2腺嘌呤脱氨酶腺嘌呤脱氨酶鸟嘌呤脱氨酶鸟嘌呤脱氨酶黄嘌呤氧化酶黄嘌呤氧化酶黄嘌黄嘌呤氧呤氧化酶化酶尿酸氧化酶尿酸氧化酶尿囊尿囊素酶素酶尿囊酸酶尿囊酸酶脲酶脲酶嘌呤的分解代谢嘌呤的分解代谢尿酸的进一步分解尿酸的进一步分解Adenosine DegradationA CASE STUDY : GOUTA 45-year-old man awoke from sleep with a painf

19、ul and swollen right great toe. On the previous night he had eaten a meal of fried liver and onions, after which he met with his poker group and drank a number of beers.He saw his doctor that morning, “gouty arthritis” was diagnosed, and some tests were ordered. His serum uric acid level was elevate

20、d at 8.0 mg/L (NL7.0 mg/L)The man recalled that his father and his grandfather, both of whom were alcoholics, often complained of joint pain and swelling in their feet.A CASE STUDY : GOUTThe doctor recommended that the man use NSAIDs for pain and swelling, increase his fluid intake (but not with alc

21、ohol) and rest and elevate his foot. He also prescribed allopurinol (别嘌呤醇别嘌呤醇)A few days later the condition had resolved and allopurinol had been stopped. A repeat uric acid level was obtained (7.1 mg/L). The doctor gave the man some advice regarding life style changes.GoutImpaired excretion or ove

22、rproduction of uric acidUric acid crystals precipitate into joints (Gouty Arthritis), kidneys, ureters (stones)Xanthine oxidase （黄嘌呤氧化酶） inhibitors inhibit production of uric acid, and treat goutAllopurinol treatment hypoxanthine analog that binds to Xanthine Oxidase to decrease uric acid production

23、ALLOPURINOL IS A XANTHINE OXIDASE INHIBITORA SUBSTRATE ANALOG IS CONVERTED TO AN INHIBITOR, IN THIS CASE A “SUICIDE-INHIBITOR”高嘌呤食物：豆苗、黄豆芽、芦笋、香菇、紫菜、动物内脏、鱼类高嘌呤食物：豆苗、黄豆芽、芦笋、香菇、紫菜、动物内脏、鱼类 Adenosine Deaminase DeficiencyIn purine degradation, adenosine inosineEnzyme is Adenosine Deaminase (ADA)ADA defici

24、ency results in SCID“Severe Combined ImmunodeficiencySelectively kills lymphocytesBoth B- and T-cellsMediate much of immune response腺苷脱氨酶缺乏症Aadenosine deaminase deficiency (ADA) ：一种严重的免疫缺陷症，腺苷脱氨酶的缺乏可使T淋巴细胞因代谢产物的累积而死亡 ，从而导致严重的联合性免疫缺陷症（SCID）。通常导致婴儿出生几个月后死亡。 嘧啶的分解代谢胞嘧啶和尿嘧啶的分解代谢胞嘧啶和尿嘧啶的分解代谢 胞嘧啶胞嘧啶尿嘧啶尿嘧啶

25、二氢尿嘧啶二氢尿嘧啶-脲基丙酸脲基丙酸-丙氨酸丙氨酸胸腺嘧啶的分解代谢-脲基异丁酸脲基异丁酸 -氨基异丁酸氨基异丁酸二氢胸腺嘧啶二氢胸腺嘧啶胸腺嘧啶胸腺嘧啶胞嘧啶胞嘧啶NH3尿嘧啶尿嘧啶二氢尿嘧啶二氢尿嘧啶 H2OCO2 + NH3-丙氨酸丙氨酸胸腺嘧啶胸腺嘧啶-脲基异丁酸脲基异丁酸-氨基异丁酸氨基异丁酸H2O丙二酸单酰丙二酸单酰CoA乙酰乙酰CoATAC肝肝尿素尿素甲基丙二酸单酰甲基丙二酸单酰CoA琥珀酰琥珀酰CoATAC糖异生糖异生胸腺嘧啶的分解代谢二、核苷酸的生物合成（一）嘌呤核苷酸的生（一）嘌呤核苷酸的生物合成物合成Bases/Nucleosides/Nucleotides BaseB

26、ase + Sugar=NucleosideBase + Sugar + Phosphate=NucleotideAdenineDeoxyadenosineDeoxyadenosine 5-triphosphate(dATP)概述： 从头合成基本途径 半合成（补救合成）（CO2/NH3/AA/戊糖） 核糖核苷酸 dNDP分解的现成嘌呤、嘧啶ATP核苷酸合成的两条途径核苷酸合成的两条途径核糖、氨基酸、CO2、NH3核糖核苷酸脱氧核苷酸辅酶RNA核苷碱基脱氧核苷DNA补救途径补救途径补救途径补救途径 从头合成从头合成从头合成从头合成嘌呤核苷酸环上原子来源嘌呤核苷酸环上原子来源嘌呤核苷酸的合成嘌呤核

27、苷酸的合成次黄嘌呤核苷酸的合成 各各种种嘌嘌呤呤核核苷苷酸酸的的合合成成是是先先合合成成次次黄黄嘌嘌呤呤核核苷苷酸酸，再再转转变变成成各各种种嘌嘌呤呤核核苷苷酸酸。此此途途径径叫叫嘌嘌呤呤核核苷苷酸酸的的从从头头合合成成途途径径（de novo synthesis pathway）。 次次黄黄嘌嘌呤呤核核苷苷酸酸的的合合成成是是在在核核糖糖上上合合成成次次黄黄嘌嘌呤呤的的，而而不不是是先先合合成成次次黄黄嘌嘌呤呤，再再与与核核糖糖结合的。结合的。焦磷酸激酶焦磷酸激酶PRPP嘌呤核苷酸的合成嘌呤核苷酸的合成代谢嘌呤核苷酸的合成代谢谷氨酰氨提供谷氨酰氨提供N9N9甘氨酸提供甘氨酸提供C4C4，5

28、5和和N7N7嘌呤核苷酸的合成嘌呤核苷酸的合成代谢嘌呤核苷酸的合成代谢一碳单位提供一碳单位提供C8C8谷氨酰氨提供谷氨酰氨提供N3N3嘌呤核苷酸的合成代谢嘌呤核苷酸的合成代谢CO2CO2提供提供C6C6门冬氨酸提供门冬氨酸提供N1N1一碳单位提供一碳单位提供C2C2嘌呤核苷酸的合成代谢嘌呤核苷酸的合成代谢门冬氨酸提供门冬氨酸提供C6C6上的氨基上的氨基谷氨酸提供谷氨酸提供C2C2上的氨基上的氨基ATP和GTP的合成嘌呤核苷酸的合成代谢嘌呤核苷酸的合成代谢核苷酸合成的补救途径 生生物物体体内内除除了了能能以以简简单单前前体体物物质质“从从头头合合成成”（de novo synthesis）核核苷

29、苷酸酸外外，还还能能利利用用预预先先形形成成的的碱碱基基和和核核糖糖合合成成核核苷苷酸酸。这这个个途途径径称称为为“补补救救途途径径”（salvage pathway）。）。嘌呤核苷酸合成的补救途径核苷磷酸化酶核苷磷酸化酶腺苷激酶腺苷激酶磷酸核糖转移酶磷酸核糖转移酶磷酸核糖转移酶磷酸核糖转移酶只有腺苷激酶，其只有腺苷激酶，其他核苷酸只能按以他核苷酸只能按以下反应产生。下反应产生。嘌呤核苷酸的合成代谢嘌呤核苷酸的合成代谢PRPP补救途径补救途径5 5磷酸核糖焦磷酸磷酸核糖焦磷酸腺嘌呤腺嘌呤嘌呤核苷酸合成特点先形成先形成IMP(IMP(次黄嘌呤核苷酸次黄嘌呤核苷酸) )，然后在单磷酸的水平上，然后

30、在单磷酸的水平上转变成转变成AMPAMP、GMPGMP。IMPIMP合成从合成从5 5 -P-P-核糖开始的，在核糖开始的，在ATPATP参与下先形成参与下先形成PRPP(5-PRPP(5-磷酸核糖焦磷酸磷酸核糖焦磷酸) )嘌呤的各个原子是在嘌呤的各个原子是在PRPPPRPP的的C1C1上逐渐加上去的。由上逐渐加上去的。由AspAsp、GlnGln、 GlyGly、甲酸、甲酸、CO2 CO2 提供提供N N和和C C ，合成时先形成右环，合成时先形成右环，再形成左环。再形成左环。四氢叶酸（四氢叶酸（FH4FH4）是一碳单位的载体）是一碳单位的载体 嘌呤核苷酸生物合成的调节别构酶：受终产物抑制；

31、别构酶：受终产物抑制；受终产物抑制受终产物抑制受终产物抑制受终产物抑制Nucleotide MetabolismPURINE RIBONUCLEOTIDES: formed denovoi.e., purines are not initially synthesized as free basesFirst purine derivative formed is Inosine Mono-phosphate (IMP)The purine base is hypoxanthineAMP and GMP are formed from IMPDe novo synthesis5-5-磷酸核糖磷

32、酸核糖胺胺,PRA,PRA甘氨酰胺甘氨酰胺核苷酸核苷酸甲酰甲酰甘氨酰胺核苷酸甘氨酰胺核苷酸甲酰甘氨甲酰甘氨咪咪核苷酸核苷酸5-5-氨基氨基咪唑咪唑核苷酸核苷酸5-5-氨基氨基咪唑咪唑-4-4-羧酸核苷酸羧酸核苷酸5-5-氨基咪唑氨基咪唑-4-(N-4-(N-琥珀酸琥珀酸) )- -甲酰胺甲酰胺核苷酸核苷酸5-5-氨基咪唑氨基咪唑-4-(N-4-(N-琥珀酸琥珀酸) )- -甲酰胺甲酰胺核苷酸核苷酸5-5-氨基咪唑氨基咪唑-4-4-甲酰胺甲酰胺核苷酸核苷酸5-甲酰胺基咪唑甲酰胺基咪唑-4-甲酰胺甲酰胺核苷酸核苷酸Synthesis of AMP and GMP延胡索酸延胡索酸kinaseADPk

33、inaseADPATPATPADPAMPATPkinaseGDPkinaseADPGTPATPADPGMPATPPurine SalvageAdenine phosphoribosyl transferase (APRT) Adenine + PRPP AMP + PPiHypoxanthine-Guanine phosphoribosyl transferase (HGPRT)Hypoxanthine + PRPP IMP + PPiGuanine + PRPP GMP + PPi (NOTE: THESE ARE ALL REVERSIBLE REACTIONS) AMP,IMP,GMP

34、do not need to be resynthesized de novo !Purine Nucleotide SynthesisataGlanceATP is involved in 6 stepsPRPP in the first step of Purine synthesis is also a precursor for Pyrimidine Synthesis, His and Trp synthesisRegulatory Control of Purine Nucleotide BiosynthesisGTP is involved in AMP synthesis an

35、d ATP is involved in GMP synthesis (reciprocal control of production)PRPP is a biosynthetically “central” molecule (why?)Amidophosphoribosyl transferase is activated by PRPP levelsAPRT activity has negative feedback at two sitesATP, ADP, AMP bound at one siteGTP,GDP AND GMP bound at the other siteRa

36、te of AMP production increases with increasing concentrations of GTP; rate of GMP production increases with increasing concentrations of ATPIntracellular Purine CatabolismNucleotides broken into nucleosides by action of 5-nucleotidase (hydrolysis reactions)Purine nucleoside phosphorylase (PNP)Inosin

37、e HypoxanthineXanthosine XanthineGuanosine GuanineRibose-1-phosphate splits offCan be isomerized to ribose-5-phosphateAdenosine is deaminated to Inosine (ADA)Intracellular Purine CatabolismXanthine is the point of convergence for the metabolism of the purine basesXanthine Uric acidXanthine oxidase c

38、atalyzes two reactions雷雷- -纳（二氏）综合症纳（二氏）综合症 LeschNyhan syndrome1964年首由Lesch和Nyhan二氏报道的一种先天性的代谢疾病。表现为血高尿酸症、高度智力障碍、脑源性麻痹、自伤症（自我咬伤）等的伴性遗传性疾病伴性遗传性疾病。发病的本质是基于组织中缺少与嘌呤有关的一种酶嘌呤有关的一种酶次次黄嘌呤鸟嘌呤转磷酸核糖基酶黄嘌呤鸟嘌呤转磷酸核糖基酶（hypoxanthine（guanine）phosphoribosyltransferase，HGPRT），鸟嘌呤和次黄嘌呤补救途径障碍，导致产生过量的尿酸，导致肾结石和痛风。自我咬伤是咬自己

39、的手指、嘴唇、颊部的一种怪癖，可作本症的一种重要特征。对于诊断原因不明的脑源性麻痹的男性病例中，在怀疑为本症时，测定其尿中和血中的尿酸是必要的。Lesch-Nyhan SyndromeA defect in production or activity of HGPRT Hypoxanthine-Guanine phosphoribosyl transferase Hypoxanthine + PRPP IMP + PPiCauses increased level of Hypoxanthine and Guanine ( in degradation to uric acid)Causes

40、 gout-like symptoms, but also eurological symptoms spasticity, aggressiveness, self-mutilationFirst neuropsychiatric abnormality that was attributed to a single enzyme 嘧啶核苷酸的嘧啶环是由嘧啶核苷酸的嘧啶环是由氨甲酰磷酸氨甲酰磷酸和和天天冬氨酸冬氨酸合成的合成的。氨甲酰磷酸氨甲酰磷酸天冬氨酸天冬氨酸嘧啶核苷酸的生物合成嘧啶核苷酸合成特点：其合成与嘌呤核苷嘧啶核苷酸合成特点：其合成与嘌呤核苷酸的合成不同，先由酸的合成不同，先由氨

41、甲酰磷酸氨甲酰磷酸与与天冬氨天冬氨酸酸形成形成嘧啶环嘧啶环，再与，再与核糖磷酸核糖磷酸（PRPPPRPP）结结合形成合形成 UMPUMP，其关键的中间产物是其关键的中间产物是乳清酸乳清酸。胞苷胞苷酸则由酸则由尿苷酸尿苷酸在三磷酸的水平上转变在三磷酸的水平上转变而来。而来。嘧啶环碳原子和氮原子的来源嘧啶核苷酸的合成代谢嘧啶核苷酸的合成代谢氨基甲酰磷酸的合成CO2CO2提供提供C2C2，GlnGln提供提供N3N3嘧啶核苷酸的合成代谢嘧啶核苷酸的合成代谢乳清酸的合成嘧啶核苷酸的合成代谢嘧啶核苷酸的合成代谢嘧啶核苷酸的合成代谢嘧啶核苷酸的合成代谢嘧啶核苷酸的合成代谢嘧啶核苷酸的合成代谢ATPATP提

42、供能量提供能量嘧啶核苷酸合成的补救途径UMP磷酸核糖磷酸核糖转移酶转移酶尿苷磷酸化酶尿苷磷酸化酶尿苷激酶尿苷激酶尿苷激酶尿苷激酶胞嘧啶一般只参与嘧啶核苷激酶催化的这种途径胞嘧啶一般只参与嘧啶核苷激酶催化的这种途径嘌呤核苷酸合成的补救途径核苷磷酸化酶核苷磷酸化酶腺苷激酶腺苷激酶磷酸核糖转移酶磷酸核糖转移酶磷酸核糖转移酶磷酸核糖转移酶只有腺苷激酶，其只有腺苷激酶，其他核苷酸只能按以他核苷酸只能按以下反应产生。下反应产生。补救途径嘧啶核苷酸的合成代谢嘧啶核苷酸的合成代谢嘧啶核苷酸的合成代谢嘧啶核苷酸的合成代谢Pyrimidine Ribonucleotide Synthesis Uridine Mo

43、nophosphate (UMP) is synthesized firstCTP is synthesized from UTPPyrimidine ring synthesis completed first; then attached to ribose-5-phosphateN1, C4, C5, C6 : AspartateC2 : HCO3-N3 : Glutamine amide NitrogenPyrimidine SynthesisUMP Synthesis Overview2 ATPs needed: both used in first stepOne transfer

44、s phosphate, the other is hydrolyzed to ADP and Pi2 condensation rxns: form carbamoyl aspartate and dihydroorotate (intramolecular)Attachment of base to ribose ring is catalyzed by OPRT; PRPP provides ribose-5-PPPi splits off PRPP irreversible嘧啶核苷酸合成的调节氨甲酰磷酸合成酶氨甲酰磷酸合成酶天冬氨酸转氨甲酰酶天冬氨酸转氨甲酰酶CTPCTP合成酶合成酶乳

45、清酸尿症乳清酸尿症(Oroticaciduria) 乳清酸尿症是一种遗传性疾病，主要表现为尿中排出乳清酸尿症是一种遗传性疾病，主要表现为尿中排出大量乳清酸、生长迟缓和重度贫血。是由于催化嘧啶核苷大量乳清酸、生长迟缓和重度贫血。是由于催化嘧啶核苷酸从头合成反应酸从头合成反应(5)(5)和和(6)(6)的双功能酶的双功能酶( (乳清酸磷酸核糖转乳清酸磷酸核糖转移酶（移酶（OPRTOPRT）和乳清酸脱羧酶（）和乳清酸脱羧酶（OMPOMP脱羧酶）脱羧酶）) ) 的基因缺的基因缺陷所致。临床用尿嘧啶或胞嘧啶治疗。尿嘧啶经磷酸化可陷所致。临床用尿嘧啶或胞嘧啶治疗。尿嘧啶经磷酸化可生成生成UMPUMP，抑制

46、，抑制CPS(CPS(氨基甲酰磷酸合成酶）氨基甲酰磷酸合成酶）活性，从而活性，从而抑制嘧啶核苷酸的从头合成，从而避免乳清酸在体内的积抑制嘧啶核苷酸的从头合成，从而避免乳清酸在体内的积累。累。 Orotic AciduriaCaused by defect in protein chain with enzyme activities of last two steps of pyrimidine synthesisIncreased excretion of orotic acid in urine Symptoms: retarded growth; severe anemiaOnly kn

47、own inherited defect in this pathway (all others would be lethal to fetus)Treat with uridine/cytidine （三）脱氧核糖核苷酸的合成 脱脱氧氧核核糖糖核核苷苷酸酸是是由由核核糖糖核核苷苷酸酸还还原原产产生生的的。在在生生物物体体内内，腺腺嘌嘌呤呤、鸟鸟嘌嘌呤呤、胞胞嘧嘧啶啶和和尿尿嘧嘧啶啶四四种种核核糖糖核核苷苷酸酸都都可可以以被被还还原原成成相相应应的的脱脱氧氧核核糖糖核核苷苷酸酸。催催化化此此反反应应的的酶酶称称为为核核糖糖核核苷酸还原酶苷酸还原酶。大肠杆菌核糖核苷酸还原酶 核核糖糖核核苷苷酸

48、酸还还原原酶酶由由R1R1和和R2R2两两个个亚亚基基组组成成，它它们们分分开开时没有活性，只有合在一起并有时没有活性，只有合在一起并有镁离子镁离子存在时才有活性。存在时才有活性。 R1R1亚亚基基含含有有两两条条相相同同的的多多肽肽链链，每每条条多多肽肽链链上上有有两两个个别别构构调调节节位位点点。一一个个调调节节位位点点结结合合效效应应物物后后影影响响对对底底物物的的特特异异性性，另另一一个个调调节节位位点点结结合合效效应应物物后后调调节节酶酶的的活活性性。每每条条肽肽链链上上还还含含有有一一对对参参与与催催化化氧氧化化还还原原反反应应的的巯巯基基和和一一个个参与催化氧化还原反应的参与催化

49、氧化还原反应的酪氨酸酪氨酸。核糖核苷酸还原酶示意图底物特异性底物特异性调节位点调节位点酶活性调节酶活性调节位点位点活性位点活性位点R1R1亚基亚基R2R2亚基亚基一对巯基和一个一对巯基和一个酪氨酸酪氨酸推进推进UDPUDP和和CDPCDP的还原的还原推进推进GDPGDP和和ADPADP的还原的还原硫氧还蛋白硫氧还蛋白核糖核酸还原酶系核糖核酸还原酶系硫氧还蛋白还原酶硫氧还蛋白还原酶核糖核苷酸还原酶核糖核苷酸还原酶核糖核苷酸的还原反应核糖核苷酸还原酶核糖核苷酸还原酶NADP+NADPH+H+硫氧还蛋白硫氧还蛋白还原酶还原酶FADATP 、Mg2+硫氧还蛋白硫氧还蛋白（还原型）（还原型）SHSH硫氧

50、还蛋白硫氧还蛋白（氧化型）（氧化型）SSOP-P-CH2NOHOH核糖核苷二磷酸核糖核苷二磷酸OP-P-CH2NOHH+ H2O脱氧核糖核苷二磷酸脱氧核糖核苷二磷酸FormationofDeoxyribonucleotidesoxidizedreduced核糖核苷酸还原酶催化反应时的氢传递过程脱氧胸腺嘧啶核苷酸的合成 胸腺嘧啶核苷酸合成酶胸腺嘧啶核苷酸合成酶NADPH+H+SerNADP+Gly N5、N10CH2 FH4 FH2二氢二氢叶酸叶酸还原酶还原酶SerSer羟甲基羟甲基转移酶转移酶ONHNOdR-PCH3ONHNOdR-PCOHNCCHCHNOdR-5-PdUMPCOHNCC-CH

51、3CHNOdR-5-PdTMP synthaseFH2N5,N10- methylene FH4FH4DHFRNADPH+H+NADP+dTMPkinasedTDPkinaseADPdTTPATPADPdTMPATPThymidylate synthase methylates dUMP at 5-position to make dTMPN5,N10-methylene THF is 1-C donorSynthesis of the Thymine NucleotidesThe ribonucleotide reductase, An (R1)2(R2)2- type enzyme , h

52、as R1 (86 kD) and R2 (43.5 kD) two subunits E. coli Ribonucleotide Reductase Regulates the level of cellular dNTPs叶酸叶酸和四氢叶酸和四氢叶酸（FH4）叶叶酸酸四四氢氢叶叶酸酸HH105N N5 5，N N1010-CH-CH2 2-FH-FH4 4N N5 5-CHO-FH-CHO-FH4 4CHCH2 2CHOCHO核苷酸合成的其他反应AMPAMP激酶激酶核苷二磷酸核苷二磷酸激酶激酶脱氧核糖基转移酶脱氧核糖基转移酶有有4 4种针对不同种针对不同NMPNMP的激酶的激酶此酶特异性

53、不强此酶特异性不强此酶可以使碱基与脱氧核苷上的碱基交换此酶可以使碱基与脱氧核苷上的碱基交换 嘌呤类似物（嘌呤类似物（6-6-巯基嘌呤）：可抑制巯基嘌呤）：可抑制AMPAMP、GMPGMP的生成的生成 谷胺酰胺类似物（氮杂丝氨酸）：可抑制谷胺酰胺类似物（氮杂丝氨酸）：可抑制IMPIMP的合成中有谷胺酰胺参与的反应的合成中有谷胺酰胺参与的反应 叶酸类似物（氨基蝶呤、氨甲喋呤）：可抑制叶酸类似物（氨基蝶呤、氨甲喋呤）：可抑制IMPIMP合成中有四氢叶酸参与的反应合成中有四氢叶酸参与的反应临床上几种治癌药物的作用机理嘌呤核苷酸的抗代谢物嘌呤核苷酸的抗代谢物嘌呤类似物嘌呤类似物: :8-8-氮杂鸟嘌呤氮

54、杂鸟嘌呤N OHNNNHN SHNNNHN SHNNNHH2NN OHNNNHN6-6-巯基鸟嘌呤巯基鸟嘌呤次黄嘌呤次黄嘌呤6-6-巯基嘌呤巯基嘌呤（6-MP）氨基酸类似物氨基酸类似物 抑制有谷氨酰胺参与的反应抑制有谷氨酰胺参与的反应H2NCCH2CH2CHCOOHONH2N+ NCH2COCH2CHCOOHONH2N+ NCH2CCH2CH2CHCOOHONH2谷氨酰胺谷氨酰胺氮杂丝氨酸（重氮乙酰丝氨酸）氮杂丝氨酸（重氮乙酰丝氨酸）6-6-重氮重氮-5-5-氧正亮氨酸氧正亮氨酸叶酸类似物叶酸类似物 抑制有一碳单位参与的反应抑制有一碳单位参与的反应R=HR=H，氨喋呤氨喋呤R=CHR=CH3

55、3，氨甲喋呤氨甲喋呤N NH2NNNHH2NCH2NRCNCHOCH2CH2COOHCOOHHNNCHCH2NHCNCHOCH2CH2COOHCOOHHH2NNOHNH5,6,7,85,6,7,8四氢叶酸四氢叶酸核苷酸的抗代谢物核苷酸的抗代谢物嘌呤类似物嘌呤类似物氨基酸类似物氨基酸类似物叶酸类似物叶酸类似物6-6-巯基嘌呤巯基嘌呤6-6-巯基鸟嘌呤巯基鸟嘌呤8-8-氮杂鸟嘌呤等氮杂鸟嘌呤等氮杂丝氨酸氮杂丝氨酸等等氨蝶呤氨蝶呤氨甲蝶呤氨甲蝶呤等等次黄嘌呤次黄嘌呤(H)(H)6-6-巯基嘌呤巯基嘌呤(6-MP)(6-MP)甲酰甘氨酰甲酰甘氨酰胺核苷酸胺核苷酸（FGARFGAR）PRPP谷氨酰胺谷氨

56、酰胺（Gln）=PRA甘氨酰胺甘氨酰胺核苷酸核苷酸（GARGAR）=甲酰甘氨甲酰甘氨脒核苷酸脒核苷酸（FGAMFGAM）5-5-氨基异咪唑氨基异咪唑- -4-4-甲酰胺核苷酸甲酰胺核苷酸（AICARAICAR）=5-5-甲酰胺基咪唑甲酰胺基咪唑- -4-4-甲酰胺核苷酸甲酰胺核苷酸（FAICARFAICAR）IMP次黄嘌呤次黄嘌呤（H H）PRPPPPi=AMP=PRPPPPi=腺嘌呤（腺嘌呤（A）GMP=PRPPPPi鸟嘌呤鸟嘌呤(G)6-MP6-MP6-MP6-MP6-MP6-MP氮杂丝氨酸氮杂丝氨酸氮杂丝氨酸氮杂丝氨酸氮杂丝氨酸氮杂丝氨酸MTX（氨甲喋呤）（氨甲喋呤）MTX （氨甲喋呤）

57、（氨甲喋呤） Analogs of pymidines /pymidine nucleosides:5-氟尿嘧啶5-Fu阿糖胞苷 Cytarabine 环胞苷Cyclocytidine NNHOOFHHOH2CHHHOOHHHOCCCNNCONH2HOH2CHHOHHHOCCCNNCNHHClOInhibitors of pymidines synthesis are cancer drugsUMPUTPCTPCDPdCDPUDPdUDPdUMPdTMP氮杂丝氨酸氮杂丝氨酸阿糖胞苷阿糖胞苷氨甲碟呤氨甲碟呤氮杂丝氨酸氮杂丝氨酸Deoxyribonucleotide FormationPurine

58、/Pyrimidine degradation are the same for ribonucleotides and deoxyribonucleotidesBiosynthetic pathways are only for ribonucleotide production Deoxyribonucleotides are synthesized from corresponding ribonucleotides Formation of DeoxyribonucleotidesReduction of 2 carbon done via a free radical mechani

59、sm catalyzed by “Ribonucleotide Reductases” E. coli RNR reduces ribonucleoside diphosphates (NDPs) to deoxyribonucleoside diphosphates (dNDPs)Two subunits: R1 and R2A Heterotetramer: (R1)2 and (R2)2 in vitro RIBONUCLEOTIDE REDUCTASER1 SUBUNITThree allosteric sitesSpecificity SiteHexamerization siteA

60、ctivity SiteFive redox-active SH groups from cysteinesR2 SUBUNITTyr 122 radicalBinuclear Fe(III) complexMechanism of Ribonucleotide Reductase ReactionFree RadicalInvolvement of multiple SH groupsRR is left with a disulfide group that must be reduced to return to the original enzymeThioredoxin （硫氧还蛋白

61、）Physiologic reducing agent of RNRCys pair can swap H atoms with disulfide formed regenerate original enzymeThioredoxin gets oxidized to disulfideOxidized Thioredoxin gets reduced by thioredoxin reductase mediatedby NADPH (final electron acceptor)Thymine FormationFormed by methylating deoxyuridine m

62、onophosphate (dUMP) UTP is needed for RNA production, but dUTP not needed for DNAIf dUTP produced excessively, would cause substitution errors (dUTP for dTTP)dUTP hydrolyzed by dUTPase (dUTP diphosphohydrolase) to dUMP methylated at C5 to form dTMPrephosphorylate to form dTTPTetrahydrofolate (THF)Me

63、thylation of dUMP catalyzed by thymidylate synthase Cofactor: N5,N10-methylene THF（甲叉四氢叶酸甲叉四氢叶酸）oxidized to dihydrofolateTHF Regeneration:DHF + NADPH + H+ THF + NADP+ (enzyme: dihydrofolate reductase)THF + Serine N5,N10-methylene-THF + Glycine (enzyme: serine hydroxymethyl transferase) dUMPdTMPNADPH

64、 + H+NADP+SERINEGLYCINEREGENERATION OF N5,N10 METHYLENETETRAHYDROFOLATEDHFN5,N10 METHYLENE-THFTHFdihydrofolate reductaseserine hydroxymethyl transferasethymidylate synthaseAnti-Folate DrugsCancer cells consume dTMP quickly for DNA replicationInterfere with thymidylate synthase rxn to decrease dTMP p

65、roduction (fluorodeoxyuridylate irreversible inhibitor) also affects rapidly growing normal cells (hair follicles, bone marrow, immune system, intestinal mucosa)Dihydrofolate reductase step can be stopped competitively (DHF analogs)Anti-Folates: Aminopterin（氨蝶呤）, methotrexate（甲氨蝶呤）, trimethoprim （甲氧

66、苄啶）偶氮丝氨酸偶氮丝氨酸阿西维辛阿西维辛核苷酸分解代谢嘌呤碱的分解首先是在各种脱氨酶的作用下水嘌呤碱的分解首先是在各种脱氨酶的作用下水解脱去氨基。解脱去氨基。脱氨反应也可以在核苷或核苷酸的水平上进行，脱氨反应也可以在核苷或核苷酸的水平上进行，在动物组织中腺嘌呤脱氨酶的含量极少，而腺在动物组织中腺嘌呤脱氨酶的含量极少，而腺嘌呤核苷脱氨酶和腺嘌呤核苷酸脱氨酶的活性嘌呤核苷脱氨酶和腺嘌呤核苷酸脱氨酶的活性极高。极高。All purine degradation leads to uric acid (but it might not stop there)GoutImpaired excretio

67、n or overproduction of uric acidUric acid crystals precipitate into joints (Gouty Arthritis), kidneys, ureters (stones)Xanthine oxidase （黄嘌呤氧化酶） inhibitors inhibit production of uric acid, and treat goutAllopurinol treatment hypoxanthine analog that binds to Xanthine Oxidase to decrease uric acid pr

68、oductionALLOPURINOL IS A XANTHINE OXIDASE INHIBITORA SUBSTRATE ANALOG IS CONVERTED TO AN INHIBITOR, IN THIS CASE A “SUICIDE-INHIBITOR”高嘌呤食物：豆苗、黄豆芽、芦笋、香菇、紫菜、动物内脏、鱼类高嘌呤食物：豆苗、黄豆芽、芦笋、香菇、紫菜、动物内脏、鱼类 腺苷脱氨酶缺乏症Aadenosine deaminase deficiency (ADA) ：一种严重的免疫缺陷症，腺苷脱氨酶的缺乏可使T淋巴细胞因代谢产物的累积而死亡 ，从而导致严重的联合性免疫缺陷症（SCID）

69、。通常导致婴儿出生几个月后死亡。 记住嘌呤核苷酸有两条合成途径。结合嘌呤核苷酸结构与从头合成途径，说出嘌呤核苷酸各元素或组件的材料来源。熟记二磷酸核苷还原生成脱氧嘌呤核苷酸。写出与嘌呤核苷酸补救合成有关的酶的名称、功能、酶缺陷相关的疾病 结合嘌呤核苷酸合成途径、调节，熟记嘌呤核苷酸抗代谢药物作用机理及临床意义 熟记嘧啶核苷酸从头合成的原料及合成调节。说出嘧啶核苷酸补救合成所需的酶及其催化的反应。明白嘧啶核苷酸抗代谢药物作用机理，记住嘧啶核苷酸分解代谢产物名称 核苷酸和脱氧核苷酸的合成Biosynthesis: Purine vs. Pyrimidinestart with ribose, bu

70、ild on nitrogen baseRegulated by GTP/ATPGenerates IMPRequires Energybuild nitrogen base then added to PRPPSynthesized Regulated by UTPGenerates UMP/CMPRequires EnergyThe metabolic origin of the nine atoms in the purine ring systemN-1: aspartic acid C-2:THF - one carbon unitsN-3: glutamine C-4, C-5,

71、N-7: glycine C-6: CO2 C-8: THF - one carbon unitsN-9: glutamineN-1C-2N-3C-6C-8N-9HN-7C-4C-5 各种嘌呤核苷酸的合成是先合成次黄嘌呤核苷各种嘌呤核苷酸的合成是先合成次黄嘌呤核苷酸，再转变成各种嘌呤核苷酸。此途径叫嘌呤核酸，再转变成各种嘌呤核苷酸。此途径叫嘌呤核苷酸的从头合成途径（苷酸的从头合成途径（de novo synthesis de novo synthesis pathwaypathway）。）。 次黄嘌呤核苷酸的合成是在核糖上合成次黄次黄嘌呤核苷酸的合成是在核糖上合成次黄嘌呤的，而不是先合成次黄嘌

72、呤，再与核糖结合嘌呤的，而不是先合成次黄嘌呤，再与核糖结合的。的。嘌呤核苷酸合成特点先形成先形成IMP(IMP(次黄嘌呤核苷酸次黄嘌呤核苷酸) )，然后在单磷酸的水平上，然后在单磷酸的水平上转变成转变成AMPAMP、GMPGMP。IMPIMP合成从合成从5 5 -P-P-核糖开始的，在核糖开始的，在ATPATP参与下先形成参与下先形成PRPP(5-PRPP(5-磷酸核糖焦磷酸磷酸核糖焦磷酸) )嘌呤的各个原子是在嘌呤的各个原子是在PRPPPRPP的的C1C1上逐渐加上去的。由上逐渐加上去的。由AspAsp、GlnGln、 GlyGly、甲酸、甲酸、CO2 CO2 提供提供N N和和C C ，合

73、成时先形成右环，合成时先形成右环，再形成左环。再形成左环。四氢叶酸（四氢叶酸（FH4FH4）是一碳单位的载体）是一碳单位的载体 核苷酸合成的补救途径 生生物物体体内内除除了了能能以以简简单单前前体体物物质质“从从头头合合成成”（de novo synthesis）核核苷苷酸酸外外，还还能能利利用用预预先先形形成成的的碱碱基基和和核核糖糖合合成成核核苷苷酸酸。这这个个途途径径称称为为“补补救救途途径径”（salvage pathway）。）。嘌呤核苷酸合成的补救途径核苷磷酸化酶核苷磷酸化酶腺苷激酶腺苷激酶磷酸核糖转移酶磷酸核糖转移酶磷酸核糖转移酶磷酸核糖转移酶只有腺苷激酶，其只有腺苷激酶，其他核

74、苷酸只能按以他核苷酸只能按以下反应产生。下反应产生。雷雷- -纳（二氏）综合症纳（二氏）综合症 LeschNyhan syndrome1964年首由Lesch和Nyhan二氏报道的一种先天性的代谢疾病。表现为血高尿酸症、高度智力障碍、脑源性麻痹、自伤症（自我咬伤）等的伴性遗传性疾病伴性遗传性疾病。发病的本质是基于组织中缺少与嘌呤有关的一种酶嘌呤有关的一种酶次次黄嘌呤鸟嘌呤转磷酸核糖基酶黄嘌呤鸟嘌呤转磷酸核糖基酶（hypoxanthine（guanine）phosphoribosyltransferase，HGPRT），鸟嘌呤和次黄嘌呤补救途径障碍，导致产生过量的尿酸，导致肾结石和痛风。自我咬伤

75、是咬自己的手指、嘴唇、颊部的一种怪癖，可作本症的一种重要特征。对于诊断原因不明的脑源性麻痹的男性病例中，在怀疑为本症时，测定其尿中和血中的尿酸是必要的。嘧啶核苷酸合成特点：其合成与嘌呤核苷嘧啶核苷酸合成特点：其合成与嘌呤核苷酸的合成不同，先由酸的合成不同，先由氨甲酰磷酸氨甲酰磷酸与与天冬氨天冬氨酸酸形成形成嘧啶环嘧啶环，再与，再与核糖磷酸核糖磷酸（PRPPPRPP）结结合形成合形成 UMPUMP，其关键的中间产物是其关键的中间产物是乳清酸乳清酸。胞苷胞苷酸则由酸则由尿苷酸尿苷酸在三磷酸的水平上转变在三磷酸的水平上转变而来。而来。Pyrimidine Synthesis嘧啶核苷酸合成的补救途径U

76、MP磷酸核糖磷酸核糖转移酶转移酶尿苷磷酸化酶尿苷磷酸化酶尿苷激酶尿苷激酶尿苷激酶尿苷激酶胞嘧啶一般只参与嘧啶核苷激酶催化的这种途径胞嘧啶一般只参与嘧啶核苷激酶催化的这种途径乳清酸尿症乳清酸尿症(Oroticaciduria) 乳清酸尿症是一种遗传性疾病，主要表现为尿中排出乳清酸尿症是一种遗传性疾病，主要表现为尿中排出大量乳清酸、生长迟缓和重度贫血。是由于催化嘧啶核苷大量乳清酸、生长迟缓和重度贫血。是由于催化嘧啶核苷酸从头合成反应酸从头合成反应(5)(5)和和(6)(6)的双功能酶的双功能酶( (乳清酸磷酸核糖转乳清酸磷酸核糖转移酶（移酶（OPRTOPRT）和乳清酸脱羧酶（）和乳清酸脱羧酶（OM

77、POMP脱羧酶）脱羧酶）) ) 的基因缺的基因缺陷所致。临床用尿嘧啶或胞嘧啶治疗。尿嘧啶经磷酸化可陷所致。临床用尿嘧啶或胞嘧啶治疗。尿嘧啶经磷酸化可生成生成UMPUMP，抑制，抑制CPS(CPS(氨基甲酰磷酸合成酶）氨基甲酰磷酸合成酶）活性，从而活性，从而抑制嘧啶核苷酸的从头合成，从而避免乳清酸在体内的积抑制嘧啶核苷酸的从头合成，从而避免乳清酸在体内的积累。累。 嘧啶核苷酸合成的调节氨甲酰磷酸合成酶氨甲酰磷酸合成酶天冬氨酸转氨甲酰酶天冬氨酸转氨甲酰酶CTPCTP合成酶合成酶脱氧核糖核苷酸的合成 脱脱氧氧核核糖糖核核苷苷酸酸是是由由核核糖糖核核苷苷酸酸还还原原产产生生的的。在在生生物物体体内内，

78、腺腺嘌嘌呤呤、鸟鸟嘌嘌呤呤、胞胞嘧嘧啶啶和和尿尿嘧嘧啶啶四四种种核核糖糖核核苷苷酸酸都都可可以以被被还还原原成成相相应应的的脱脱氧氧核核糖糖核核苷苷酸酸。催催化化此此反反应应的的酶酶称称为为核核糖糖核核苷酸还原酶苷酸还原酶。核糖核苷酸还原酶催化反应时的氢传递过程核苷酸的抗代谢物核苷酸的抗代谢物嘌呤类似物嘌呤类似物氨基酸类似物氨基酸类似物叶酸类似物叶酸类似物6-6-巯基嘌呤巯基嘌呤6-6-巯基鸟嘌呤巯基鸟嘌呤8-8-氮杂鸟嘌呤等氮杂鸟嘌呤等氮杂丝氨酸氮杂丝氨酸等等氨蝶呤氨蝶呤氨甲蝶呤氨甲蝶呤等等次黄嘌呤次黄嘌呤(H)(H)6-6-巯基嘌呤巯基嘌呤(6-MP)(6-MP)甲酰甘氨酰甲酰甘氨酰胺核苷

79、酸胺核苷酸（FGARFGAR）PRPP谷氨酰胺谷氨酰胺（Gln）=PRA甘氨酰胺甘氨酰胺核苷酸核苷酸（GARGAR）=甲酰甘氨甲酰甘氨脒核苷酸脒核苷酸（FGAMFGAM）5-5-氨基异咪唑氨基异咪唑- -4-4-甲酰胺核苷酸甲酰胺核苷酸（AICARAICAR）=5-5-甲酰胺基咪唑甲酰胺基咪唑- -4-4-甲酰胺核苷酸甲酰胺核苷酸（FAICARFAICAR）IMP次黄嘌呤次黄嘌呤（H H）PRPPPPi=AMP=PRPPPPi=腺嘌呤（腺嘌呤（A）GMP=PRPPPPi鸟嘌呤鸟嘌呤(G)6-MP6-MP6-MP6-MP6-MP6-MP氮杂丝氨酸氮杂丝氨酸氮杂丝氨酸氮杂丝氨酸氮杂丝氨酸氮杂丝氨酸

80、MTX（氨甲喋呤）（氨甲喋呤）MTX （氨甲喋呤）（氨甲喋呤）Anti-Folate DrugsCancer cells consume dTMP quickly for DNA replicationInterfere with thymidylate synthase rxn to decrease dTMP production (fluorodeoxyuridylate irreversible inhibitor) also affects rapidly growing normal cells (hair follicles, bone marrow, immune system

81、, intestinal mucosa)Dihydrofolate reductase step can be stopped competitively (DHF analogs)Anti-Folates: Aminopterin（氨蝶呤）, methotrexate（甲氨蝶呤）, trimethoprim （甲氧苄啶）选择题练习选择题练习核苷酸代谢核苷酸代谢1.嘧啶核苷酸生物合成途径的反馈抑制是由于控制了下列哪种酶的活性 ? A. 二氢乳清酸酶B. 乳清酸磷酸核糖转移酶C. 二氢乳清酸脱氢酶D. 天冬氨酸转氨甲酰酶E. 胸苷酸合成酶2. 5-氟尿嘧啶的抗癌作用机理是A. 合成错误的DNAB

82、. 抑制尿嘧啶的合成C. 抑制胞嘧啶的合成D. 抑制胸苷酸的合成E. 抑制二氢叶酸还原酶3. 哺乳类动物体内直接催化尿酸生成的酶是A. 尿酸氧化酶B. 黄嘌呤氧化酶C. 腺苷脱氨酸D. 鸟嘌呤脱氨酶E. 核苷酸酶4. 最能直接联系核苷酸合成与糖代谢的物质是A. 葡萄糖B. 6-磷酸葡萄糖C. 1-磷酸葡萄糖D. 1,6-二磷酸葡萄糖E. 5-磷酸核糖5. 体內的脱氧核苷酸是由下列哪类物质直接还原而成的A. 核糖B. 核糖核苷C. 一磷酸核苷D. 二磷酸核苷E. 三磷酸核苷6. 氮杂丝氨酸干扰核苷酸合成, 因为它是下列哪 种化合物的类似物 ?A. 丝氨酸B. 甘氨酸C. 天冬氨酸D. 谷氨酰胺E

83、. 天冬酰胺7. 能在体内分解产生-氨基异丁酸的核苷酸是A.CMPB.AMPC.TMPD.UMPE.IMP8. PRPP酰胺转移酶活性过高可以导致痛风症, 此酶催化A. 从R-5-P生成PRPPB. 从苷氨酸合成嘧啶环C. 从PRPP生成磷酸核糖胺D. 从IMP合成AMPE. 从IMP生成GMP9. 嘧啶核苷酸从头合成的特点是A. 在5-磷酸核糖上合成碱基B. 由FH4提供一碳单位C. 先合成氨基甲酰磷酸D. 甘氨酸完整地参入E. 谷氨酸提供氮原子10. The main end product of purine nucleotide catabolic metabolism in huma

84、n body isA. ureaB. creatineC. CreatinineD. uric acidE. -alanine11. The methyl of thymine come fromA.N10-CHO FH4B.N5,N10=CH-FH4C.N5,N10-CH2-FH4D.N5-CH3FH4E.N5-CH=NHFH412. 6-mercapto-purine nucleotide doesnt suppressA. IMPAMPB. IMPGMPC. PRPP amide transferaseD. Purine phosphoribosyltransferaseE. Pyrim

85、idine phosphoribosyltransferase13. 嘌呤核苷酸从头合成的原料包括A 磷酸核糖B CO2C 一碳单位D 谷氨酰胺E 天冬氨酸14. PRPP参与的代谢途径有A 嘌呤核苷酸的从头合成B 嘧啶核苷酸的从头合成C 嘌呤核苷酸的补救合成D NMPNDPNTP15. 嘧啶核苷酸合成反馈抑制的酶A 氨基甲酰磷酸合成酶B 二氢乳清酸酶C 天冬氨酸氨基甲酰转移酶D 乳清酸核苷酸脱羧酶16. 叶酸类似物抑制的反应有A 嘌呤核苷酸的从头合成B 嘌呤核苷酸的补救合成C 胸腺嘧啶核苷酸的生成17. The compound which can produce feedback suppression of purine nucleotide synthesis is A IMPB AMPC GMPD uric acid18. Which compound produce uric acid as its decomposed metabolism end product ?A AMPB UMPC IMPD TMP